創(chuàng)傷性腦損傷保護(hù)性治療的研究進(jìn)展

1、綜述創(chuàng)傷性腦損傷保護(hù)性治療的研究進(jìn)展都愛蓮丁新生摘要?jiǎng)?chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)性治療一直是倍受關(guān)注的研究領(lǐng)域, 它直接關(guān)系著病人的病情發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。近年來國內(nèi)外學(xué)者對腦保護(hù)性藥物和物理療法對創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)機(jī)制和療效進(jìn)行了大量的研究, 文章就這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞創(chuàng)傷性腦損傷; 藥物治療; 物理治療作者單位:210029南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科創(chuàng)傷性腦損傷包括創(chuàng)傷部位的直接損傷和創(chuàng)傷后缺血缺氧、鈣通道異常和脂質(zhì)過氧化等病理過程所介導(dǎo)的繼發(fā)性損傷。有研究表明, 創(chuàng)傷發(fā)生后數(shù)天甚至數(shù)月內(nèi), 繼發(fā)性損傷仍在進(jìn)行。因此, 防止創(chuàng)傷后繼發(fā)性損傷具有重要意義, 也是腦保護(hù)性治療的目標(biāo)。近年來,

2、 國內(nèi)外學(xué)者對腦損傷的保護(hù)性治療及其機(jī)制做了大量的研究, 本文就此綜述如下。1藥物治療111鈣通道阻滯劑一。通道, , 。其代表藥物尼莫地平已廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得了肯定的療效。它對創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(S AH 的治療作用也已得到肯定1。最近, 有人把它用于重型腦損傷3和原發(fā)性腦干損傷2, 發(fā)現(xiàn)它能縮短昏迷時(shí)間、改善預(yù)后和降低死亡率。但是, 尼莫地平有可能增加顱內(nèi)壓, 而且它擴(kuò)張血管的同時(shí)影響了腦血管對PaC O 2的敏感性而不利于腦水腫的減輕, 因此, 應(yīng)注意掌握適應(yīng)證。一些新型鈣拮抗劑如isradipine 、flunarizine 、尼卡地平也在臨床驗(yàn)證之中。112自由基清

3、除劑腦損傷后, 鈣內(nèi)流增加, 腦代謝改變導(dǎo)致氧自由基(OFR 大量產(chǎn)生。OFR 攻擊并破壞細(xì)胞膜, 加重細(xì)胞內(nèi)鈣超載, 同時(shí)誘導(dǎo)DNA 、RNA 和蛋白質(zhì)的交聯(lián)和氧化反應(yīng)4, 進(jìn)而介導(dǎo)神經(jīng)元損傷。但OFR 的半衰期短, 擴(kuò)散范圍有限, 故要求藥物能及時(shí)、足量地達(dá)到目標(biāo)部位, 尤其應(yīng)易于通過血腦屏障。具有自由基清除作用的藥物較多, 其中超氧化物歧化酶(S OD 和212氨基類固醇近幾年頗受關(guān)注。S OD 是體內(nèi)正常存在的自由基清除劑, 腦損傷后S OD 水平明顯下降。但是, 天然的S OD 半衰期短, 不能透過血腦屏障。近幾年合成的重組S OD 半衰期長, 易通過血腦屏障, 且具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過

4、氧化能力, 更適合臨床應(yīng)用, 4小時(shí)內(nèi)使用重S 2 S OD 、鎂S OD 及S 也已開始用于臨床。212氨基類固醇具有很強(qiáng)的抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的能力, 其代表藥物U 274006F 的代謝產(chǎn)物能透過血腦屏障并發(fā)揮相似的藥理作用5。美國、歐洲等41個(gè)神經(jīng)外科中心聯(lián)合進(jìn)行了U 274006F 對1023例S AH 病人治療的前瞻性研究, 認(rèn)為它能顯著減輕血管痙攣, 降低死亡率, 促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù), 且未發(fā)現(xiàn)任何副作用6。最近, 美國和法國共同對1120例顱腦損傷病人應(yīng)用U 274006F 的回顧性病例對照研究認(rèn)為,U 274006F 對創(chuàng)傷合并S AH 的男性病人有顯著治療作用(P =01026

5、 , 而對其他類型的顱腦損傷病人的治療作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =01750 7。113類固醇激素類固醇激素對重型顱腦損傷的治療作用一直存在爭議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為, 它能抑制脂質(zhì)過氧化、減少鈣內(nèi)流、減輕腦水腫, 對腦損傷病人有保護(hù)作用。但是, 最近Liebert 8 和Alders on 等9分別進(jìn)行了大標(biāo)本回顧性病例對照研究, 認(rèn)為創(chuàng)傷性腦損傷的病人應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素, 無論大劑量還是小劑量均無益于病人的預(yù)后。因此, 國外不再推薦使用此類藥物。國內(nèi)尚有人在應(yīng)用且不乏治療成功的病例報(bào)道, 但缺乏嚴(yán)格的大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。另外國外學(xué)者還報(bào)道, 雌二醇和172雌酮能改善創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的預(yù)后, 但仍處在

6、實(shí)驗(yàn)研究階段11。有人把促甲34狀腺激素(TRH 用于腦損傷伴意識(shí)障礙的病人, 認(rèn)為有助于意識(shí)狀態(tài)的恢復(fù), 但有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。114消炎藥物腦損傷后, 血腦屏障破壞, 外周血中的單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等浸潤到腦實(shí)質(zhì), 細(xì)胞因子合成增加, 粘附分子過度表達(dá), 介導(dǎo)一系列炎癥損傷。有資料表明, 大鼠腦損傷后T NF 2和I L 21mRNA 表達(dá)增加并持續(xù)到傷后24小時(shí)。因此, 消炎治療也成為阻止腦損傷后繼發(fā)性損傷的重要對策之一。用于腦保護(hù)的消炎藥物中研究較為成熟的有粘附分子IC AM 21的單克隆抗體enlim omab 和一種合成的大麻素制劑dexamabinol (H U 2211 ,

7、 其中enlim omab 因系鼠源性副反應(yīng)明顯, 期臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想。H U 2211能有效降低創(chuàng)傷后大鼠T NF 2的產(chǎn)生, 減輕T NF 2介導(dǎo)的神經(jīng)損傷, 已進(jìn)入期安全療效試驗(yàn)12。115血紅蛋白制劑(H BOC H BOC 是基因重組或化學(xué)修飾后的血紅蛋白,能結(jié)合C O , 升高血壓, 增加心、腦等重要部位的氧分壓13。早期應(yīng)用H BOC 人重要臟器的氧供和血供, 目前, 已有很多H 驗(yàn)。(DC LHb 已通過14, 并在歐洲批準(zhǔn)投放市場。但鑒于其人源性來源不足, 又不能完全避免血液傳播性疾病, 有可能限制其進(jìn)一步推廣。另一種合成制劑超純化聚合牛血紅蛋白液(H BOC 2201 可

8、以彌補(bǔ)這些不足, 并已進(jìn)入期臨床試驗(yàn), 具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。116神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF 主要包括神經(jīng)生長因子(NG F 、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF 、神經(jīng)營養(yǎng)因子23(NT 23 。它們對神經(jīng)元的生長、分化、和功能維持起著重要作用。最近研究表明, 腦損傷后內(nèi)源性NTF 表達(dá)增加, 而預(yù)先刺激誘導(dǎo)NTF 表達(dá)能增強(qiáng)神經(jīng)元對再次損傷的耐受力, 提示NTF 表達(dá)增加是神經(jīng)元抵御缺血性損傷的正常保護(hù)機(jī)制。給予外源性BDNF 、NG F 、和NT4/5也能保護(hù)中樞神經(jīng)抵御缺血性損傷15。其機(jī)制可能與維持細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)和清除自由基有關(guān)。近年來對NTF 類的研究較多, 其中bFG F 和

9、IG F 21已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。2物理治療211高壓氧療法高壓氧療法長期用于持續(xù)性植物狀態(tài)(PVS 病人的治療, 它能夠提高氧分壓, 激活網(wǎng)狀上行系統(tǒng),恢復(fù)部分處于可逆狀態(tài)的腦細(xì)胞功能, 從而促進(jìn)PVS 病人意識(shí)狀態(tài)的恢復(fù)。最近有人對輕中度顱腦損傷病人早期行高壓氧治療, 也取得了明顯療效, 其機(jī)制可能與減輕缺氧導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷有關(guān)。212低溫療法中度低溫療法在創(chuàng)傷性腦損傷中的應(yīng)用很受國外學(xué)者的重視。對嚴(yán)重腦損傷病人行中度低溫處理, 能抑制代謝率, 減少氧自由基和炎性因子的產(chǎn)生, 從而減輕腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷16, 其療效已得到國外學(xué)者肯定17。Shiozaki 等18最近的研究表明, 低溫療法

10、對于一般處理后氧分壓在2040mmHg (1kPa =715mmHg 之間而又無彌漫性腦水腫的病人療效最佳。3小結(jié)點(diǎn), 效。這提示, 要想更確切地評價(jià)療效, 病例對照研究的方法也有待改進(jìn)7。而且絕大多數(shù)藥物都要求在創(chuàng)傷后4小時(shí)甚至1小時(shí)內(nèi)給藥, 這在實(shí)踐上不容易做到。腦損傷的保護(hù)性治療只是一種輔助治療, 它代替不了對原發(fā)病的處理。而且以多種治療方式相結(jié)合的綜合治療優(yōu)于任何一種單一的治療方法, 有關(guān)綜合治療的機(jī)制和療效, 將是腦復(fù)蘇研究的重要領(lǐng)域和方向。參考文獻(xiàn)1M array G B , Feasdale G M , Schitz H. Nim odipine in traumaticsuba

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