蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(word版)

1、慎環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）中國臨床腫瘤學(xué)會中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會1刖 H慈環(huán)類藥物，包括阿霉素、表阿 霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等廣泛 地用于治療血液系統(tǒng)惡性月中瘤和實體 月中瘤，如急性白血病、淋巴瘤、孚L腺 癌、胃癌、軟組織肉瘤和卵巢癌等。 慈環(huán)類藥物可以與其他化療藥物及分 子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，以慈環(huán)類藥物 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療通常是一線治療的 標(biāo)準(zhǔn)方案。意環(huán)類藥物的抗瘤譜廣， 抗瘤作用強，療效確切，不可或缺， 但是可以引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟 毒性等毒副反應(yīng)。針對骨髓抑制可采 用造血刺激因子（G-CSF、EPO和TPO 等）進行防治，而心臟毒性是慈環(huán)類藥 物最嚴重的毒副作用。臨床

2、研究和實 踐觀察都顯示意環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟 毒性往往呈進展性和不可逆性，特別 是初次使用慈環(huán)類藥物就可能造成心 臟損傷，因此早期監(jiān)測和積極預(yù)防意 環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重 要，巳經(jīng)引起臨床上的高度重視。為此，我們組織國內(nèi)血液病科、月中瘤科 和心臟內(nèi)科等領(lǐng)域的專家，對慈環(huán)類 藥物心臟毒性的特點、機理、診斷和 防治等問題進行了認真研論，在原有 的專家共識的基礎(chǔ)上形成了本指南， 提供臨床醫(yī)師參考。2慈環(huán)類藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn) 和特征按照出現(xiàn)的時間進行分類，意環(huán) 類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可以分成急 性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性 （圖1）。多 數(shù)患者在慈環(huán)類藥物給藥后可較快地 發(fā)生心肌損傷，且隨著時間

3、的延長愈 加明顯。在給予慈環(huán)類藥物的數(shù)年后， 超過50%的患者可發(fā)生左心室組織和 功能亞臨床心臟超聲變化，例如后負 荷的增加或收縮能力的下降。意環(huán)類 藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累 積劑量呈正相關(guān)（表1、表2）。常用意 環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的劑量可以進 行換算（表3）。慈環(huán)類藥物心臟毒性慢性急性遲發(fā)性給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生， 常表 現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少 數(shù)病例表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室 功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心 肌病及心律失常等圖1慈環(huán)類藥物心臟毒性分類近年來，一系列新的研究表明低 劑量慈環(huán)類藥物也可能引起心臟毒 性

4、，一些接受低劑量阿霉素治療的患 者，在長期隨訪時發(fā)現(xiàn)有心功能的異 常。在使用慈環(huán)類藥物尚未達到最大累積劑量時，已可觀察到相當(dāng)比例的 心臟損害，以阿霉素為例，當(dāng)累積劑 量為50 mg/m2時觀察到左心室收縮和 舒張功能的障礙。因此，意環(huán)類藥物 沒有絕對的 安全劑量”，可能是因為存在著個體差異，即患者體內(nèi)代謝意環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對意環(huán)類藥物的易感性不同。越來越多的研究證實慈環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性 損害從第1次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn), 呈進行性加重，且不可逆。3慈環(huán)類藥物心臟毒性的機理慈環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機制 仍未完全明了，現(xiàn)有的證據(jù)揭示與產(chǎn) 生的自由基直接有關(guān)。有別于其抗腫 瘤活性的機

5、制，意環(huán)類藥物引起心臟 毒性的主要機制是鐵介導(dǎo)的活性氧簇 (ROS)的產(chǎn)生及促進心肌的氧化應(yīng)激; 慈環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由 基，尤其是羥自由基的生成，導(dǎo)致心 肌細胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體 DNA的損傷等。其他機制包括藥物毒性代謝產(chǎn)物 的形成，抑制核甘酸及蛋白合成，血管活性胺的釋放，降低特異性基因的 表達，線粒體膜綁定的損害，肌酸激 酶活性的聚集，誘導(dǎo)凋亡，干擾細胞 內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)以及呼吸鏈蛋白的改 變，誘導(dǎo)一氧化氮合酶，提高線粒體 細胞色素C釋放等。還有研究表明意 環(huán)類藥物可以導(dǎo)致心肌細胞損傷，誘 導(dǎo)心臟線粒體病以及慢性心肌病的線 粒體DNA和呼吸鏈的損傷。為何心臟比其他臟器或組織更容

6、 易遭受慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損 傷？ 一般認為，相對于其他細胞，意 環(huán)類藥物具有親心肌特性，更易在心表1常用意環(huán)和慈釀類藥物的最大累積劑量鹿、外和鹿、酶類藥物推薦最大累積劑量阿霉素(ADM)表阿霉素(EPI)口比喃阿霉素(THP)柔紅霉素(DNR)去甲氧柔紅霉素(IDA)阿克拉霉素(ACM)米托慈醍(MIT)550 mg/m2 （放射治療或合并用藥，< 350400 mg/m2）9001000 mg/m2 （用過 ADM, < 800 mg/m 2）950 mg/m2550 mg/m2290 mg/m22000mg （用過 ADM < 800 mg）l60 mg/m2（用

7、過ADM 等藥物，< 120 mg/m 2）表2阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量（）Von Hoff DDSwain SM400 mg/m 2352550 mg/m726700 mg/m 21848表3慈環(huán)類藥物劑量換算表四、環(huán)類藥物轉(zhuǎn)換系數(shù)5%積劑量阿霉素1450 mg/m2表阿霉素0.5900 mg/m2柔紅霉素0.5935 mg/m2去甲氧柔紅霉素2225 mg/m2米托慈醍2.2200 mg/m2肌細胞停留，而心臟組織缺少過氧化 氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌 細胞富含線粒體，也是產(chǎn)生ROS的根 源；意環(huán)類藥物對于心磷脂的親和力 較高，可進人線粒體，結(jié)合心磷脂從 而

8、抑制呼吸鏈，造成心臟損傷。4慈環(huán)類藥物心臟毒性的診斷概而言之，藥物性心臟毒性指接 受某些藥物治療的患者，由于藥物對 心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)毒性作用引起 的心臟病變，包括心律失常、心臟收 縮/舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟 擴大等?？乖轮辛鏊幬镄呐K毒性的定義，指 具有下面的一項或多項表現(xiàn)，但不包 含化療/靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨 床的心血管損傷：（1）左心室射血分數(shù) （LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功 能降低或室間隔運動明顯降低；（2）充 血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀；（3） CHF 相關(guān)的體征，如第3心音奔馬在、心 動過速，或兩者都有；（4） LVEF較基線降低至少 5%至絕對值55%,

9、伴隨 CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至 少10%至絕對值55%,未伴有癥狀或 體征。常見的可引起心臟毒性的抗月中瘤 藥物有細胞毒化療藥物（意環(huán)類、紫杉 類以及氟尿嚅呢類等卜分子靶向藥物 （如曲妥珠單抗和貝伐珠單抗）等。聯(lián)合 化療，或化療加靶向治療可以增強抗 月中瘤療效，但是往往也會加重心臟毒 性。藥物性心臟毒性的主要臨床表現(xiàn) 可為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖 異常、LVEF下降以及心肌酶譜的變 化，甚至導(dǎo)致致命性的心力衰竭，可 以結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)，通過臨床癥 狀結(jié)合心電圖、超聲心動圖以及同位 素掃描等檢查進行診斷。目前，臨床 上主要是根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會 （NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評

10、估或 不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTC AE 4.0）進行 心臟毒性分級的評定（表4、表5）。表4 美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級I級：體力活動不受限，日常活動不引起過度的乏力、呼吸困難或心悸，即心功能代償期。n級：體力活動輕度受限。休息時無癥狀，日常活動即可引起乏力、心悸、呼吸困難或心絞痛，亦稱I度或輕度心衰。出級： 體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上述癥狀，亦稱n度 或中度心衰。W級： 不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動后加重，亦稱印度或重度心衰。表5 心臟不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC AE 4.0）有癥狀，進展性絞有癥狀，不穩(wěn)

11、定絞痛和/或有癥狀，不穩(wěn)定絞痛急性冠狀動痛；心臟酶類正急性心肌梗和/或急性心肌梗脈綜合征-常;血液動力學(xué)穩(wěn)死；心肌酶類死；心肌酶類異常；士7E異常；血液動血液動力學(xué)不穩(wěn)定力學(xué)穩(wěn)定心臟停搏階段性心 臟停搏；需 要非緊急-危及生命的后果；需 要緊急介入治療丁小一一心臟/心血管病癥不良反應(yīng)1級2級3級4級5級死亡死亡醫(yī)學(xué)處理有癥狀，藥物無癥狀，無心房顫動、 心需介入治房撲動療完全性房室傳導(dǎo)阻滯-無癥狀，無I 度房室傳導(dǎo) 需介入治 阻滯療阻滯心臟驟停-胸痛 （心源性） 輕度疼痛不能完全控非緊急醫(yī)學(xué)介入 制，或需使用 危及生命的后果;需死亡治療裝置控制（如要緊急介入治療死亡起搏器 ）， 或部分切除有癥狀

12、,藥物不能完全控非緊急醫(yī)學(xué)介入 危及生命的后果;需制，或需使用 死亡治療要緊急介入治療裝置控制 （如起搏器 ）非緊急醫(yī)學(xué)介入- - -治療危及生命的后果;需- -死亡- -要緊急介入治療死亡中度疼痛;工具性靜止時疼痛；中度疼痛;工具性自理 ADL 受-輕度癥狀；傳導(dǎo)紊亂無需介入ADL 受影響影響嚴重癥狀；需危及生命的后果;需中度癥狀死亡治療縮窄性心包炎-無癥狀，實驗室 （如 B鈉尿肽）心力衰竭或心臟影像學(xué)檢查異常左心室收縮功能異常-莫氏i / n型無癥狀，無房室傳導(dǎo)阻 需介入治滯療要介入治療要緊急介入治療有癥狀心衰, 難治療的心衰或其- 或其他心臟 他難以控制的心臟死亡病癥狀，對治病癥狀療有反

13、應(yīng)靜止或最低危及生命的后果;需輕度至中度活動程度活動或要緊急介入治療（如或勞累時產(chǎn)生癥勞累時嚴重持續(xù)靜脈治療或機死亡狀癥狀;需要介械血液動力學(xué)支持入治療治療 ）由射血分數(shù)下降導(dǎo)由于射血分致的難治性或控制數(shù)下降引發(fā)效果差的心力衰竭;死亡- 癥狀，對治療需要左室輔助裝置， 死亡有反應(yīng)注射血管加壓藥輔助或心臟移植治療有癥狀,藥物不能完全控有癥狀， 需要醫(yī)學(xué)危及生命的后果;需制，或需使用 死亡介入治療要緊急介入治療裝置控制 （如起搏器 ）嚴重癥狀 ;心無癥狀 ,心臟酶系 臟酶系異常;心肌梗死最低程度異常， 無-局部缺血性ECG血液動力學(xué)穩(wěn)定；ECG 改危及生命的后果;血液動力學(xué)不穩(wěn)定死亡改變的證據(jù)變與

14、梗死形成一致無癥狀，實驗室（如 B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常靜止或微量危及生命的后果;需心肌炎輕度至中度活動或勞累時產(chǎn)生癥狀活動或勞累時嚴重癥狀;需要介入治療要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機械血液動力學(xué)支持治療 ）死亡心悸輕度癥狀;無需介入無癥狀，需要介入治療-心包積液ECG 或體檢 （摩擦音）時發(fā)現(xiàn)心有癥狀性心包炎（如胸痛）心包炎伴生理改變（如心包縮窄 ）危及生命的后果;需要緊急介入治療死亡包炎有癥狀的心K日生|開U ,rnr|力衰竭或其難治性心力衰竭， 或限制型心肌病-他心臟病癥，其他控制效果差的死亡對治療有反心臟病癥應(yīng)無癥狀，實驗室（如 B輕度或中度活動或勞累時產(chǎn)生癥狀嚴重癥狀，伴

15、危及生命的后果;需右心室機能障礙型鈉尿肽）或心臟影隨低氧血癥、右心哀竭；需要緊急介入治療（如心室輔助裝置） ；需死亡像學(xué)檢查要輸氧治療要心臟移植手術(shù)異常室性心律失常無癥狀，無需介入治療需要非緊急介入治療需要醫(yī)學(xué)治療危及生命的后果;血液動力學(xué)危害; 需要緊急介入治療死亡一級高血壓（收縮二級高血壓壓為140159（收縮壓R 160高血壓前期（收縮壓為120mmHg 或舒張壓 為9099mmHg）; 需要醫(yī)學(xué)mmHg 或舒張壓 > 100mmHg); 需要危及生命的后果（如惡性高血壓， 暫時或持續(xù)的神經(jīng)功能缺高血壓139 mmHg介入 ;復(fù)發(fā)或持續(xù)醫(yī)學(xué)介入 ;需、JH J I T門口吵'

16、;失，高血壓危象）；需要緊急介入。兒科病人 :與成人相同死亡或舒張壓（R24小時）；癥狀要多于一個為8089 mmHg)加重通過舒張壓加大超過20藥的治療或 比之前更強烈的療法。兒mmHg 或之前血壓正常但現(xiàn)在大科病人：與成于 140/90 mmHg;人相同需要單一療法。兒 科病人：復(fù)發(fā)或持 續(xù)，血壓超過正常 上限大于等于24 小時；需要單一療法低血壓無癥狀；無需要非緊急醫(yī)學(xué)需要醫(yī)學(xué)介危及生命，需要緊急死亡需介入介入入或住院介入根據(jù)1商 的定義，水根據(jù)1商的心肌肌鈣蛋 白I升高平高下止 常上限低 于心肌梗 死時的水-定義，水平與 心肌梗死時 致-平根據(jù)1商 的定義，水根據(jù)1商的心肌肌鈣蛋 白T

17、升高平高下止 常上限低 于心肌梗 死時的水-定義，水平與 心肌梗死時-平靜止時射血分數(shù)靜止時射血射血分數(shù)下50%40%;比基分數(shù)39%靜止時射血分數(shù)V降-線下降10%20%;比基線20%19%下降20%QTcm501ms或較基心電圖QT間 期校正間隔 時間延長QTc450480msQTc 481 500ms至少兩個單 獨的心電圖 中QTO線改變60ms,尖 端扭轉(zhuǎn)性或多態(tài)性 室性心動過速或嚴-501ms重心律失常征兆/癥狀目前廣泛應(yīng)用于臨床的多種無創(chuàng) 性監(jiān)測方式，主要是用于監(jiān)測心功能 變化，如超聲心動圖和MU-GA等，但 是通常只能在較為晚期階段檢測出心 臟毒性。心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認

18、 地評估慈環(huán)類心臟毒性最敏感、最特 異的方法，但是因為是有創(chuàng)性檢查和技 術(shù)要求高，臨床應(yīng)用受到極大的限制。 慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌病活檢樣本具 有特征性改變，光鏡下的病理學(xué)改變 為心肌水月中、心肌細胞消失、間質(zhì)纖 維化和肌漿網(wǎng)擴張等；電鏡下為心肌 纖維溶解、纖維束廣泛消失，Z線變形、 斷裂，線粒體裂解以及心肌細胞內(nèi)空 泡形成。若以活檢組織細胞受累范圍 為基礎(chǔ)對心臟毒性進行分級，1分和3 分分別代表5%和35%的細胞受累。 研究顯示，阿霉素累積量與EMB分級 之間具有良好的相關(guān)性。活檢分級1.5 分的患者在繼續(xù)治療中發(fā)生心衰的危險 >20%（表 6）。表6心肌病病理組織學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)（EMB分級

19、）訪評分標(biāo)準(zhǔn)0正常范圍1 5%細胞有早期組織學(xué)改變，早期心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化1.55%15%細胞顯著心肌纖維消失和/或胞質(zhì)空泡化2 16%25%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化2.526%35%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化>35%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細胞器消失，細胞33 核變性5慈環(huán)類藥物心臟毒性的防治慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性通常 呈現(xiàn)進展性和不可逆性，并且具有累 積性，往往影響抗月中瘤治療和患者生 活質(zhì)量，嚴重者甚至可能危及患者的 生命，因此早期監(jiān)測和早期預(yù)防顯得 尤為重要。5.1 心臟毒性的監(jiān)測 積極、有效 地監(jiān)測患者的心臟功能變化，可以有 助于指導(dǎo)臨床用

20、藥、優(yōu)化治療方案（化 療/靶向藥物、劑量強度和密度等），在 不影響抗月中瘤療效的同時，有可能使心 臟毒性的發(fā)生率和程度降到最低。目 前，監(jiān)測心臟毒性的方法很多，包括 心電圖、超聲心動圖、心內(nèi)膜心肌活 檢、生化標(biāo)記物等（表7）。心電圖和心 肌酶譜檢測為目前臨床常規(guī)檢測項 目，但缺乏特異性。左室射血分數(shù) （LVEF）和短軸縮短分數(shù)（FS）是常用的 監(jiān)測方法，可以區(qū)分危險人群，對預(yù)防 心衰有重要意義；然而，LVEF常常低 估了心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨 床的心功能損傷，因此，LVEF檢測早 期亞臨床心臟疾病并不敏感。已有研 究表明舒張功能障礙是慈環(huán)類藥物誘 導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn)，因此， 用

21、多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能 對于早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的 方法。另外，心內(nèi)膜心肌活檢仍是特異 性和敏感性較高的監(jiān)測手段，但是實 施困難，僅在必要時應(yīng)用。表7慈環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測方法方法優(yōu)點缺點顯示心臟形態(tài)和功能；病人不需接觸電離輻超聲心動圖射;組織多普勒對監(jiān)測心臟收縮舒張功能更敏感放射性核素心室顯像術(shù)（MUGA）很好地評估射血分數(shù)；可評估局部室壁的運動和舒張功能負荷超聲心動圖生化標(biāo)記磁共振成像可檢測出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常 肌鈣蛋白是監(jiān)測心肌損傷的高特異性和敏 感性的標(biāo)記物；是潛在的有效的篩查工具 評估心肌功能與損傷的有價值的工具LVEF檢測費時，操作重復(fù)性 差;LVEF對監(jiān)測早

22、期的臨床前 心臟病變不敏感；FS和LVEF 受前后負荷影響侵入性的一一病人接觸輻射，影響其重復(fù)性；低空間分辨率；不 能顯示瓣膜功能；LVEF對監(jiān)測 早期的臨床前心臟病變不敏感 非常規(guī)應(yīng)用關(guān)于臨床價值的數(shù)據(jù)比較有限價格因素限制其應(yīng)用（MRI）計算機X射線斷層掃描（CT）圖像質(zhì)量與MRI相似高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有包J傷；需專家操作并解釋結(jié)果； 只能檢測小樣本的心肌組織 ；在 中國不適合進行近年來，一些生物標(biāo)記物如心肌 肌鈣蛋白（cTn）和腦鈉肽（BNP）等用作 心臟毒性的生化檢測指標(biāo)，受到廣泛 關(guān)注。心肌肌鈣蛋白是肌鈣蛋白的復(fù) 合體的多肽亞單位。肌鈣蛋白是參與

23、 肌肉收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白，分別由源 于不同基因的3個亞基組成:心肌肌 鈣蛋白C（cTnC）、心肌肌鈣蛋白T（cT- nT）和心肌肌鈣蛋白I（cTnl）。在心肌發(fā) 生變性壞死，細胞膜破損時，cTnl、cTnT彌散進人細胞間質(zhì)，出現(xiàn)在外周 血中。應(yīng)用慈環(huán)類藥物化療的患者cT- nT/Tnl的水平顯著增高，且與心臟舒 張功能不全相關(guān)。在出現(xiàn)明顯的LVEF 變化前，cTnT/Tnl即可檢 測到阿霉素 等慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。 BNP濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心 衰及其嚴重程度的客觀指標(biāo)，可依此 評價心臟功能。晚近的研究也顯示癌 癥患者接受慈環(huán)類藥物治療期間 BNP 的升高與左室功能的損害相關(guān)。

24、ESM0 關(guān)于化療藥物心臟毒性的臨床實踐指 南建議：抗月中瘤化療中，應(yīng)定期監(jiān)測 cTnl（化療結(jié)束時，結(jié)束后12、24、36、 72小時，結(jié)束后1個月）和BNP（化療 結(jié)束時、結(jié)束后72小時），以降低心臟 毒性的發(fā)生危險。5.2 心臟毒性的預(yù)防和處理 美國ACC/AHA成人慢性心力衰竭診 斷治療指南中，建議大多數(shù)的心力 衰竭病人需要常規(guī)應(yīng)用3類藥物:血管 緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張 素受體拮抗劑（ARB）和B-受體阻滯 劑治療。因為慈環(huán)類藥物引起的心衰/ 心肌病伴有快速性心律失常，在治療 意環(huán)類藥物引起的心衰中，臨床上通 常使用B -受體阻滯劑對癥治療。對于抗月中瘤化療/靶向治療患

25、者的 心臟毒性的預(yù)防，尚未引起臨床月中瘤 醫(yī)師的廣泛關(guān)注和重視。隨著醫(yī)學(xué)科 技的進步，血液月中瘤和實體月中瘤的治 療已取得長足的進步，客觀療效提高， 生存期不斷延長，也更加注重患者的 生活質(zhì)量和遠期生存狀況。對于具有 高危因素的月中瘤患者，例如有高血壓 病史者、原有心血管疾病者、先前接 受過慈環(huán)類藥物化療或放射治療、年 輕患者、年齡65歲、非-美洲后裔、 女性及21-三體綜合征患者等，對于慈 環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防更加重要。減少慈環(huán)類藥物心臟毒性的策略： 心臟毒性藥物治療前應(yīng)充分評估心 臟毒性白風(fēng)險，酌情適當(dāng)調(diào)整用藥劑量 或方案，加強監(jiān)測心功能，采用其他 劑型（如脂質(zhì)體劑型）等。大量的高級別

26、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明：右丙亞胺（DZR）是 唯一可以有效地預(yù)防慈環(huán)類藥物所致 心臟毒性的藥物，目前在美國和歐盟 等國家已經(jīng)列人臨床實踐指南，并且 廣泛應(yīng)用。目前，已經(jīng)公認第1次使用意環(huán) 類藥物前就應(yīng)該使用右內(nèi)亞胺，以有 效預(yù)防慈環(huán)類藥物心臟毒性。研究證 實和權(quán)威指南推薦用于心臟毒性保護 的藥物是右丙亞胺，可以有效地預(yù)防 意環(huán)類藥物亞臨床心臟毒性的發(fā)生。 右丙亞胺是螯合劑EDTA的類似物， 容易穿透細胞膜并在細胞內(nèi)發(fā)生酶催 化和非酶催化水解反應(yīng)，終產(chǎn)物與一 些中間體均有鐵螯合作用，不僅可以 與游離態(tài)鐵離子螯合，而且可以從Fe3+ -慈環(huán)類螯 合物中奪取Fe3+,從而抑制 Fe3+-；S環(huán)類螯合物誘導(dǎo)

27、的自由基的產(chǎn) 生，進而抑制慈環(huán)類藥物的心臟毒性。另外，新近的研究還顯示 DZR在無鐵 無酶的情況下，本身就具有清除自由 基（超氧陰離子自由基、羥基自由基等） 和抗氧化的作用。多中心、隨機對照的臨床研究結(jié) 果顯示右內(nèi)亞胺對接受慈環(huán)類藥物化 療的乳腺癌患者具有顯著的心臟保護 作用，并且不影響慈環(huán)類藥物的抗月中 瘤療效。Lipshultz等研究也證實右丙 亞胺可以預(yù)防急性淋巴細胞白血病 （ALL）患者使用阿霉素所致的心肌損 傷。國內(nèi)多中心II期臨床試驗證實右 內(nèi)亞胺與阿霉素聯(lián)合治療國人乳腺 癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 時，對由阿霉素引起的心臟毒性具有 明顯的保護作用。右丙亞胺對國人表 阿霉素所

28、致心臟毒性的保護作用，同 樣得到了研究的證實。韓國的一項臨 床研究也顯示，在阿霉素累積劑量達 到300mg/m2時，心臟事件的發(fā)生概率 達到了 61.1%,而聯(lián)用右內(nèi)亞胺則可使 心臟事件的發(fā)生率降到41.2%。美國ACC/AHA成人慢性心力衰 竭診斷治療指南中指出，右丙亞胺 對接受慈環(huán)類藥物化療的患者具有心 臟保護作用，但需要注意的是，右丙 亞胺是預(yù)防慈環(huán)類藥物心臟毒性，而 非用于治療慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的心衰、 心肌病等。另外，2013年NCCN非 霍奇金淋巴瘤指南中亦明確指出， 如果治療使用慈環(huán)類藥物應(yīng)當(dāng)密切監(jiān) 測心功能，可以加用右內(nèi)亞胺作為心 臟保護劑。中國白血病診療指南中 也明確提出，應(yīng)聯(lián)用

29、右內(nèi)亞胺與慈環(huán) 類藥物，以預(yù)防慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的心 臟毒性。為了有效預(yù)防慈環(huán)類藥物導(dǎo)致的 心臟毒性，應(yīng)在第1次使用慈環(huán)類藥 物前就聯(lián)合使用右丙亞胺，右丙亞胺 與慈環(huán)的劑量比為1020: 1（推薦DZR: ADM=20: 1, DZR : DNR =20: 1, DZR: EPI = 10: 1 , DZR: MIT =50: 1 , DZR: PLD = 10: 1）。右丙亞胺用專用溶 媒乳酸鈉配置后，再用0. 9%氯化鈉或 5%葡萄糖注射液稀釋至200ml，快速 靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即 刻給予慈環(huán)類藥物（表8）。表8右丙亞胺（DZR）用藥注意事項 項目內(nèi) 容使用時間第1次使用慈環(huán)類

30、藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR,可以預(yù)防慈環(huán)類藥物心臟毒性使用劑量DZR與慈環(huán)類藥物的劑量比為10 -20: 1 （推薦DZR: ADM =20:1,DZR:DNR=20 : 1 , DZR: EPI = 10:1 , DZR : MIT=50:1 , DZR:PLD = 10:1）使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至 200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi) 滴完，滴完后即刻給予慈環(huán)類藥物注意事項為確保全面實現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護作用，在第 1次使用慈環(huán)類藥物治療前，即開始右丙亞胺治療，且每次使用慈環(huán)類藥物時都重復(fù)使用右丙亞胺治療 需避光保存，凍干藥物不得在 25T以上

31、貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不 能立即使用，在2 8 c下貯存不得超過 6小時 為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。其他的心臟保護劑，包括輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑（VC和VE等）以及其他的鐵 整合劑（如去鐵敏和EDTA）等，或許也 具有一定的心臟保護效果，但是用于防治慈環(huán)類藥物所致心臟毒性尚需進一步研究。Meta分析顯示輔酶Q10、 左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、VC和 VE等對于意環(huán)類化療沒有明顯的心 臟保護作用，只有右丙亞胺可使病人明顯獲益，心衰的發(fā)生率明顯降低。為了減少慈環(huán)類藥物心臟毒性， 尚有一些其他措施。意環(huán)類藥物的慢 性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量相 關(guān)，因此限制慈環(huán)類藥物的累積劑量 可以降低其心臟毒性的發(fā)生率。研究 報道，通過持續(xù)靜脈緩慢滴注意環(huán)類 藥物而不是靜脈推注也可以降低慈環(huán) 類藥物的心臟毒性，其機制可能是通 過降低藥物的峰濃度。然而，在一項 隨機試驗中發(fā)現(xiàn)48小時的持續(xù)輸注并 不能獲得比靜脈推注（1小時注射）更好 的心臟保護效果。因此，改變給藥方 法是否能很好地預(yù)防慈環(huán)心臟毒性仍 需深入研究。另外，使用脂質(zhì)體慈環(huán) 類藥物有可能減少慈環(huán)類藥