氫質(zhì)子磁共振波譜在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用

1、氫質(zhì)子磁共振波譜在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用         06-07-05 08:06:00     作者：龔才桂    編輯：studa20 隨著磁共振(MR)成像技術(shù)的發(fā)展，不僅能顯示腦腫瘤精細(xì)的病理結(jié)構(gòu)，而且還能夠顯示其某些代謝特征。氫質(zhì)子磁共振波譜(1H MRS)自應(yīng)用于臨床以來，因其可以在人體無創(chuàng)地分析病變內(nèi)代謝產(chǎn)物的濃度，從分子水平對病變進(jìn)行評估，開拓并豐富了腦腫瘤診斷、鑒別診斷、腫瘤分級、評估腫瘤治療、腫瘤復(fù)發(fā)和放射

2、治療損傷的思維，彌補(bǔ)了常規(guī)MRI的不足。磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可以測定含1H、31P、13C、19F、23Na等代謝物的濃度，由于氫質(zhì)子較其他原子核在有機(jī)物結(jié)構(gòu)中具有高自然豐度和核磁感性，故氫質(zhì)子最多應(yīng)用于磁共振波譜研究中。另外，用臨床檢測設(shè)備和常規(guī)表面線圈就可施行1H MRS，可用來檢測體內(nèi)多種微量代謝物，如肌酸（Cr）、膽堿（Cho）、脂質(zhì)（Lipids）、肌醇（Inosine）、-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和谷氨酰胺（Gln）、?；撬幔═aurine）、乳酸（Lac）和N-乙酰天門冬氨酸（NAA）。MRS是目前

3、唯一無創(chuàng)傷性地研究人體器官、組織代謝、生化改變及化合物定量分析的方法。本文重點(diǎn)闡述1H MRS在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用。        通常情況下，MRS的定位技術(shù)可分為單體素MRS、多體素MRS和化學(xué)位移成像定位方法（chemical-shift imaging，CSI）或磁共振波譜成像術(shù)（MRSI）。1H MRS通常用的定位方法包括：深部分辨表面線圈法（depth-resolved surface coil spectroscopy，DRESS）、點(diǎn)分辨表面線圈法（pointed- resolved surface coil spec

4、troscopy，PRESS）、空間分辨法（spatially resolved spectroscopy，SPARS）、激勵回波法（the stimulated-echo acquisition method，STEAM）、在體成像選擇波譜分析法(image selected in vivo spectroscopy，ISIS)、快速旋轉(zhuǎn)梯度波譜（fast-rotating spectroscopy，F(xiàn)ROGS）、點(diǎn)分辨旋轉(zhuǎn)梯度表面線圈波譜（point-resolved rotating-gradient surface-coil spectroscopy，PROGRESS）和提高選擇體激勵

5、法（volume-selective excitation，VSE）。其中，ISIS是采用選擇性脈沖及梯度磁場的MRS定位方法，它測量出的波譜可直接在常規(guī)MR圖像上定位（位置、形狀、大小都可變），且可定義一維、二維及三維敏感體。STEAM縮短了回波時(shí)間，提高了代謝物的分析，然而它對于運(yùn)動更加敏感；而PRESS技術(shù)對運(yùn)動不太敏感。為了更充分地觀察到其他代謝物的波譜峰，需要抑制水的信號，最常應(yīng)用的抑制水信號的方法是化學(xué)位移選擇性激勵法（chemical shift selective excitation，CHESS）。VSE、SPARS、FROGS、PROGRESS等技術(shù)有的僅處于實(shí)驗(yàn)室階段，有

6、的已用于臨床，但大多未廣泛應(yīng)用。        1  代謝物的測定及意義        1.1  NAA  人腦中含有大量的N-乙酰氨基酸，其中含量最多的為NAA。NAA的存在主要基于N-乙酰甲基團(tuán)，其化學(xué)位移在2.02ppm。NAA主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，被公認(rèn)是神經(jīng)元的內(nèi)標(biāo)志物（endogenous marker），其含量多少可反映神經(jīng)元的功能狀況及腦神經(jīng)元細(xì)胞的完整性，許多對腦有損害的疾病均引起其濃度的下降。Canavan病是唯一NAA濃度增高

7、的疾病1。在正常腦波譜中，NAA是最大的峰。現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)，腫瘤內(nèi)NAA濃度降低是由于神經(jīng)元的缺失或正常神經(jīng)元功能下降所致，常提示腫瘤侵犯神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元減少或功能受損。對于起源于腦外的腫瘤，因腫瘤不含神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，因此腫瘤內(nèi)不會檢測到NAA濃度。        1.2  Cho  Cho主要存在于腦膠質(zhì)中，是細(xì)胞膜磷脂生物合成的主要成分，它包括磷酸甘油膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，反映了腦內(nèi)總的膽堿量（TCho）。Cho的化學(xué)位移在322ppm。膽堿是細(xì)胞膜磷脂代謝的中間產(chǎn)物，是髓鞘形成、細(xì)胞代謝和膠質(zhì)增生的指標(biāo)，反映

8、了細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。它還可預(yù)測乙酰膽堿和磷脂酰膽堿，后者是細(xì)胞膜的組成成分，而前者是有關(guān)記憶、識別和情緒行為的關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)。正常情況下腦白質(zhì)的Cho含量比腦灰質(zhì)高，在病理狀態(tài)下，神經(jīng)細(xì)胞膜、髓鞘和神經(jīng)脂類崩解以及膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)細(xì)胞膜修復(fù)等因素導(dǎo)致Cho濃度升高2，3。Cho濃度升高反映腫瘤細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)換增強(qiáng)4。但研究發(fā)現(xiàn)，Cho濃度升高與腫瘤細(xì)胞表面彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈負(fù)相關(guān)；換言之，Cho濃度升高提示腫瘤細(xì)胞密度增加5。那么Cho濃度升高是不是意味著腫瘤的增殖活躍呢？有研究發(fā)現(xiàn)，Cho濃度升高腫瘤細(xì)胞確實(shí)增殖活躍6；但也有實(shí)驗(yàn)顯示

9、，Cho濃度和腫瘤細(xì)胞增殖無關(guān)5。因此，腫瘤內(nèi)的Cho濃度升高的原因目前仍是一個推測，需要做更深入的研究，以便更確切地了解腦腫瘤Cho濃度升高的臨床意義。        1.3  Cr  Cr反映的是能量代謝，化學(xué)位移在3.03ppm，包括肌酸、磷酸肌酸及較低水平的-氨基丁酸、賴氨酸、谷胱甘肽。在3.94ppm位置上可以看到Cr的附加波峰。Cr的作用可能是在腦細(xì)胞中通過貯存高能磷酸鍵三磷酸腺苷和二磷酸腺苷充當(dāng)緩沖劑來維持能量依賴系統(tǒng)，Cr/PCr是一個能量代謝提示物7，Cr在能量代謝減退情況下增加，而在能量代謝增加

10、時(shí)降低。在正常腦1H MRS中，Cr緊連Cho右側(cè)，是第三高的波峰，Cr波峰值總是非常穩(wěn)定，常用來作對照值。        1.4  Lac  乳酸峰具有一種非常獨(dú)特的波形，它包含兩個明顯的共振峰，稱為雙尖波；Lac雙峰的位置是1.32ppm，第2個Lac峰發(fā)生在4.1ppm，因?yàn)楹笠粋€峰非?？拷猿１灰种葡氯?。正常情況下細(xì)胞能量代謝以有氧氧化為主，腦內(nèi)Lac水平很低，Lac在正常人腦波譜中往往測不到，而在病理狀態(tài)下，它常常是糖酵解的最終產(chǎn)物而積聚。在腦缺氧、癲癇、腫瘤等情況下會出現(xiàn)Lac峰；Lac峰的出現(xiàn)常

11、提示正常細(xì)胞的有氧呼吸過程不能有效進(jìn)行，Lac通過改變局部神經(jīng)元的興奮性來行使神經(jīng)調(diào)節(jié)者的職能?？梢钥隙?.32ppm的關(guān)于Lac的波峰可通過改變回波時(shí)間（TE）來得到。惡性膠質(zhì)瘤的有氧代謝能力雖減低，但是乏氧代謝不是惡性腫瘤的特有表現(xiàn)，良性腫瘤的MRS中也會出現(xiàn)Lac波或Lac峰增高。良性腫瘤內(nèi)出現(xiàn)Lac信號，說明良性腫瘤的代謝活動增強(qiáng)，特別是以無氧酵解為主要途徑提供能量時(shí)，葡萄糖的吸收增多。良性腫瘤的Lac濃度增高并不一定就是腫瘤壞死所致，可能和腫瘤的線粒體減少、功能異常、腫瘤攜氧能力和攜氧比例下降有關(guān)。        1.5&#

12、160; Lip  正常腦組織中的Lip結(jié)合于細(xì)胞膜和髓鞘上，MRS檢測不到。當(dāng)這些結(jié)構(gòu)遭到破壞時(shí)，Lip轉(zhuǎn)運(yùn)加快，產(chǎn)生更多的游離Lip，而在波譜的0.9ppm、1.3ppm出現(xiàn)波峰。在高級別膠質(zhì)瘤和腦膜瘤中Lip的增加反映了組織壞死的進(jìn)展?fàn)顩r。腫瘤內(nèi)的Lip信號，以往認(rèn)為來自于Lip膜，而最新研究解釋為腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Lip小體8。這個觀點(diǎn)有助于了解和評估成活細(xì)胞和調(diào)亡細(xì)胞內(nèi)的Lip生化過程。一般認(rèn)為，Lip是腫瘤細(xì)胞分解、壞死所致。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)Lip信號提示為惡性腫瘤。雖然在長TE(TE=135ms)MRS中，良性腫瘤如腦膜瘤、聽神經(jīng)鞘瘤、垂體瘤、纖維細(xì)胞型膠質(zhì)瘤、低分化級星形細(xì)胞瘤以

13、及少數(shù)膠質(zhì)瘤中沒有測到Lip信號9，其實(shí)并不是腫瘤中不存在Lip，只是在13ppm處腫瘤的Lip信號和Lac峰重疊，利用反轉(zhuǎn)Lac信號技術(shù)，就可以發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的Lip成分10，用短TE的MRS能較容易獲得Lip信號，還能定量分析與Cho的比率。現(xiàn)已知道良性腫瘤中的Lip類型和惡性膠質(zhì)瘤不同，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在短TE MRS序列中在1.3ppm處可測得明顯的Lip信號，而用同樣的序列就不能發(fā)現(xiàn)纖維型星形細(xì)胞瘤的中性Lip信號11，這就提示結(jié)合長TE和短TE的MRS評估Lip/大分子的代謝比率，有助于鑒別良、惡性膠質(zhì)瘤。       

14、1.6  Inosine  Inosine是激素敏感性神經(jīng)受體的代謝產(chǎn)物，是一種星形細(xì)胞標(biāo)志物和滲質(zhì)，調(diào)節(jié)滲透壓，營養(yǎng)細(xì)胞，抗老化作用12。肌醇峰的位置在3.56ppm。肌醇是短T2物質(zhì)，需要在STEAM序列才能檢測出。在新生兒時(shí)，肌醇的水平較高，后迅速下降。肌醇升高見于阿爾茨海默病、腎功能衰竭、糖尿病、可復(fù)性低氧、高滲狀態(tài)等；肌醇降低見于慢性肝性腦病、乏氧腦病、休克、弓形蟲病、淋巴瘤和某些低級別的惡性腫瘤。此外，三磷酸化派生出的肌醇，肌醇-1，4，5-三磷酸，被確信是細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)激素的第二神經(jīng)遞質(zhì)13。肌醇峰在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的組織中出現(xiàn)具有臨床意義，例如頭頸部癌。

15、0;       1.7  Glu和Gln  Glu和Gln的共振峰相鄰很近，它們的總峰常在2.12.4ppm。Glu是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在線粒體代謝中具有重要功能，參與腦內(nèi)氨的解毒，-氨基丁酸是Glu的重要代謝產(chǎn)物。Gln參與解毒和常規(guī)的神經(jīng)遞質(zhì)活動；同時(shí)，它是星形細(xì)胞標(biāo)志物之一14。Glu和Gln在腦組織內(nèi)含量低，MRS信號弱，需在高場強(qiáng)（1.5T）、短TE（1020ms）下才能獲得好的譜線。        1.8  Ala  Ala是一種

16、不太重要的氨基酸，它的功能還不十分確定，它的波峰在1.31.44ppm之間，因此可被Lac峰的出現(xiàn)所掩蓋，可能測不到。Ala峰與Lac峰相似，當(dāng)TE從136272ms變化時(shí)也會發(fā)生翻轉(zhuǎn)。        正常人腦中代謝物濃度隨年齡的增長而變化，在3歲前這種變化最明顯，可持續(xù)至16歲。其中最明顯的改變?yōu)镹AA/Cr比值的提高和Cho/Cr比值的下降，這可作為腦成熟的標(biāo)志。這些變化可能反映出新生兒腦成熟的程度和軸索、樹突及突觸在數(shù)量上的增加，目前還不清楚隨年齡增長而產(chǎn)生的任何有意義的變化是否都會在MR波譜上反映出來。此外，正常人腦中不同區(qū)域

17、其化合物濃度也不同。        如何對人腦內(nèi)代謝物進(jìn)行絕對定量分析一直以來是個難題。有學(xué)者通過應(yīng)用外置標(biāo)準(zhǔn)溶液或內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)溶液的方法來定量地測量代謝物濃度，雖所取得了一定的進(jìn)展15，但是由于受許多MR設(shè)備和生物體本身有關(guān)因素的影響，準(zhǔn)確絕對定量分析是很困難的。因此，在臨床工作中許多研究者仍習(xí)慣于采用半定量和(或)相對定量的方法。半定量是通過測算某代謝物波峰下面積來比擬代謝物濃度，而相對定量是利用某代謝物波峰下面積與某內(nèi)參照物（多用Cr）波峰下面積進(jìn)行測量。        2

18、  在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用        2.1  膠質(zhì)瘤11，13，16  膠質(zhì)瘤分級研究發(fā)現(xiàn)：（1）腫瘤組織和對側(cè)正常組織及低級和級腫瘤組織間的NAA/Cr和Cho/Cr比值差異存在顯著性。（2）低級與級的Lac/Cr比值差異也存在顯著性。（3）Cr一般較穩(wěn)定，可隨腫瘤惡性度的增高而輕度下降，NAA呈顯著下降，Cho則顯著增高。（4）在腫瘤壞死組織內(nèi)，NAA、Cho和Cr濃度達(dá)到最低點(diǎn)，STEAM序列Lip峰常見。（5）膠質(zhì)瘤可在NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr和Lac/ Cr基礎(chǔ)上分級，其中

19、NAA/Cho和Cho/Cr比值反映腫瘤級別較穩(wěn)定。另外，Lip信號可有助于辨別低級別和高級別膠質(zhì)瘤，Negendank等17報(bào)道在41的高級別膠質(zhì)瘤中可見Lip峰，而低級別膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)的比率僅為16，且Lip峰值差異有顯著性。星形細(xì)胞瘤典型的1H MRS特點(diǎn)包括NAA峰的顯著下降，Cr峰的中等下降和Cho的升高。Lac峰出現(xiàn)于各級別組膠質(zhì)瘤中，且峰值差異無顯著性。因此，Lac峰的存在不能反映腫瘤的良、惡性，但其濃度的增加可反映腫瘤的缺氧程度。NAA的減少可能提示正常神經(jīng)元由于被破壞和(或)被惡性腫瘤細(xì)胞所代替而減少。在星形細(xì)胞瘤，NAA減少到正常組織的4070，低Cr濃度常與壞死或水腫有關(guān)，

20、而Cho的升高可反映細(xì)胞膜合成和細(xì)胞增殖。1H MRS可以指導(dǎo)星形細(xì)胞瘤的治療，在某些情況下，于MR成像出現(xiàn)異常之前發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)。Tarnawski等18研究51例級膠質(zhì)瘤的預(yù)后與MRS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Lac/NAA值2時(shí)，1年生存率為20，而Lac/NAA值2時(shí)，1年生存率為85，二者的顯著差異提示MRS可評價(jià)膠質(zhì)瘤的預(yù)后。        2.2  腦膜瘤  Castillo等1發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤典型的MRS表現(xiàn)為Cho顯著升高（可達(dá)正常的300倍），NAA和Cr顯著下降或消失，Cho/Cr顯著升高，而NAA/Cho和NAA/Cr比值為零。這與腫瘤細(xì)胞增殖活性增加致細(xì)胞膜代謝異常增加、細(xì)胞能量耗竭和缺氧有關(guān)。腦膜瘤生長于中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸以外，理論上無神經(jīng)元，故無NAA峰，但有時(shí)會出現(xiàn)較低的NAA峰，部分原因可能與感興趣體素中包括鄰近腦組織所致的部分容積效應(yīng)有關(guān)；亦可能由于腫瘤侵犯了正常的腦組織。某些腦膜瘤患者可見到Ala峰、Lac峰增高。在147ppm出現(xiàn)增強(qiáng)的信號峰為Ala峰，被認(rèn)為是腦膜瘤的特征峰，可區(qū)別于神經(jīng)鞘瘤，后者顯示Cho升高和變化的Lip和(或)Lac。此外，腦膜瘤細(xì)胞的Ala/Cr比值較星形細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤高34倍7。&