拉米夫定合成路線論文

1、201006010310專業(yè)課程設(shè)計(jì)拉米夫定的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)工程與工藝化工1003李首雁指導(dǎo)教師楊輝瓊、陽海、劉華杰2013 年 6 月 28 日專業(yè)課程設(shè)計(jì)任務(wù)書、設(shè)計(jì)時(shí)間2013年6月仃日-2013年6月28日（第 仃和18周）二、設(shè)計(jì)題目拉米夫定的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)三、設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物本次設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物為拉米夫定，結(jié)構(gòu)式如下:,NH2四、設(shè)計(jì)任務(wù)1、根據(jù)所給目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)一條合理的合成路線，并給出文獻(xiàn)支持。2、設(shè)計(jì)相應(yīng)的工藝流程（要求有方框流程圖），并對(duì)工藝流程操作進(jìn)行簡(jiǎn)述。五、設(shè)計(jì)要求查閱有關(guān)文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)規(guī)范、手每個(gè)學(xué)生要全面認(rèn)真地完成課程設(shè)計(jì)所規(guī)定的設(shè)計(jì)任務(wù)，冊(cè)等資料，獨(dú)立按

2、時(shí)完成任務(wù)；要正確綜合運(yùn)用所學(xué)的基礎(chǔ)理論，來分析和解決課程設(shè)計(jì)中的問題；要正確掌握課程設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方法和計(jì)算方法,設(shè)計(jì)方案要正確,_步驟要清楚、簡(jiǎn)練;設(shè)計(jì)說明豐要丈邏輯清晰，層次分明、審為整潔L圖,紙表達(dá)內(nèi)容完整、清楚，規(guī)范U課程設(shè)十進(jìn)度安扌非查閱文獻(xiàn)資料設(shè)計(jì)合成路線L給出文獻(xiàn)支持設(shè)II相應(yīng)的工藝流程（方框流程圖）并對(duì)工藝流程操作進(jìn)行簡(jiǎn)述編寫設(shè)計(jì)報(bào)告書10天七、課程設(shè)計(jì)考核方法及成績(jī)?cè)u(píng)定本課程設(shè)計(jì)采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級(jí)記分制。評(píng)分的主要依據(jù)為：說明書和圖紙的質(zhì)量，獨(dú)立完成設(shè)計(jì)的工作能力。、目標(biāo)化合物的概述 二、目標(biāo)化合物已有合成路線簡(jiǎn)介 三、目標(biāo)化合物已有合成路線優(yōu)劣分析四、目標(biāo)

3、化合物新合成路線設(shè)計(jì)五、拉米夫定步驟工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程操作簡(jiǎn)述8.六、總結(jié)1.0參考文獻(xiàn)目標(biāo)化合物的概述1產(chǎn)品名稱及理化性質(zhì)通用名稱：拉米夫定，Lamiviidine, 3TC商品名:賀普丁CA 登i己號(hào):134678 . 17-4分子式-CsHiiNaOaS分子量:229 . 26化學(xué)名稱：（2R-順式）-4氨基1-（2輕甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊5基）-1H密d定2酮開發(fā)商:葛蘭素威康英國(guó)行動(dòng)有限公司1996年1月在美國(guó)首次上市，現(xiàn)已在100多個(gè)國(guó)家上市，1999年拉米夫定制劑通 過中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的批準(zhǔn)，進(jìn)入市場(chǎng)，商品名為賀普丁。拉米 夫定口服液、片劑保護(hù)期于2006

4、年10月終止，制備方法專利保護(hù)期于2014年終止。我國(guó)可通過強(qiáng)行仿制手段進(jìn)行生產(chǎn)。拉米夫定是特異性抗病毒藥物，對(duì)人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有顯著的抑制活性，是治療艾滋病和乙型肝炎的重要藥物，是著名的“雞尾酒療法"中重要的組份。迄今為止拉米夫定在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了大量的臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表 明，應(yīng)用拉米夫定后，慢性乙型肝炎HBV的DNA轉(zhuǎn)陰率很高，肝功明顯改善, 肌纖維化的進(jìn)展比安慰組慢。其不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀，如頭痛、惡心、 身體不適、腹痛和腹瀉等。二、目標(biāo)化合物已有合成線路簡(jiǎn)介拉米夫定主要有以下三種合成方法：12.1合成路線一蔬基乙醛和苯甲酰氧基乙醛反應(yīng)后，得Z苯甲酰氧甲

5、基5甲氧基-1,3-氧硫雜 環(huán)戊烷，與硅烷保護(hù)的胞卩密口定反應(yīng)，得兩對(duì)順式和反式異構(gòu)體，柱色譜分離出JII 雨式產(chǎn)物，脫保護(hù)，將2-輕甲基磷酸化，得到的產(chǎn)物用5 .核酸酶選擇性脫磷酸 得拉米夫定。0HSCH QHBzOCHCHO1. silytated cytosine2柱色譜分離出順式產(chǎn)物1. PO(OMe) 3POCI 32 H 2。NH2OHNH2N O5核酸酶s32.2合成路線二以1. 4-二嚏烷？ &二醇為原料,與水合乙醛酸反應(yīng)，得反式5-輕基-1, 3-氧硫雜環(huán)戊烷2竣酸，與醋酊反應(yīng)后，經(jīng)重結(jié)晶分離出反式乙?；a(chǎn)物，與 L- 薄荷醇反應(yīng)得一對(duì)反式產(chǎn)物(5R)-乙酰氧基-1,

6、 3一氧硫雜環(huán)戊烷-(2R)-酸L-薄荷 醇酯和俠卜乙酰氧基-1, 3一氧硫雜環(huán)戊烷一(2眇竣酸L-薄荷醇酯，經(jīng)重結(jié)晶得到單 異構(gòu)體(5R)乙酰氧基-1, 3一氧硫雜環(huán)戊烷CR)義酸L-薄荷醇酯，再與用二甲 基叔丁基硅保護(hù)的胞喀口定反應(yīng)-得到(5SH胞喀d定4基)-1, 3一氧硫雜環(huán)戊烷-(2R)- 竣酸L-薄荷醇酯，最后用氫化鋁鋰還原得目標(biāo)化合物拉米夫定。反式H0OHOAC盍結(jié)晶1. l-Menttx)hDCC,DMAPo2重結(jié)晶去除（255S）體OACsoNHa542.3合成路線三 以琉基乙酸為原料，與水合乙醛酸反應(yīng)生成I. 硫雜環(huán)戊烷5酮2竣酸,與L-薄荷醇反應(yīng)，得I, 3-氧硫雜環(huán)戊烷

7、5酮2竣酸L-薄荷醇酯，還原得5一輕基-1, 3氧硫雜環(huán)戊烷2竣酸L-薄荷醇酯，乙?；蠼?jīng)重結(jié)晶分離出（5R）-乙酰氧基-1, 3氧硫雜環(huán)戊烷-（2R）-酸L-薄荷醇酯，再與硅烷化的胞口密碇在三甲基碘硅烷催化下反應(yīng)，氫化鋁鋰還原得產(chǎn)物拉米夫定。H0 QH0HHSCH2CO2HOAc2. I-Menthols塞結(jié)晶分離得*）OAcsilylated cytosineTMSlNH2OLIAIH 4NH2HOsO三、目標(biāo)化合物已有合成線路優(yōu)劣分析對(duì)于工業(yè)合成光學(xué)活性化合物來說，影響其經(jīng)濟(jì)效益的基本因素有如下六點(diǎn)"原料的成本；2拆分試劑及催化劑的成本；3.化學(xué)產(chǎn)量、光學(xué)產(chǎn)率及儀器設(shè) 備的容量

8、；4無效對(duì)映體外消旋化的難易程度；5反應(yīng)總步驟數(shù)；6.拆分步驟在 整個(gè)全合成反應(yīng)中的先后位置。 在上述六方面中，不容忽視的是第六方面。從經(jīng) 濟(jì)角度看，拆分（或不對(duì)稱合成）這一步在整個(gè)全合成反應(yīng)中進(jìn)行得越早越好。因 為外消旋化的每一步勢(shì)必帶走50%的反應(yīng)物，拆分得越早，經(jīng)濟(jì)價(jià)值越高。工業(yè)合成光學(xué)活性化合物的重要性越來越得到人們的重視。首先，光學(xué)純度對(duì)生物活性具有重要作用。如何制備高效、低毒、低副作用的各種藥物、農(nóng)藥、性誘劑、生長(zhǎng)素等是向工業(yè)合成光學(xué)活性物質(zhì)提出的挑戰(zhàn)。其次，只含單一對(duì)映體的各類合成物質(zhì)勢(shì)必大大減少其對(duì)環(huán)境的污染作用，這也是環(huán)保方面所提出的 重要課題。最后，從經(jīng)濟(jì)角度看，提高產(chǎn)品的

9、光學(xué)純度，也即提高其經(jīng)濟(jì)價(jià)值。因此，光學(xué)活性化合物的工業(yè)合成必將成為眾人注目的焦點(diǎn)。路線一至三:有的拆分步驟靠后；有的原料不易得到；有的步驟較長(zhǎng)；有的需要使用價(jià)格昂貴、毒性較大的原料；有的中間體及產(chǎn)物的分離難以工業(yè)化。四、目標(biāo)化合物新合成線路設(shè)計(jì)該路線優(yōu)點(diǎn)較多:原料易得、步驟較短、條件溫和、收率較高。該路線在合成工藝的第一步就引入手性助劑L.薄荷醇，可控的合成了 2位手性已定的五元 雜環(huán)化合物，這是它優(yōu)于其它路線的一個(gè)顯著特點(diǎn)。 因此，選抒該路線在工藝上 予以改進(jìn)，使之更加適合工業(yè)化生產(chǎn)以乙醛酸和L-薄荷醇為原料進(jìn)行酯化反應(yīng)，產(chǎn)物回流脫水后與1.4-e烷-2, &二醇反應(yīng)，在三乙胺和石

10、油猷的混合溶液中結(jié)晶，得（2R, 5R）-5-輕基(2R)-輕3氧硫雜環(huán)戊烷2竣酸L-薄荷醇酯，經(jīng)氯化亞楓氯化后，與三甲基硅烷保護(hù)的胞 喀碇反應(yīng)，在磷酸二氫鉀溶液中經(jīng)硼氫化鈉還原，并與水楊酸成鹽，得 甲基（胞腳定4基）-1, 3-氧硫雜環(huán)戊烷單水楊酸鹽，最后在三乙胺作用下游離轉(zhuǎn)化為拉米夫定。0H OH00H0OH回流分水OSOCI 2zssoNHHOs腫、/N II NNHa8岀三乙胺水楊酸NH2NHO五、拉米夫定步驟工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程操作簡(jiǎn)述1、工藝流程設(shè)計(jì)整個(gè)工藝總體上分為五個(gè)工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、錢化和辛伐他汀制備五個(gè)單元反應(yīng)，以及減壓操作、水洗、萃取、蒸鐳、過濾、抽濾

11、中空干 燥等一系列單元過程。以方框和圓框分別表示單元過程及單元反應(yīng)，以箭頭表示 物料和載能介質(zhì)流向，該設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示水楊酸酸氫二鉀環(huán)保處理成鹽反應(yīng)甲苯套用保溫析晶降溫甩濾三乙胺乙醇升溫溶解冷卻結(jié)品粗呂乙醇回收套用丙酮洗滌拉米夫定2、工藝流程操作簡(jiǎn)述L-薄荷2.1二輕基乙酸L-薄荷醇酯的制備在裝有攪拌器、分水器、溫度計(jì)的三口燒瓶中，依次加入乙醛酸溶,醇濃硫酸，正己烷，攪拌下減壓回流脫水，冷卻至室溫，加水洗滌，棄去水層, 用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH,加入新配制的亞硫酸氫鈉的溶液，室溫?cái)嚢?，分?水層，用正己烷洗，飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH,滴加含有甲醛的水溶液，室溫?cái)嚢? 有白色固體析出

12、，冰水浴冷卻，過濾，水洗，烘干得產(chǎn)品。2,5-二嗥烷2.2 2R. 5R5輕基-1, 3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-竣酸L-薄荷醇酯的制備反應(yīng)瓶中加入乙酸、甲苯，攪拌，回流脫水。冷卻至室溫，加入9-1, 4二醇，攪拌，過濾，濃縮濾液，冷卻，低溫下滴加三乙胺的正己烷溶液, 所得懸浮液在下攪拌，過濾得白色固體。2.3（2R, 5S）5（胞腳定4基）/, 3-氧硫雜環(huán)戊烷2竣酸L-薄荷醇酯的制備。將2bH入到干燥DMF氯甲烷中，攪拌冷卻，滴加氯化亞硯的二氯甲烷溶液,繼續(xù)攪拌，減壓濃縮，冷至室溫得氯化物。胞喀碇，硫酸胺和六甲基二硅胺烷于 甲苯中加熱回流，得到透明溶液。滴加三乙胺，在維持緩緩回流條件下滴加上述

13、反應(yīng)所得的氯化液，用二氯甲烷洗滌滴液漏斗，將得到的混合物加熱回流，冷卻, 滴加三乙胺的水溶液，懸浮液攪拌，滴加己烷，攪拌，過濾，用溫水和乙酸異丙 酯洗滌固體，得灰白色固體。2.4拉米夫定的制備將磷酸氫二鉀溶于水中，攪拌，加入無水乙醇，懸浮液攪拌.滴加含有25%氫氧化鈉的硼氫化鉀的水溶液，混合物攪拌，TLC法判斷反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢，靜置，分液，棄除下層溶液，上層溶液用鹽酸調(diào)pH,再用氫氧化鈉液調(diào)pH,用 甲苯提取除去L-薄荷醇，蒸干溶劑，殘余物加入水楊酸，加熱至全溶，隨后降溫 攪拌析晶，過濾得白色固體，固體中滴加乙醇，升溫溶解，全溶后加入三乙胺， 溶液冷卻、析晶得白色固體，丙酮溶液沈滌。五、總結(jié)

14、拉米夫定的工業(yè)化合成，采用乙醛酸和L .薄荷醇酯化得二輕乙酸L-薄荷醇酯, 通過優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間、母液處理、帶水劑和真空度等條件，產(chǎn)品收率提高至80%以 ±0然后，二輕乙酸L-薄荷醇酯與1, 4-Q1烷2 &二醇反應(yīng)，通過改變反應(yīng)時(shí) 間和溫度，反應(yīng)產(chǎn)物（2R. 5R）5輕基1, 3-氧硫雜環(huán)戊烷2竣酸L-薄荷醇酯收率 由73%提高至78% 0再經(jīng)過氯化、糖昔化反應(yīng)，改變反應(yīng)催化劑，中間體 （2R, 5s）5（胞喀d定t基3一氧硫雜環(huán)戊烷2竣酸L-薄荷醇酯收率和文獻(xiàn)報(bào)道持平,達(dá)到52% 0最后經(jīng)還原得拉米夫定，通過改變還原劑，產(chǎn)品收率達(dá)到80%以上。拉米夫定總收率達(dá)到28.8% 0

15、對(duì)產(chǎn)品本土工業(yè)化生產(chǎn)具有積極的指導(dǎo)意義。三乙股作為輔助析晶溶媒和L-薄荷醇作為手性誘導(dǎo)溶劑起到了重要作用。 拉米48 0夫定制備過程中投料需嚴(yán)格控制L-薄荷醇的旋光度達(dá)到48。，以保證成品的比旋 達(dá)到要求。反應(yīng)過程中三步產(chǎn)物在析晶過程中采用了三乙胺作為輔助析晶的溶媒，三乙胺在拉米夫定合成過程中對(duì)最終產(chǎn)品手性構(gòu)型確立起到重要作用，直接影響到成品的質(zhì)量（對(duì)映體含量是否符合美國(guó)藥典要求的標(biāo)準(zhǔn)）011124167J8910學(xué)參考文獻(xiàn)張超,安曉霞，張志慧，楊漸飛.拉米夫定的合成.會(huì)議論文1-2004.扈占坤，拉米夫定及組胺H3受體拮抗劑的合成.學(xué)位論文2008.陳越磊，岑均達(dá)拉米夫定合成路線圖解.J卜中

16、國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2005.36(1).黃海舟.HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、HBVDNA聚合酶抑制劑拉米夫定及衍生物的不對(duì)稱合成研 究學(xué)位論文J.2008.王先登r 陳國(guó)華，熊成文 WANG Xian-deng , CHEN Guo-hua , .XIONG Cheng-wen. 拉米夫定的合成工藝改進(jìn).J.中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2008,18(3).劉瑋煒，龔峰，程亮趙躍強(qiáng)唐麗娟.LIU Wei-wei , GONG Feng, CHENG Liang, ZHAOYue-qiang, TANG Li-juan.拉米夫定的合成和應(yīng)用研究進(jìn)展-淮海工學(xué)院學(xué)報(bào).(自然科學(xué)版)2008,17(3).曹珍艷，堿性紫5、

17、鹽酸蘭地洛爾、三鹵異氧尿酸的合成以及拉米夫定的工藝設(shè)計(jì) 位論文1.2008.徐鳳杰，楊永忠.XU Feng-jie , YANG Yong-zhong.拉米夫定的合成進(jìn)展.J.-云南化T .2009,36(6).陳衛(wèi)華，鹽酸阱屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成J學(xué)位論文J.2009.馬紅梅，鮑副剛.抗病毒藥拉米夫定及其類似物合成研究概況小一沈陽藥科大學(xué)學(xué)扌g(shù) .2003,20(4).化學(xué)化工學(xué)院課程設(shè)計(jì)評(píng)分表13專業(yè)班級(jí)化工佃03姓名李首雁評(píng)價(jià)單元評(píng)價(jià)要素評(píng)價(jià)內(nèi)涵滿分評(píng)分知識(shí)水平文獻(xiàn)杳閱與 知識(shí)運(yùn)用能力能獨(dú)立杳閱文獻(xiàn)資料，并能合理地運(yùn) 用到課程設(shè)計(jì)之中；能將所學(xué)課程（專業(yè)）知識(shí)準(zhǔn)確地運(yùn)用到課程設(shè)計(jì) 之中，并歸納總結(jié)本課程設(shè)計(jì)所涉及2030%的有關(guān)課程知識(shí)課程設(shè)計(jì)方案 設(shè)計(jì)能力課程設(shè)計(jì)整體思路清晰，課程設(shè)計(jì)方 案合理可行10文題相符與課程設(shè)計(jì)任務(wù)書題目相符，內(nèi)容與 文題相符5說明書質(zhì)量寫作水平整體思路清晰，結(jié)構(gòu)合理，層次分明， 語言表達(dá)流暢，綜合概括能力強(qiáng)3050%寫作規(guī)范符合課程設(shè)計(jì)說明書的基本要求，用 語、格式