左乙拉西坦的藥理和臨床評價

1、左乙拉西坦的藥理和臨床評價左乙拉西坦的藥理和臨床評價劉 騰 ，趙志剛（北京市天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）摘摘 要要 左乙拉西坦為一抗癲癇新藥，其生物利用度較高，藥動學呈線性，蛋白結合率低，且代謝不依賴于肝細胞色素 P450 等，使其成為較安全的藥物。現(xiàn)對起藥理作用、藥動學、臨床評價及不良反應等做一綜述。關關 鍵鍵 詞詞 左乙拉西坦 ；抗癲癇；藥理作用；藥動學；臨床評價；不良反應中圖分類號 R971.6；R 749.17 文獻標識碼 A 文章編號1003-3734（2007）Levetiracetam：pharmacology and clinical studiesLIU Teng(D

2、epartment of Pharmacy,Beijing TianTan Hospital, Beijing 100050, China )Abstract Levetiracetam is a new and effective antiepileptic drug with characteristic pharmacokinetic feature：good bioavailability,linear pharmaco kinetic,low protein binding power, and non-cytochrome metabolism, there fore it may

3、 be a safe and effective antiepileptic Key words Levetiracetam ；anti-epilepsy；pharmacology ; pharmacokinetic; clinical studie;adverse reaction左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化學名稱為(S)-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，于 1999 年經(jīng)美國 FDA批準，最初用于成人部分性癲癇發(fā)作，2005 年 6 月又批準其口服片劑和溶液劑用于 4 歲或以上兒童部分性發(fā)作的輔助治療。其結構式見圖 1。現(xiàn)就其

4、藥理作用、藥動學、臨床研究、藥物相互作用以及不良反應等進行綜述。分子式為 C8H14N2O2 ，相對分子質(zhì)量 170.21圖 1 左乙拉西坦結構式1 藥理作用藥理作用癲癇是一種腦灰質(zhì)突發(fā)局限性放電而導致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的慢性疾病,以突然性、暫時性、反復性發(fā)作為特點。目前常用治療方式有 2 種： 減輕或防止中樞病灶神經(jīng)元的過度放電。 提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮擴散，防止癲癇的發(fā)作?，F(xiàn)有的抗癲癇藥多以第 2 種方式發(fā)揮作用。本品是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結構與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關性，其抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。近年研究表明，其可以抑制海馬錐體系細胞的 HVA Ca+通道1,2。該

5、通道有數(shù)個亞型，主要有 L，N，P，Q 和R。Lukyanetz 等3研究表明，本品僅選擇性的抑制海馬神經(jīng)元中的 N 亞型 HVA Ca+通道，對其他亞型無作用。這可能為該藥抗癲癇作用的分子學基礎，并可以解釋其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性結合。此外，在多種癲癇動物模型中對本品的抗癲癇作用的評估表明：對單純癲癇發(fā)作（由電流或多種致驚劑最大刺激誘導產(chǎn)生）無抑制作用，但對局灶性繼發(fā)的全身性發(fā)作（由毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導產(chǎn)生）觀察到保護作用。對復雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。據(jù)體外、體內(nèi)試驗顯示，本品抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，

6、而對正常神經(jīng)元興奮性無影響。提示本品可能選擇性地抑制癲癇發(fā)作的傳播和癲癇樣突發(fā)放電的超同步性。在濃度高至 10 uM 時，對多種已知受體無親和力，如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)。體外試驗顯示，對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或 T-型鈣電流無影響。本品并不直接易化 GABA 能神經(jīng)傳遞，但對培養(yǎng)的神經(jīng)元 GABA 和甘氨酸門控電流負調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了本品可飽和的及立體選擇性的神經(jīng)元結合位點，但該結合位點鑒定和功能目前尚不明確。2 藥動學藥動學本品為極易溶解和具有高度滲透性的化合物。其口服絕對生物利用度接近100%，吸收程度不依賴于劑量,

7、0.6-1.3 h 內(nèi)可達到血漿峰濃度(Cmax)，bid , 2 d 即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。進食可減慢其吸收速度,但不影響吸收程度。無論單劑量或多次給藥，血藥濃度與劑量呈線性關系 本品及其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結合(10%)，代謝率極低。大部分以原形(給藥 24 h 66%以原形通過尿液排出)經(jīng)乙酰胺基酶水解生成無活性的酸性代謝產(chǎn)物。在鼠癲癇模型中可迅速通過血-腦屏障,進入細胞外液和腦脊液,除晶狀體和脂肪組織藥物濃度偏低外,其他組織中的濃度接近血漿濃度,但腎臟組織中的藥物濃度較高。本品在人體內(nèi)部分代謝，主要是通過水解酶的乙酰胺化 (給藥劑量的 24%)。藥物主要從尿液中排泄，約為劑量的

8、 95%(大約 93%在 48 h 內(nèi)排泄)。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅占 0.3%。健康成人的半衰期為 68，老年患者約延長 40%(10-11 h)， 這與其腎功能下降有關。輕、中度肝功能受損不影響本品藥動學 , 但肝功能嚴重受損時其半衰期明顯延長.本品不經(jīng)肝臟代謝 , 也不產(chǎn)生酶誘導作用。體內(nèi)試驗證實，其藥動學不受其他經(jīng)常聯(lián)合使用的抗癲癇藥（AED）影響，也不會影響其他 AED 如苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、撲米酮、拉莫三嗪或加巴噴丁的血漿濃度及口服避孕藥(乙炔雌二醇、左炔諾孕酮)、地高辛、R-和 S-華法林的藥動學。本品藥動學個體內(nèi)和個體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。健康志愿者

9、和患者的藥動學亦無差異。臨床評價臨床評價 本品主要用于成人部分性癲癇的輔助治療。起始劑量為 500 mg/d, 分次給藥,每 2 周可增加 500 mg/d, 最大推薦劑量為 3 000 mg/d。在較低劑量時亦有較好的療效,故一般認為不必使用高劑量4。國外進行的 3 項多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗5表明，本品輔助治療成人難治性部分性癲癇有效。共納入 904 例患者,年齡 1470 歲,平均39 歲,治療持續(xù) 1214 周。結果在本品 1 000，2 000 和 3 000 mg 組的患者每周發(fā)作次數(shù)均明顯低于安慰劑組(P0.001)，治療有效率(發(fā)作次數(shù)較基線減少 50%以上)分別為 1

10、 000 mg 組為 37.1%(研究)和 20.8%(研究), 2 000 mg 組為35.2%(研究), 3 000 mg 組為 39.6%(研究)和 39.4%(研究), 均明顯高于安慰劑組(0.001)。在北美 60 個試驗中心對 4-16 歲難治性癲癇部分性發(fā)作的兒童進行多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究6，結果：本品治療組每周部分性發(fā)作頻度明顯減少，整個隨機治療階段的有效應答率明顯高于安慰劑組。其中在中國的 6 個中心（上海、北京、重慶、成都）對成人及 16 歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作患者口服本品 16 周輔助治療的療效與安全性進行了多中心、隨機、雙盲平行、安慰劑對照的臨床研

11、究6。結果，16 周治療期內(nèi)本品組每周癲癇部分性發(fā)作頻率較安慰劑組減少 26.8（95可信區(qū)間: 14.0-37.7%） （p0.001） ，療效明顯優(yōu)于安慰劑。癲癇部分性發(fā)作 50的有效率為 55.9%（57/102） ，明顯高于安慰劑組的 26.0%（26/100） 。與安慰劑組相比，OR 值為 3.6（95 可信區(qū)間：2.0-6.5） （p0.001） 。本品組中有 11 例（10.8%）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組 2 例（2.0%） （p0.001） 。安全性評估結果顯示，本品組和安慰劑組無明顯差別。另一項研究7表明，長期應用本品輔助治療難治性部分性癲癇可獲得與短期治療

12、相似的療效。1 422 例應用本品的難治性癲癇患者,中位治療時間為399d(18 年)。在本品開始治療的 3 個月,有效率為 39.2%,該比例持續(xù)到治療的第 6 個月。隨訪結束時，發(fā)作次數(shù)減少 50%和 75%的比例分別為 38.6%和 20.1%。有 65 例患者在隨訪期間無間性發(fā)作(4.6%),隨訪的最后 6 個月和 12 個月時無間性發(fā)作例數(shù)分別為 167 例(11.7%)和 126 例(8.9%)。臨床試驗8表明, 單獨應用本品 1 500 mg, bid 治療難治性部分性癲癇有效。另有研究9表明, 其對手術治療失敗的部分性癲癇患者亦有效,尤其對顳葉癲癇手術失敗者, 應早期應用本品治

13、療。Bazil 等報道, 本品治療部分性癲癇的有效性與癲癇開始發(fā)作的年齡有關。對藥物反應良好的患者一般癲癇開始發(fā)作年齡明顯高于反應不良者(515)歲 vs (273)歲, (0.05) , 且顳葉癲癇好于額葉癲癇,這還有待于大規(guī)模的前瞻性臨床試驗證實。藥物不良反應藥物不良反應 jacqueline 等系統(tǒng)分析了 82 個臨床試驗共 3347 例患者應用本品的資料,認為本品具有良好的耐受性和安全性。成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，最常見的不良反應有嗜睡、乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的不良反應發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性

14、。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲缺乏、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應發(fā)生率較成人高（兒童 38.6%,成人 18.6%）外，總的安全性和成人相仿。成人和兒童不良反應的風險具有可比性。總結成人和兒童臨床研究結果和上市后經(jīng)驗，評估了每個系統(tǒng)的不良反應和發(fā)生頻率:很常見10，常見 1-10，少見 0.1%-1%，罕見 0.01%-0.1%，非常罕見 0.01%，包括單獨的報告。上市后臨床應用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計治療人群中不良反應的發(fā)生率。藥物相互作用藥物相互作用 癲癇治療往往需聯(lián)合用藥以控制癲癇的發(fā)作，因而藥物相互作用發(fā)生率較高，尤其與誘導或抑制肝藥酶的藥物，

15、或蛋白結合率較高的藥物并用更易發(fā)生。據(jù)報道4,5,10，本品無臨床顯著意義的藥物相互作用，此為其突出特點。其主要代謝物，既不是人體肝臟細胞色素 P450、環(huán)氧化酶水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是底物。因此，不易出現(xiàn)代謝性相互作用。另外，本品血漿蛋白結合率低（10%）而可以忽略，也不易產(chǎn)生相互作用。作者簡介 劉 騰(1982-),男，藥師，主要從事臨床藥學工作。聯(lián)系電話：（010）67096855，E-mail: 參考文獻參考文獻 1 NIESPODZIANY I, KLITGAARD H, MARGINEANU DG. Levetiracetam: modulation of hi

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