呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性和合理使用

1、呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性和合理使用【關(guān)鍵詞】  呼吸道 細(xì)菌 抗生素 耐藥性 合理使用抗生素20世紀(jì)末，呼吸道病原菌的耐藥狀況日益受到人們的關(guān)注，抗生素的廣泛使用，無論其合理或不合理，無論何時(shí)何地對(duì)何對(duì)象使用，均可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。兒童呼吸道感染發(fā)病率高，抗生素使用頻率相當(dāng)高，不合理使用抗生素甚至濫用將誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，還可能產(chǎn)生選擇性耐藥菌，從而引起病程遷延、并發(fā)癥產(chǎn)生、治療失敗等，也可能使耐藥菌擴(kuò)散，一旦發(fā)生在高危病區(qū)或高危人群，必將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。為此，本文就兒童呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素探討如下。    1  細(xì)菌對(duì)抗生素

2、的耐藥機(jī)制    自1967年發(fā)現(xiàn)第一株耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），世界各地陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并不斷增多。歐美開展的Alexander 項(xiàng)目研究結(jié)果顯示，19982000 年肺炎鏈球菌（Sp）的青霉素耐藥率為18.2，紅霉素耐藥率為24.6。19961997 年亞洲地區(qū)病原監(jiān)測(cè)網(wǎng)（ANSORP）的研究報(bào)道顯示，韓國(guó)PRSP為80%，香港59%。而在1998 1999年ANSORP第二次監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，一些國(guó)家PRSP有所上升，臺(tái)灣高達(dá)91.3%、韓國(guó)升至85%。20002001年北京、上海、廣州和西安四地分離肺炎鏈球菌共654株，PRSP 發(fā)生率依次為上海55.0%、廣州

3、50.0%、西安45.0%、北京42.3%。目前全球范圍內(nèi)大約95以上的金黃色葡萄球菌（Sa）對(duì)青霉素、氨芐西林耐藥，近年美國(guó)已經(jīng)報(bào)道5株耐萬古霉素Sa（VRSA），國(guó)內(nèi)迄今尚未發(fā)現(xiàn)。    1.1  內(nèi)酰胺類抗生素醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院副院長(zhǎng)。中華兒科學(xué)會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科呼吸學(xué)組副組長(zhǎng)，浙江省省兒科學(xué)會(huì)副主任委員，浙江省兒童呼吸疾病診療研究中心主任，浙江省兒科呼吸學(xué)組組長(zhǎng)，浙江兒童哮喘協(xié)作組組長(zhǎng)，溫州醫(yī)學(xué)院兒科研究所所長(zhǎng)，溫州市兒科學(xué)會(huì)主任委員。中華兒科雜志、中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志、中國(guó)實(shí)用兒科雜志、中國(guó)循證兒科雜志、國(guó)際呼吸雜志、臨床兒科雜志、中國(guó)小兒

4、急救醫(yī)學(xué)等雜志編委。研究方向：兒童呼吸系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)和臨床；變態(tài)反應(yīng)和免疫；危重病醫(yī)學(xué)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，省部級(jí)項(xiàng)目3項(xiàng)。以第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，中華系列雜志10余篇。獲省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。參編人民衛(wèi)生出版社7版兒科學(xué)、高教版兒科學(xué)、科學(xué)出版社兒科學(xué)雙語教材等5部著作。E。PBP2B、PBP3 6個(gè)亞型；流感桿菌PBP可分為PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5 7種亞型。內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活力，一是根據(jù)其與PBPs 親和性的強(qiáng)弱，二是根據(jù)其對(duì)PBPs 及其亞型的選擇，即對(duì)細(xì)菌的作用點(diǎn)而決定的。抑制90%的菌株所需要的最低藥物濃度（M

5、IC90）的值可間接反映抗生素與PBPs 的親和性。    （1）PBPs 的基因變異：使內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法與之結(jié)合，是形成耐藥的根本原因，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為高度耐藥性菌株。臨床醫(yī)師在臨床工作中無法了解這種變異，只有通過藥敏實(shí)驗(yàn)了解敏感菌、中度敏感菌和耐藥菌。    （2）內(nèi)酰胺類抗生素被內(nèi)酰胺酶分解而失活：內(nèi)酰胺酶迄今為止報(bào)道的已超過300 種。1995 年Bush將內(nèi)酰胺酶分為四型：第型為不被克拉維酸抑制的頭孢菌素酶；第型為能被酶抑制劑抑制的內(nèi)酰胺酶；第型為不被所有的內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制的金屬內(nèi)酰胺酶；第型為不被克拉維酸抑制的青霉素酶

6、。其中重要者為第型和第型。    第型酶有染色體介導(dǎo)的AmpC 型和質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC 型，主要為高水平表達(dá)的染色體編碼的AmpC 內(nèi)酰胺酶，屬BushJM 1群。產(chǎn)生前者的有陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷菌等，后者主要由肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。目前對(duì)G桿菌染色體編碼的誘導(dǎo)性AmpC 內(nèi)酰胺酶的調(diào)控機(jī)制已基本闡明，如在銅綠假單胞菌中AmpC 內(nèi)酰胺酶高水平表達(dá)與調(diào)控基因突變，其中AmpD 基因的突變是產(chǎn)生去阻遏型AmpC 內(nèi)酰胺酶高度表達(dá)的重要原因。第型酶不能被內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，主要作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三 代頭孢菌素和單環(huán)類，而第四代頭孢

7、菌素、碳青霉烯類不受該酶作用。臨床上由這種耐藥菌引起的感染，病死率很高。    第型酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs。其分類：來自TEM1、TEM2和SHV1的點(diǎn)突變，具有水解第三代頭孢菌素和氨曲南的作用；非TEM和非SHV酶，能水解第三代頭孢菌素、頭霉素類和氨曲南；近年出現(xiàn)了Bush組質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶，可水解第三代頭孢菌素、頭霉素類和氨曲南； 90年代后又出現(xiàn)了耐酶抑制劑的內(nèi)酰胺酶，為質(zhì)粒介導(dǎo)即IRBIS或IRt，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)氨基和羧基青霉素耐藥，但對(duì)第一代頭孢菌素仍敏感，其產(chǎn)生與克拉維酸復(fù)方制劑的廣泛應(yīng)用有關(guān)。第型酶主要由肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌及大腸桿菌屬、枸櫞

8、酸桿菌、沙雷菌屬和沙門菌屬產(chǎn)生，可被內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，主要作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三 代頭孢菌素和單環(huán)類，第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶作用。    自1983年德國(guó)首次報(bào)道ESBLs腸桿菌科細(xì)菌以來，產(chǎn)ESBLs菌迅速在世界范圍內(nèi)流行。目前認(rèn)為，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌已成為除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌外的醫(yī)院感染的主要致病菌，產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌耐藥性較強(qiáng)，其攜帶的ESBLs質(zhì)粒上可同時(shí)帶有對(duì)喹諾酮類、磺胺類和氨基糖苷類等多種抗生素的耐藥基因，往往具有多重耐藥性，其編碼基因絕大多數(shù)位于質(zhì)粒上，可將耐藥質(zhì)粒通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座、接合轉(zhuǎn)移和整合

9、等方式在同種和不同種細(xì)菌間傳遞造成爆發(fā)流行，極易導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染和耐藥菌擴(kuò)散。此種耐藥質(zhì)粒還可以在正常人群中長(zhǎng)期保存。有人認(rèn)為第三代頭孢菌素類抗生素的使用是引起這類耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要因素，酶抑制劑類藥物和亞胺培南不易誘導(dǎo)ESBLs 的產(chǎn)生。臨床工作中已經(jīng)能夠通過實(shí)驗(yàn)掌握ESBLs 和AmpC 型酶，并針對(duì)其酶而應(yīng)用抗生素。    （3）細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變：這是引起菌體內(nèi)藥物攝取量減少，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低下的重要原因。臨床上尚不能知曉細(xì)菌胞內(nèi)抗生素的濃度，只能借助文獻(xiàn)了解有關(guān)抗生素的滲透性。有報(bào)道G菌還可通過膜孔蛋白進(jìn)入細(xì)胞，某些細(xì)菌對(duì)多種抗生素耐藥，原因是其缺乏

10、膜孔蛋白的微通道所致。    1.2  大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素、四環(huán)素、喹諾酮類抗菌藥等聯(lián)合耐藥。最早有關(guān)肺炎鏈球菌MDR的報(bào)道在南非，對(duì)青霉素、四環(huán)素、紅霉素、克林霉素、TMPSMZ、氯霉素均耐藥，從世界范圍看來，絕大多數(shù)MDR 菌株僅來源于少許克隆株，例如西班牙克隆株（血清型23F），西班牙法國(guó)克隆株（血清型6B、9、14），以及西班牙克隆株的變異體（血清型19A、19B、19F）。    （1）主動(dòng)外排機(jī)制：由mef 基因編碼，可將進(jìn)人細(xì)菌內(nèi)的紅霉素泵出菌體外。mef基因是染色體通過結(jié)合轉(zhuǎn)移傳遞的（在化膿性鏈球

11、菌中為mefA，在肺炎鏈球菌中為mefE）。該機(jī)制將引起低、中度水平耐藥（紅霉素MIC 132 mg/L）。    （2）核糖體靶位改變：通過ermB 基因介導(dǎo)，其編碼了核糖體甲基化酶，使得位于23s rRNA的腺嘌吟殘基甲基化，從而阻止了大環(huán)內(nèi)酯同核糖體的結(jié)合。23s rRNA甲基化的結(jié)果使得核糖體構(gòu)象變化，將引起了同抗生素結(jié)合位點(diǎn)的親和力減低。這種機(jī)制導(dǎo)致高水平耐藥（紅霉素MIC>54 mg/L）。由于紅霉素、林可霉素及鏈霉菌素B三種抗生素在細(xì)菌的核糖體上有作用的重疊位點(diǎn)，因此該耐藥機(jī)制對(duì)此三種抗生素具有交叉耐藥（被稱為MLS 表型）。 

12、60;  （3）新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制：臨床發(fā)現(xiàn)有1%3%的MRSP既無ermB基因又無mefE基因，表明有其他的耐藥機(jī)制在起作用。如50S核糖體突變，即23s rRNA突變和/或編碼L4、L22蛋白基因突變。目前發(fā)現(xiàn)臨床菌株23s rRNA突變的位點(diǎn)主要有A2058、A2059、C2611等，這些突變改變了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)作用位點(diǎn)的親和力而造成耐藥。一些突變體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、青霉素、鏈霉菌素B耐藥，而對(duì)林可霉素及泰利霉素敏感，幸運(yùn)的是大部分對(duì)酮內(nèi)酯類及唑烷酮類敏感。有些新的耐藥表型及機(jī)制最近已被北美及東歐發(fā)現(xiàn)，有人還發(fā)現(xiàn)了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中度耐藥而對(duì)泰利霉素高度耐藥的菌株。另外，在L

13、4上的突變導(dǎo)致了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、鏈霉菌素B及酮內(nèi)酯類的耐藥。    2  抗生素的合理使用    2.1  抗生素不合理使用現(xiàn)狀內(nèi)酰胺類抗生素（頭孢曲松例外），更有甚者在門診使用氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類抗菌藥物等，這有可能產(chǎn)生引起不良反應(yīng)和致殘等現(xiàn)實(shí)問題。我國(guó)每年新增聾啞兒3 000余名，50%左右與使用藥物尤其是氨基糖苷類藥物相關(guān)。    2.2  耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻    當(dāng)抗生素作為抗感染化療后，抗生現(xiàn)象就此復(fù)雜化，細(xì)菌為了生存會(huì)產(chǎn)生形態(tài)、

14、結(jié)構(gòu)、代謝等改變，也就是形成耐藥。而抗生素使用不合理成為產(chǎn)ESBLs菌株引發(fā)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素，尤其是第三代頭孢菌素的大量使用，誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs，該酶可使內(nèi)酰胺類抗生素的活性基團(tuán)即內(nèi)酰胺環(huán)斷裂而失去抗菌活性，敏感菌因抗生素的選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌得以大量繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌；同時(shí)抗生素的選擇性作用也加快了細(xì)菌突變的速度，產(chǎn)生相應(yīng)耐藥菌株甚至新的耐藥菌株，從而助長(zhǎng)產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌感染。M型ESBLs的細(xì)菌等。中國(guó)香港為80%，中國(guó)臺(tái)灣為90.5%，中國(guó)大陸為83.3%，日本為78%。其中阿奇霉素在社區(qū)呼吸道感染中，肺炎鏈球菌耐藥率為82.5%，金黃色葡萄球菌的耐藥率為57.4%，溶

15、血性鏈球菌的耐藥率為88.3%，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間有部分交叉耐藥性。2001年發(fā)現(xiàn)，北京和西安兩地兒童肺炎鏈球菌分離株紅霉素耐藥率高達(dá)90%以上，其中絕大多數(shù)為極高水平耐藥株（平均MIC為256 mg/L），并且所有的紅霉素耐藥株對(duì)絕大多數(shù)新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都產(chǎn)生耐藥。19961999年上海地區(qū)分離的肺炎鏈球菌有53%對(duì)紅霉素耐藥，而廣州地區(qū)肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率達(dá)80.5%，且多數(shù)為高度耐藥。醫(yī)院分離的2 081株致病菌進(jìn)行了敏感試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率為27.55%；耐苯唑西林金黃色葡萄球菌（ORSA）檢出率為28.5 %；耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRS

16、E）檢出率為15.67%；金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌對(duì)青霉素的耐藥率分別為 83.67%、56.72%、95.16%；2株溶血葡萄球菌（3.23%）對(duì)萬古霉素為中介株。未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌、表皮萄菌球菌和溶血性葡萄球菌株。大腸桿菌對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟與頭孢曲松的耐藥率分別為4.46%、8.04%和9.82%；對(duì)亞胺培南的敏感率為99.55%；對(duì)氨芐西林的耐藥率已達(dá)82.59%；對(duì)喹諾酮類耐藥率為60%左右。肺炎克雷伯桿菌對(duì)三代頭孢菌素與氟喹諾酮類的耐藥率在10%20%之間，對(duì)亞胺培南為2.4%，對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟為20%；對(duì)氨芐西林的耐藥率為51.10%。&

17、#160;   2.3  抗生素合理使用治療  可根據(jù)下列原則：參考本地區(qū)、本醫(yī)院、本科室的細(xì)菌耐藥情況作出可能病原體的判斷，應(yīng)根據(jù)病人病情的輕重，掌握并運(yùn)用必要的抗生素藥理學(xué)知識(shí)，最好有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)（國(guó)內(nèi)、外）。針對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）、新生兒感染性肺炎，抗生素選用方案各不相同，醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患兒年齡、病原學(xué)構(gòu)成譜、肺炎嚴(yán)重程度、胸片特征以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)資料等選擇抗生素。    （1）CAP 患兒：至少應(yīng)覆蓋肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，病情嚴(yán)重者還應(yīng)覆蓋金黃色葡萄球菌。輕度和一部分中度C

18、AP 患兒可在門診治療，可選擇口服抗生素，很少需要抗生素聯(lián)合使用。首選青霉素G 或阿莫西林、氨芐西林、第一代頭孢菌素如頭孢拉定、頭孢羥氨芐或頭孢唑林等。備選第二代口服頭孢菌素如頭孢克洛或頭孢丙烯等，考慮病原為支原體、衣原體或百日咳桿菌者可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等。重度CAP 需要住院治療。    （2）HAP患兒：輕、中度HAP 可參照重度CAP方案。伴有下列特殊危險(xiǎn)因素之一，即原有心肺基礎(chǔ)疾病者、惡性腫瘤患兒、機(jī)械通氣及其他ICU患兒、長(zhǎng)期使用抗生素或糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑患兒、胸腹部手術(shù)后患兒、昏迷伴有吸入患兒、糖尿病或腎功能不

19、全患兒等，可選用頭孢他啶或頭孢哌酮或頭孢吡肟，考慮產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌感染者可使用碳青霉烯類抗生素，極重HAP 甚至可以聯(lián)合萬古霉素治療。    （3）新生兒感染性肺炎：經(jīng)驗(yàn)選用阿莫西林或氨芐西林，病情嚴(yán)重者可用頭孢曲松或頭孢噻肟或參照“HAP”選用抗生素，高度懷疑沙眼衣原體或解脲脲原體者可以選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素或羅紅霉素。    （1）抗生素的分類：第一線藥物為抗菌譜相對(duì)較窄、療效肯定、不良反應(yīng)小，價(jià)格低廉、貨源充足的抗菌藥物，依臨床需要使用。第二線藥物為抗菌譜較廣、療效好但不良反應(yīng)較明顯或價(jià)格較貴的藥物，例如第三代頭孢菌素

20、等，應(yīng)控制使用。第三線藥物為療效獨(dú)特但毒性較大、價(jià)格昂貴、新研制上市的抗菌藥物以及一旦發(fā)生耐藥即會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果的品種，例如萬古霉素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、兩性霉素B、唑烷酮類等，應(yīng)嚴(yán)格控制使用。    （2）依據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)理論指導(dǎo)臨床用藥：迄今為止，預(yù)測(cè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物活性最重要的PK/PD參數(shù)尚未建立。目前認(rèn)為紅霉素和克拉霉素的效能與血清濃度超過MIC的時(shí)間（T>MIC）占給藥間隔的比值關(guān)系密切，T>MIC持續(xù)時(shí)間超過給藥間隔40%50%，24 h藥時(shí)曲線下與MIC比值（AUC24 /MIC）則是阿奇霉素最重要的參數(shù)，該參數(shù)需大于25方

21、能在體外有效抵抗肺炎球菌感染。    （3）抗生素的用藥間隔時(shí)間：抗生素可分為時(shí)間依賴、濃度依賴及介于二者之間三類。不同類別抗生素關(guān)系到臨床用藥間隔時(shí)間、療效及毒性作用的大小，尤其是時(shí)間和濃度依賴抗生素合理應(yīng)用更為重要，抗生素后效應(yīng)理論是分類的基礎(chǔ)。    濃度依賴抗生素：氨基糖苷類及喹諾酮類為濃度依賴抗生素，此類藥物的殺菌作用主要取決于血藥峰濃度的高低，因而從藥效學(xué)角度看，提倡將劑量集中使用，將間隔時(shí)間延長(zhǎng)。氨基糖苷類可每日1次給藥，藥效增加或不變，不增加腎、耳毒性，醫(yī)藥費(fèi)用明顯減少。喹諾酮類雖然日劑量1次給藥也可能比多次給藥療效提

22、高，但其毒性的濃度依賴性更加顯著，故目前除半衰期很長(zhǎng)的藥物外，尚不提倡日劑量1次給藥。    時(shí)間依賴抗生素：大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗生素為時(shí)間依賴抗生素，其殺菌作用主要取決于血與組織中藥物濃度超過致病菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大，其用藥原則是縮短間隔時(shí)間，減少每次用量。一般認(rèn)為，24 h內(nèi)有60% 的時(shí)間血藥濃度超過MIC就比較滿意。除頭孢曲松、第四代頭孢菌素及碳青霉烯類外，幾乎所有胃腸道外使用的內(nèi)酰胺類抗生素，其半衰期都僅在12 h左右，要達(dá)到最佳的藥效學(xué)就必須每68 h 用藥1 次。目前我國(guó)國(guó)內(nèi)兒科界普遍存在靜脈使用內(nèi)酰胺類抗生素每日1 次

23、，尤其在門診，需引起關(guān)注。    （4）抗生素的聯(lián)合使用：近年來臨床研究突破了傳統(tǒng)抗生素聯(lián)合用藥的一些誤區(qū)，如傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為快速抑菌藥（大環(huán)內(nèi)酯類）不宜與繁殖期殺菌劑（內(nèi)酰胺類抗生素）聯(lián)合應(yīng)用，認(rèn)為前者會(huì)降低后者的療效。然而目前臨床實(shí)踐證明，上述兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于一些重癥感染和混合感染非常有效。    （5）抗生素使用的合理療程：一般用至熱退和主要呼吸道癥狀明顯改善后37日，療程視不同病原細(xì)菌、病情輕重程度以及有無菌血癥存在等而異：肺炎鏈球菌肺炎療程710日，流感嗜血桿菌肺炎14日左右，葡萄球菌肺炎，尤其MRSA、MRSE療程宜適當(dāng)延長(zhǎng)，

24、平均28日左右，腸桿菌肺炎1421日左右，銅綠假單胞菌肺炎2128日左右，支原體或衣原體肺炎、嗜肺軍團(tuán)菌肺炎需21日或更長(zhǎng)。    （6）抗生素的療效：在初選抗生素治療48 h左右應(yīng)對(duì)病情和療效進(jìn)行評(píng)估，如初始治療72 h癥狀無改善或一度改善復(fù)又惡化均應(yīng)視為無效，分析原因后調(diào)整治療方案。    （7）抗生素的不良反應(yīng)：喹諾酮類抗生素，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示其對(duì)幼年動(dòng)物長(zhǎng)骨軟骨發(fā)育有不良影響，臨床上又缺乏這一不良作用的遠(yuǎn)期隨訪資料，故在小兒ARI時(shí)不予推薦。氨基糖苷類抗生素，根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司1999年編寫的常用耳毒性藥物臨床使用

25、規(guī)范一書中建議，氨基糖苷類抗生素在6歲以下小兒禁用，6歲以上小兒慎用，必須使用者要監(jiān)測(cè)藥物血濃度和聽力。    （8）抗生素合理使用的其他若干策略：序貫治療（Sequential therapy）或輪換治療策略、降階梯治療（Stepdown therapy）策略，即在經(jīng)過相對(duì)短療程靜脈抗生素治療，臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后改為口服抗生素治療，口服抗生素應(yīng)為靜脈應(yīng)用抗生素相同藥物的口服劑型或?yàn)橥蛔寤蚩咕V相似的另一種藥物。門（急）診胃腸外抗菌藥物應(yīng)用（OPAT）策略或策略性換藥或循環(huán)用藥策略，即停用耐藥抗生素，換用耐藥菌敏感的藥物。   

26、; （1）針對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌的對(duì)策：    應(yīng)用內(nèi)酰胺酶抑制劑（抑制ESBLs）。目前有三種，包括克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，都具有內(nèi)酰胺環(huán)，可以與內(nèi)酰胺酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，但不具有抗菌活性。應(yīng)用此類酶抑制劑可以顯著降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、脆弱類桿菌和奇異變形桿菌等的MIC。內(nèi)酰胺酶抑制劑可以有效地抑制ESBLs，但對(duì)AmpC酶的作用欠佳。美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)等均將內(nèi)酰胺類抗生素/內(nèi)酰胺酶抑制劑納入治療社區(qū)獲得性肺炎的用藥指南，推薦將其作為核心治療方案之一?，F(xiàn)已上市的有：克拉維酸/阿莫西林、克拉

27、維酸/替卡西林、舒巴坦/氨芐西林、舒巴坦/頭孢哌酮和三唑巴坦/哌拉西林。    選用碳青霉烯類和青霉烯類抗生素。碳青霉烯類的第一代有亞胺培南（imipenem）和帕尼培南（penipenem），需與去氫肽酶抑制劑合用；第二代有美羅培南（meropenem）和百阿培南（biapenem），可以單獨(dú)使用。青霉烯類有呋羅培南（也稱法洛培南）（fropenem、faropenem）和利替培南酯（ritipenemacoxil）。其特點(diǎn)有：a.抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有抗菌活性，對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)菌也有殺滅作用；b.抗菌力強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌等革蘭陰性菌的作用點(diǎn)主

28、要是PBP2，能使細(xì)菌很快變成球形而破壞死亡，因而內(nèi)毒素釋放少，對(duì)革蘭陽性菌的作用點(diǎn)主要是PBP1 和PBP2，對(duì)綠膿桿菌外膜的通透性強(qiáng)；c.MIC與最低殺菌濃度（MBC）接近；d.對(duì)革蘭陰性菌有抗生素后效應(yīng)；e.酶穩(wěn)定性強(qiáng)，對(duì)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，并有抑制作用，對(duì)ESBLs 產(chǎn)生菌和AmpC 酶產(chǎn)生菌有良好抗菌作用。    應(yīng)用第四代頭孢菌素。第四代頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢妥侖匹酯、cefclidin、cefozopran、cefquinome、cefluprenam、BO1236、cefosilis、FK518、YM40220 等）是由第三代頭孢菌素發(fā)展而來，與第三代有明顯區(qū)別。新一代頭孢菌素由于結(jié)構(gòu)的改變，可以很快穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細(xì)菌的胞內(nèi)很快形成更高的藥物濃度。特點(diǎn)：a.穿透力強(qiáng)；b.對(duì)AmpC 酶有效，對(duì)ESBLs 療效不確定；c.抗菌活性強(qiáng)，對(duì)細(xì)菌的PBPs 親和力大，對(duì)PBP2 有更高的親和力；d.不易誘導(dǎo)耐藥，治療上可維持其敏感性。細(xì)菌只需經(jīng)過1 次突變，便可產(chǎn)生對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥性，而對(duì)第四代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥則需要經(jīng)過