流行病學(xué)實驗

1、流行病學(xué)實驗研究 是以確定范圍的人群為研究對象，按照隨機(jī)的原則分組，對其中一組施加某種干預(yù)措施作為實驗組，同時給予其他研究對象相應(yīng)的對照措施，在相同的環(huán)境中隨訪觀察并比較組間某預(yù)期事件的發(fā)生率及其差別，以驗證研究假設(shè)或評價干預(yù)措施效果的研究設(shè)計。 定義 Definition研究對象評估指標(biāo)邏輯順序時間方向接受干預(yù)措施的研究組和對照組前瞻性（縱向）（人為施加的）因 果預(yù)期事件的發(fā)生率或類似指標(biāo)+ + 研究因素研究因素試驗組試驗組+ + 對照措施對照措施對照組對照組N研究對象研究對象疾病事件疾病事件+ - -a bc d過去過去基本原理基本原理現(xiàn)在現(xiàn)在Rnn同步觀察隨訪同步觀察隨訪干預(yù)實驗干預(yù)實驗

2、均衡性檢驗均衡性檢驗 對照對照 Control 盲法盲法 Masking 重復(fù)重復(fù) Repeatability 標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化 Standardization 隨機(jī)隨機(jī) Randomization現(xiàn)場實驗現(xiàn)場實驗 社區(qū)試驗社區(qū)試驗干預(yù)措施干預(yù)措施特征 Characteristics1. 有對照組2. 參與實驗的所有成員必須是來自一總體的抽樣人群并且是隨機(jī)分配到各組的 3. 由研究者施加干預(yù)措施4. 在嚴(yán)格的控制條件下，隨訪觀察并比較實驗組與對照組某預(yù)期疾病事件發(fā)生率的差別現(xiàn)場實驗Field Trials社區(qū)實驗Community Trials臨床實驗Clinical Trials未患病的個體一般

3、人群某未患病人群或其亞群現(xiàn)患某病的個體病人分類 Classification處理因素的性質(zhì)基本研究單位受試對象的狀態(tài)隨機(jī)對照實驗 Randomized controlled trials, RCT類實驗 Quasi-experiments預(yù)防性試驗Prophylactic Trials治療性試驗 Therapeutic Trials 又稱準(zhǔn)試驗或非隨機(jī)試驗，是一類沒有隨機(jī)分配或沒有對照組的實驗設(shè)計類實驗 Quasi-trials局限性： 組間數(shù)量不等；基線情況不均衡 易受時、空環(huán)境及人為因素的影響 研究結(jié)果的可信度低應(yīng)用： 多用于要求樣本數(shù)量大，研究范圍廣，隨機(jī)分組不可能實施的情況下類型： 1

4、. 無對照組 2. 有對照組，但不是隨機(jī)對照現(xiàn)場實驗與社區(qū)試驗一.實驗研究的準(zhǔn)備二.研究現(xiàn)場的確定三.研究三要素的確定與測量四. 隨訪及效應(yīng)資料的收集人群 A人群 B基線調(diào)查研究對象調(diào)查內(nèi)容： 疾病的發(fā)病或患病水平 暴露因素的分布現(xiàn)狀 影響因素、KAB、等社區(qū)實驗 community trials人群 A人群 B隨機(jī)分配干預(yù)措施實驗人群對照人群基線調(diào)查研究對象干預(yù)措施對照類型： 空白對照 前后對照 歷史對照社區(qū)實驗 community trials人群 A人群 B隨機(jī)分配干預(yù)措施實驗人群對照人群基線調(diào)查效應(yīng)測量效應(yīng)測量研究對象疾病事件干預(yù)措施社區(qū)實驗 community trials效應(yīng)資料的

5、獲取： 人群隨訪調(diào)查、測量 人群監(jiān)測 常規(guī)登記記錄資料、等監(jiān)監(jiān) 測測 隨隨 訪訪一. 實驗研究的準(zhǔn)備研究目的實驗設(shè)計實施實驗分析數(shù)據(jù)研究結(jié)論假設(shè)的說明 Specific Hypothesis書面方案 A Written Protocol妥善組織、監(jiān)控統(tǒng)計描述、假設(shè)檢驗發(fā)表結(jié)果文獻(xiàn)檢索歷史及現(xiàn)狀設(shè)計方案 Design Protocols1. 題目（題目和立題理由）2. 目的和目標(biāo)、背景（有關(guān)資料的結(jié)果和可能的危害）3. 研究對象和場地4. 試驗設(shè)計（隨機(jī)、對照、盲法、重復(fù)等）5. 受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)和步驟6. 受試因素的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和測量方法7. 效應(yīng)因素的選擇與評價標(biāo)準(zhǔn)8. 隨訪觀察9. 分析與評價

6、計劃內(nèi)容:二. 研究現(xiàn)場的確定4. 具備實施干預(yù)、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群1. 符合實驗基本條件的人群有足夠數(shù)量人口相對穩(wěn)定，流動性較小依從性好、便于隨訪疫苗效果評價時，應(yīng)選擇近年內(nèi)未發(fā)生所研究疾病流行的人群或地區(qū) 2. 預(yù)期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群基本醫(yī)療衛(wèi)生條件良好管理機(jī)構(gòu)健全、基本設(shè)備完善適當(dāng)?shù)娜宋沫h(huán)境 3. 能從干預(yù)措施中獲得較大利益的人群對干預(yù)措施敏感干預(yù)措施不會導(dǎo)致傷害篩選標(biāo)準(zhǔn)：用公認(rèn)、確切的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象 易感年齡段人群 近期內(nèi)未接受與本病有關(guān)的其它措施合格性評價標(biāo)準(zhǔn)：(納入 / 排除 inclusion / exclusion) 對干預(yù)措施有禁忌癥者 已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件

7、者 有特殊處理（治療）需要者 有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等） 因其它因素可能對措施效果造成明顯影響者 根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標(biāo)準(zhǔn)的人群三. 研究三要素的確定與測量1. 研究對象 subject實驗組與對照組隨機(jī)的原則對照的原則隨機(jī)抽取研究對象隨機(jī)分配研究對象隨機(jī)對照（安慰劑）非隨機(jī)對照 空白對照（測量、檢診機(jī)會?） 歷史對照 自身對照1.受試成員與研究人群的基本特征相同2.比較組成員對預(yù)期疾病事件的易感性可比3.比較組成員發(fā)生預(yù)期疾病事件的機(jī)會可比4.比較組成員接受的干預(yù)措施與隨訪程序相同2. 處理因素 treatment費用效益比費用效果比安全性評價：有效性評價：能產(chǎn)生

8、相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料不能導(dǎo)致感染或疾病無劇烈反應(yīng)或副作用經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：科學(xué)性評價：客觀、明確、公認(rèn)準(zhǔn)確性、可靠性、區(qū)分度可行性評價：實施條件、過程的可操作性可能監(jiān)控的程度3. 試驗效應(yīng) end-point (outcome)效應(yīng)指標(biāo)的確定：具備優(yōu)良的特性：與重大事件有關(guān)的綜合指標(biāo)（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等）定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷?。╆P(guān)聯(lián)性：能反映問題的實質(zhì)普遍性：能估計所有病例的變化正確性：靈敏，而且能被準(zhǔn)確的測量依從性：患者和醫(yī)生都容易接受主要效應(yīng)指標(biāo) Primary end-point 能反映干預(yù)措施的效應(yīng)特征 確定樣本量 確定

9、統(tǒng)計分析方法觀察期限及測量方法研究目的處理因素的效應(yīng)規(guī)律和作用特點四. 隨訪及效應(yīng)資料的收集1. 對照觀察：2. 盲法觀察：3. 質(zhì)量控制：失訪 Loss to follow-up表現(xiàn)：組間失訪率的差異 組間失訪原因的不同后果：使原定樣本量減少降（低研究效率） 組間樣本比例失調(diào)（引入新的偏倚）在研究者控制的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下對實驗組和對照組進(jìn)行對等的隨訪和觀察測量根據(jù)實驗要求和具體研究環(huán)境選用單盲或雙盲法標(biāo)準(zhǔn)化、均衡性、失訪、依從性、等五. 實驗資料的歸納與分析1.基本特征的描述與均衡性檢驗2.免疫學(xué)效果評價3.流行病學(xué)效果評價4.安全性評價 發(fā)病率的比較 率的 95% C.I. pSp96. 1 流

10、行病學(xué)效果評價累積發(fā)病率人年發(fā)病率 保護(hù)率 protective rate, PR%100010PPPPR人群中受到疫苗保護(hù)而免于發(fā)病者所占的比重P1 接種組的發(fā)病率P0 對照組的發(fā)病率 效果指數(shù) efficacy index, EI10PPEI 是對照組的發(fā)病率相當(dāng)于實驗組發(fā)病率的倍數(shù) 相對危險性的倒數(shù)P1 接種組的發(fā)病率P0 對照組的發(fā)病率臨床試驗 系指任何一種有病人（受試者）參加的、有計劃的試驗，其目的是尋求在相同條件下，對未來病人的最適治療方法。 是以病人為對象，以符合科學(xué)原則規(guī)定的方法來比較或評價某種醫(yī)學(xué)處理的效果及其臨床價值的一類實驗性研究一. 定義m+NNeRBAM+emeMEm

11、EM隨機(jī)同期對照試驗 Randomized Concurrent Control Trials 臨床試驗、現(xiàn)場實驗和社區(qū)試驗的基本特征比較二. 臨床實驗設(shè)計的科學(xué)原則 隨機(jī)的原則 對照的原則 盲法的原則 重復(fù)的原則 標(biāo)準(zhǔn)化的原則 每一實驗單位都有同等的機(jī)會被分配到任一組中, 分組過程及結(jié)果不受人為因素的干擾和影響。 每個受試者進(jìn)入各組的機(jī)會均等 各種非處理因素在比較組間的分布基本均衡 資料統(tǒng)計分析方面的考慮 1. 隨機(jī)分組 Randomized Allocation 2. 設(shè)置對照 Controlled Observation 比較研究是臨床試驗的重要方法，為了說明某種處理的療效和安全性，必須

12、提供可靠的比較基準(zhǔn)。 - 抵消非處理因素的干擾- 消除自發(fā)性變化的影響- 提供比較與參照的基準(zhǔn)，突出處理的凈效應(yīng)- 安慰劑對照 Placebo Control- 空白對照 No - Treatment Control- 劑量組對照 Dose - response Control- 陽性藥物對照 Active Control- 外部對照 Historical Control對照的類型3. 盲法觀察 Blinding (Masking)- 保證測量的一致性- 避免測量過程中的主觀干擾 是臨床實驗中十分重要的設(shè)計原則和質(zhì)量控制措施。所謂盲法觀察即不讓受試者、相關(guān)研究工作人員知曉受試者的分組和接受干預(yù)

13、措施的具體狀態(tài)，以避免他們的行為或決定對信息測量、反饋及效果評價等的干擾和影響安慰劑 Placebo安慰劑是指感官性狀與實驗藥物完全相同，但不含實驗藥物有效成分的制劑。使用安慰劑的目的主要是為了避免主觀偏見和心理暗示對研究結(jié)果的影響。4. 重復(fù)性 Repeatability 臨床實驗應(yīng)在足夠數(shù)量的人群中進(jìn)行，以確保研究結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性。 所謂樣本量即根據(jù)實驗設(shè)計的要求，獲得有意義結(jié)果所需的最小觀察人數(shù)需要多少病人參加試驗？ 實驗的主要目的 主要療效指標(biāo) 主要數(shù)據(jù)處理分析方法 要求檢出的最小療效差別 其他（可利用的病人、經(jīng)費、倫理、等） 用常規(guī)藥物治療消化性潰瘍的愈合率一般為60，現(xiàn)采用新

14、療法, 要求愈合率達(dá)到80以上,如= 0.05, = 0.2, 要得出兩組療效有差別的結(jié)論, 每組各需要多少病人進(jìn)行試驗?兩組率的比較22122211ppqpqpUPQUNP =（P1P2）/2 Q =（1P）226 . 08 . 02 . 08 . 04 . 06 . 084. 03 . 07 . 0645. 1N用單側(cè)檢驗, 查 U 值表 U0.05 = 1.645 U 0.2 = 0.84P = (0.6 0.8)/2 = 0.7 Q = (1.0 0.7) = 0.3= 42醫(yī)學(xué)研究三要素 的標(biāo)準(zhǔn)化5. 標(biāo)準(zhǔn)化 Standardization測量與隨訪過程 的標(biāo)準(zhǔn)化研究對象的選擇研究因

15、素的規(guī)定研究效應(yīng)的判斷 采用隨機(jī)分配的方法, 將一組符合要求的（Eligible）研究對象分別分配到試驗組與對照組, 然后安排相應(yīng)的處理措施, 在一致的條件下或相同的環(huán)境里同步觀察試驗效應(yīng), 并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)果進(jìn)行實事求是的衡量、比較和評價。隨機(jī)同期對照試驗 Randomized Concurrent Control Trials 歷史對照實驗 Historical Control TrialsNeM+eMEM+NeemmEm 將新療法組病人的療效與過去接受標(biāo)準(zhǔn)療法病人的經(jīng)歷進(jìn)行比較。 多用于預(yù)后較差、無特效治療手段疾病新療法療效的初步評價 通過同一組病人治療前后癥狀和體征暫時緩解的程度來衡

16、量療法效果的一種常用實驗研究方法。其具體做法是以相同的時間間隔，系列地給予每個病人兩種或兩種以上的處理，通過比較得出療法間效果差別的大小或療效優(yōu)劣的順序。病人內(nèi)對比設(shè)計 Within-Patient Comparison交叉實驗的特點 在幾個連續(xù)、相等的實驗期內(nèi)，每個病人順序接受兩種或兩種以上的處理 隨機(jī)安排療法順序 病人內(nèi)對比自身前后對照實驗 Self - Controlled TrialsNeM+memEmeMEM第一階段第二階段 將同一組病人在前、后兩個相等時段順序接受兩種療法的效果進(jìn)行比較, 以評價處理方法優(yōu)劣的實驗設(shè)計+四. 臨床試驗的倫理原則 Ethnics 自愿參加原則 對參加者

17、無害的原則 Nuremberg 1949 Helsinki 1964 Tokyo 1957 匿名和保密原則 普遍性道德行為準(zhǔn)則 特殊性道德行為準(zhǔn)則 涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法 衛(wèi)生部 1998五. 主要影響因素失訪 Lost to follow-up 表現(xiàn)： 組間失訪率的差異 組間失訪的原因不同 后果： 使原定樣本量不足 組間樣本比例失衡 降低研究效率 引入新的偏倚現(xiàn)場實驗Field Trials社區(qū)實驗Community Trials臨床實驗Clinical Trials未患病的個體一般人群某未患病人群或其亞群現(xiàn)患某病的個體病人分類 Classification處理因素的性質(zhì)基本研究

18、單位受試對象的狀態(tài)隨機(jī)對照實驗 Randomized controlled trials, RCT類實驗 Quasi-experiments預(yù)防性試驗Prophylactic Trials治療性試驗 Therapeutic Trials設(shè)計方案 Design Protocols2. 處理因素 treatment費用效益比費用效果比安全性評價：有效性評價：能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料不能導(dǎo)致感染或疾病無劇烈反應(yīng)或副作用經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：科學(xué)性評價：客觀、明確、公認(rèn)準(zhǔn)確性、可靠性、區(qū)分度可行性評價：實施條件、過程的可操作性可能監(jiān)控的程度臨床試驗- 安慰劑對照 Placebo Control- 空白對照 No - Treatment Control- 劑量組對照 Dose - response Control- 陽性藥物對照 Active Control- 外部對照 Historical Control對照的類型安慰劑 Placebo安慰劑