煙酸類藥物在調(diào)脂治療中應(yīng)用的專家共識

1、煙酸類藥物在調(diào)脂治療中應(yīng)用的專家共識（討論稿）      大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，他汀類藥物有效降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，顯著改善不同膽固醇水平和心血管病危險人群的冠心病發(fā)病率、死亡率、血運重建率、卒中發(fā)生率和總死亡率，奠定了他汀類藥物在心血管疾病防治中的重要地位。目前，降低LDL-C 已成為降脂治療的首要目標。然而，他汀類藥物干預(yù)試驗顯示，降低LDL-C僅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡減少30%，使用他汀類藥物的患者仍存在再次發(fā)生冠脈事件的危險。即使進行強化降脂治療，再發(fā)冠脈事件的危險仍為35%40%。此外，尚有部分LDL-

2、C正常的患者發(fā)生急性冠脈事件甚至死亡。因此，單純降低LDL-C不是調(diào)脂治療的全部內(nèi)容。 近年來的流行病學(xué)證據(jù)顯示，甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和脂蛋白(a)Lp（a）也是心血管疾病的重要的危險因素，其中HDL-C的降低日益受到重視。臨床及流行病學(xué)研究顯示，HDL-C水平與冠心病的危險呈負相關(guān)，HDL-C水平每增加1mg/dl（0.02mmol/L），心血管事件降低2-3%。HDL-C能夠延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進展，而HDL-C水平降低時冠心病的發(fā)病率和死亡率增加。隨著年齡的增長，HDL-C對心血管危險的預(yù)測力增加，并可能超過LDL-C。 因此，對LDL-C之外成分的調(diào)整

3、、升高HDL-C具有重要的臨床價值。改善生活方式，如控制飲食、減輕體重和增加體力活動有助于升高HDL-C。在現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中，煙酸和貝特類藥物均可增加HDL-C，其中煙酸療效更為顯著。雖然部分他汀類藥物有輕度增加HDL-C的作用，但大劑量他汀治療并不能使HDL-C進一步增加，甚至有降低HDL-C的作用。因此，對HDL-C降低的患者，他汀類藥物不具優(yōu)勢。20世紀50年代中期煙酸作為調(diào)脂藥物使用，但由于煙酸的副作用較大，患者難以耐受，其臨床應(yīng)用受到限制。近年來，隨著煙酸類藥物劑型的改進和煙酸衍生物的出現(xiàn)，以及煙酸類因具有增加HDL-C 和降低甘油三酯的作用而重新受到關(guān)注。根據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)外臨床試驗證

4、據(jù)以及專家的臨床經(jīng)驗，對煙酸類藥物的調(diào)脂作用及地位進行評估并達成專家共識，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確使用煙酸類藥物，充分發(fā)揮煙酸類藥物在調(diào)脂治療中的優(yōu)勢。一、煙酸類藥物的調(diào)脂作用煙酸類藥物具有廣譜的調(diào)脂作用，可作為單一或輔助治療用藥，用于高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥患者，在HDL-C降低或合并甘油三酯增高時尤為適用。   煙酸最早作為B族維生素用作營養(yǎng)添加劑，而大劑量的煙酸通過減少脂質(zhì)的生成和促進其分解而具有明顯調(diào)脂作用。煙酸抑制脂肪組織內(nèi)的甘油酯酶活性，抑制脂肪組織的動員，從而減少肝臟VLDL的合成；增強脂蛋白脂酶（LPL）的活性，促進血漿TG的水解，降低極低密度脂蛋白（VL

5、DL）濃度，使VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化減少，從而降低總膽固醇和LDL-C。因此，煙酸的調(diào)脂作用具有以下特點：全面調(diào)脂 降低總膽固醇15%30%，LDL-C 5%25%，甘油三酯20%50%，Lp(a) 20%30%，降低載脂蛋白B（apoB）和載脂蛋白E(apoE)，升高HDL-C（15%35%）和載脂蛋白（apoAI）。在現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中，煙酸升高HDL-C的作用最強。目前唯一具有降低Lp(a)的調(diào)脂藥物。改變HDL亞組分 提高HDL-C2/HDL-C3的比值，增加apoAI/apoAII, 增加HDL體積, 減少HDL密度。煙酸降低致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)成分，同時升高動脈粥樣硬化的保護因子水平

6、。    煙酸類與其它調(diào)脂藥物療效如表所示，煙酸類升高HDL-C作用最強，是唯一能夠降低Lp(a)的有效藥物；煙酸類和貝特類藥物均具有降低TG作用，而在降低LDL-C方面，煙酸類和貝特類的作用弱于他汀類藥物。表. 不同調(diào)脂藥物對血脂水平的影響藥物L(fēng)DL-CTGHDL-CLp（a）煙酸類525%2050%1535%2030%他汀類1855%730%515%貝特類520%2050%1020%膽酸螯合劑1530%可變35%二、煙酸類與他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物的聯(lián)合使用能夠增強全面調(diào)脂療效及提高安全性。煙酸類與他汀類等藥物聯(lián)合使用，獲得協(xié)同和增強的調(diào)脂效果，有助于全面改善血脂譜

7、，并可避免大劑量他汀類的不良反應(yīng)，特別適用于高膽固醇血癥合并低HDL-C水平或高甘油三酯血癥的患者。  在2006年“臨床治療學(xué)雜志”（Clinical Therapeutics) “他汀類藥物相關(guān)不良事件的薈萃分析”中，匯總了18項臨床研究，包括7萬多例服用他汀類藥物的患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，他汀類藥物降低心血管事件（心肌梗死，血管重建，中風(fēng)及心血管病死亡）的風(fēng)險達26%（P<0.01)，同時也增加了不良事件的風(fēng)險達39%。若對高?；颊卟捎脧娀抵呗裕筁DL-C水平降至80mg/dl或以下，在增加他汀劑量的同時不良反應(yīng)也隨之增多。煙酸類藥物可以協(xié)同他汀類藥

8、物進一步降低LDL-C，在降低甘油三酯、升高HDL-C方面又強于他汀類藥物。常規(guī)劑量的他汀類聯(lián)合煙酸類治療與高劑量他汀類治療比較，既能更好達到調(diào)脂目標，又可避免嚴重不良反應(yīng)。近期臨床試驗的結(jié)果顯示，煙酸類與他汀類合用在全面改善血脂譜方面優(yōu)于單用他汀類藥物，臨床心血管事件有減少趨勢，且聯(lián)合用藥的肝損害、肌病等發(fā)生率與單用他汀類藥物相似，其安全性、耐受性較好。因此，混合性高脂血癥或高膽固醇血癥合并HDL-C 降低的患者，在使用他汀類藥物降低LDL-C的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合使用煙酸類藥物治療以達到更好的調(diào)脂效果。他汀類與煙酸類藥物合用發(fā)生肌病的危險低于他汀類聯(lián)用貝特類藥物。三、煙酸類藥物對糖尿病血脂異常的

9、治療作用 糖尿病患者的調(diào)脂治療的首要目標仍是降低LDL-C，煙酸不作為一線用藥。普通煙酸不用于糖代謝異常的調(diào)脂治療。緩釋型煙酸和煙酸衍生物在糖尿病人和糖耐量異常中并不使血糖難以控制。緩釋型煙酸也可作為糖尿病患者不能耐受他汀或貝特時，以及使用他汀或貝特等無法充分降脂達標時的一個新選擇。      2型糖尿病的血脂異常主要表現(xiàn)為甘油三酯升高，HDL-C降低，小而密LDL增多，即致動脈粥樣硬化血脂譜。煙酸具有廣泛的調(diào)節(jié)脂蛋白作用，可全面糾正糖尿病患者血脂異常。由于普通煙酸可升高血糖，不利于糖尿病患者血糖的控制，可能加重胰島素抵抗，

10、因此不主張?zhí)悄土慨惓：吞悄虿』颊呤褂闷胀ㄐ蜔熕帷?     近年來，一些小規(guī)模的研究評價煙酸緩釋片對2型糖尿病血脂異?；颊叩寞熜?、安全性與藥物耐受性。結(jié)果表明，16周6月內(nèi)小劑量（1000mg/d1500mg/d）緩釋型煙酸在改善糖尿病血脂異常的同時，并沒有使血糖惡化。在ADMIT試驗中，治療組糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平無明顯改變，降糖藥物的使用劑量無明顯差別。煙酸衍生物阿西莫司（Acipimox）經(jīng)過二十余年的臨床應(yīng)用表明，降脂療效確切，可改善2型糖尿病患者血脂紊亂，對胰島素抵抗和糖耐量的影響較小（但仍存在不同報道）。作為二線用藥，治療高甘油三酯血癥

11、、混合性高脂血癥或部分高膽固醇血癥有其優(yōu)越性，并且安全性好。 四、煙酸類藥物對冠心病的防治作用冠心病降脂治療首選他汀類藥物，以降低LDL-C為首要目標。應(yīng)用煙酸的長期臨床研究也表明煙酸顯著減少心血管事件和死亡率的意義。煙酸與他汀聯(lián)合治療的獲益超過單用他汀的效果。煙酸與冠心病一級預(yù)防和二級預(yù)防的證據(jù)仍待積累。按照ATPIII補充報告建議，對于合并低HDL-C和高甘油三酯血癥的冠心病高危患者，在降低LDL-C的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮加用煙酸或貝特類藥物。      在現(xiàn)有的調(diào)脂治療藥物中，他汀類藥物對于冠心病一級和二級預(yù)防具有最為充分的

12、獲益證據(jù)。煙酸類調(diào)脂治療在冠心病防治中是他汀類治療的有益補充。幾十年來，相繼報道了幾個有關(guān)具有硬終點的煙酸臨床試驗，這些研究大多顯示煙酸類可減少嚴重冠脈事件的發(fā)生及總病死率。但試驗為數(shù)尚少，規(guī)模仍待擴大。需要積累更多的循證醫(yī)學(xué)研究資料。冠心病藥物治療方案研究 (CDP)入選近4000例心肌梗死后男性患者，煙酸組1119例，安慰劑組2789例，治療6年，非致死性心肌梗死的發(fā)病率顯著降低27%。在隨后進行的9年隨訪研究（總共15年）仍顯示煙酸可使具有急性心肌梗死病史患者的病死率降低11%。家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS)中，146例高脂血癥患者分為常規(guī)治療組、洛伐他汀+考來替泊組和煙酸+考來

13、替泊組，經(jīng)過2年半治療后，常規(guī)治療組有46%患者冠脈病變進展，11%患者消退，而煙酸+考來替泊組分別為25%和39%。聯(lián)合組臨床事件發(fā)生率明顯低于常規(guī)組（4.2%比 19.2%,P<0.001）。HDL動脈粥樣硬化治療研究（HATS）表明，與安慰劑比較，辛伐他?。ň?3mg/d）和煙酸（均值2400mg）聯(lián)合組使一級復(fù)合心血管終點事件降低60%（P=0.02），包括冠脈死亡，確診的心肌梗死或腦卒中和血管重建術(shù)。進一步以定量冠脈造影分析冠脈病變的變化，辛伐他汀聯(lián)合煙酸組冠脈粥樣硬化斑塊消退0.4%( P<0.001)，而安慰劑組冠脈狹窄進展3.9%。近期公布的降低膽固醇對動脈生物學(xué)

14、影響的調(diào)查2（ARBITER2）探討了應(yīng)用辛伐他汀治療后LDL-C已達標但仍存在低HDL-C的冠心病患者中，加用煙酸升高HDL-C是否可進一步獲益。結(jié)果顯示，冠心病合并低HDL-C患者,在長期應(yīng)用他汀類藥物的基礎(chǔ)上,加用緩釋煙酸可以延緩無胰島素抵抗患者頸動脈粥樣硬化的進展。雖然該研究采用替代終點，但可以間接推測該研究對心血管疾病防治的潛在意義，為全面調(diào)脂提供了新的依據(jù)。五、煙酸類藥物的安全性三種不同劑型的煙酸類藥物耐受性和安全性存在差別，推薦選用中效型煙酸。下列情況不適于使用煙酸：活動性潰瘍或近期有動脈出血者； 對煙酸或產(chǎn)品中任何其他成分過敏者； 嚴重的或原因未明肝功能損害者； 嚴重痛風(fēng)或酗酒

15、患者，懷孕或哺乳期婦女。      根據(jù)藥代動力學(xué)的差別，目前臨床應(yīng)用的煙酸制劑可分為三類：普通型（短效型）或速釋型（Immediate Release，IR），長效型或持續(xù)釋放型（Sustained Release，SR），中效或緩釋型（Extented Release，ER）。此外，煙酸衍生物也在臨床廣泛使用。     普通型煙酸為結(jié)晶狀，易溶解，易吸收的短效制劑，口服后30-60min達血藥濃度高峰，大部分藥物通過共軛途徑進行代謝生成煙尿酸（有擴血管作用），潮紅的發(fā)生多見，肝臟毒

16、性小。普通煙酸不良反應(yīng)較多，主要有皮膚反應(yīng)，皮膚潮紅是最常見的副反應(yīng)。另外，其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀（達20%），肝功能異常（煙酸3000mg/d時，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高約5%。），尿酸升高（5%10%），血糖升高（達10%）等。相當(dāng)部分的患者難以耐受普通型煙酸，這是限制其臨床廣泛使用的重要原因。       持續(xù)釋放型煙酸為長效制劑，溶解釋放時間多在12h以上。皮膚潮紅不良反應(yīng)較普通型減少，但是胃腸道反應(yīng)和肝毒性發(fā)生率高，也未能普遍應(yīng)用于臨床。肝功能損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高, 堿性磷酸酶升高, 膽紅素增加。   &

17、#160; 緩釋型煙酸溶解釋放時間在8-12h之間。緩釋型煙酸的降脂療效與普通型和持續(xù)釋放型相同，但不良反應(yīng)中潮紅和肝毒性的發(fā)生均少見，耐受性和安全性優(yōu)于其他兩種劑型，且與他汀類無配伍禁忌。在現(xiàn)有的煙酸制劑中，F(xiàn)DA批準緩釋型煙酸是唯一有效、安全的煙酸類調(diào)脂藥物。展望  降低LDL-C是調(diào)脂治療的首要目標，但不是調(diào)脂的唯一目標。從單純降脂走向全面調(diào)脂治療的新趨勢，為煙酸這類具有悠久歷史的調(diào)脂藥物重新登上調(diào)脂舞臺提供了契機。ATPIII重新界定低HDL-C血癥和高甘油三酯血癥的截點標準，也顯示了對這兩類血脂異常的重視。     調(diào)脂的理論和實踐正處在一個不斷發(fā)展和完善的階段。煙酸類藥物的調(diào)脂治療建議是基于現(xiàn)有的資料