中藥,天然藥物提取純化工藝標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二00四年三月十八日目錄【概述】【基本內(nèi)容】、工藝路線（一）提取純化工藝（二）濃縮與干燥工藝、工藝條件（一）提取與純化工藝條件的優(yōu)化（二）濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化 三、評(píng)價(jià)指標(biāo)（一）提取純化工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)（二）濃縮與干燥工藝評(píng)價(jià)指標(biāo) 四、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法【起草說明】【著者】中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則【概述】中藥、天然藥物成分復(fù)雜。一般地，為提高療效、減小劑量、便于 制劑，藥材需要經(jīng)過提取、純化處理。提取、純化是中藥、天然藥物制 劑特有的工藝步驟，提取、純化技術(shù)的合理、正確運(yùn)用與否直接關(guān)系到 藥材資源能否充分利用，制劑療效能否充分發(fā)

2、揮。在提取、純化及其后續(xù)的制劑過程中，常需通過濃縮、干燥等工藝過程，以達(dá)到作為制劑原料或半成品的要求，因此，濃縮與干燥工藝仍 是本技術(shù)指導(dǎo)原則研究的范疇之一。由于中藥、天然藥物成分復(fù)雜，作用多樣，工藝方法與技術(shù)繁多, 以及新方法與新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，不同的方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的重點(diǎn), 需進(jìn)行研究的難點(diǎn)，要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同。因此，應(yīng)遵循 藥品研究的一般規(guī)律，注重對(duì)其個(gè)性特征的研究，尊重傳統(tǒng)組方、用藥 理論與經(jīng)驗(yàn)，通過研究揭示其本質(zhì)，以評(píng)價(jià)其工藝選擇及其作為藥品對(duì) 于具體適應(yīng)癥的治療的利弊。應(yīng)根據(jù)藥物的具體情況，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際進(jìn) 行必要的研究，以明確具體工藝參數(shù)，做到工藝科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可

3、 行，以保證產(chǎn)品安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定。本指導(dǎo)原則就中藥、天然藥物的提取、純化及濃縮、干燥工藝研究 過程中，方法、工藝路線的確定，工藝條件的優(yōu)選，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、評(píng) 價(jià)指標(biāo)的建立等進(jìn)行了討論?！净緝?nèi)容】、工藝路線中藥、天然藥物提取純化的工藝路線是以保證中藥、天然藥物的安 全、有效為目的，根據(jù)中醫(yī)臨床用藥及組方特點(diǎn)，以及制劑成型要求所 制定的工藝、方法、條件和程序的最基本的規(guī)定，直接影響藥物的安全、 有效性，決定著制劑質(zhì)量的優(yōu)劣，也關(guān)系到大生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟(jì)效益。因此，工藝路線是中藥、天然藥物工藝科學(xué)性、合理性和可行性的基礎(chǔ) 和核心。工藝路線的設(shè)計(jì)應(yīng)以使中藥、天然藥物的生產(chǎn)工藝具有科學(xué)性、 先進(jìn)性及

4、生產(chǎn)的可行性為原則。鑒于中藥、天然藥物所含成分的復(fù)雜性，中藥、天然藥物的提取、 分離與純化、濃縮與干燥等工藝的研究，應(yīng)在分析處方組成和復(fù)方中各 藥味之間的關(guān)系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用的研究基 礎(chǔ)上，根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分或有效部位的理化性質(zhì)，結(jié)合制 劑制備上的要求、大生產(chǎn)的實(shí)際情況、環(huán)境保護(hù)的要求，進(jìn)行工藝路線 的設(shè)計(jì)，工藝方法和條件的篩選，制定出方法簡(jiǎn)便，條件確定的穩(wěn)定工 藝。（一）提取純化工藝中藥、天然藥物的提取應(yīng)盡可能多地提取出有效成分，或根據(jù)某一 成分或某類成分的性質(zhì)提取目的物。提取溶劑選擇應(yīng)盡量避免使用一、 二類有機(jī)溶劑。中藥、天然藥物的純化應(yīng)依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)

5、驗(yàn)或根據(jù)藥物中已確 認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、 極性、溶解性等設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、 可行的工藝，采用一系列分離純化技術(shù)來完成。應(yīng)在盡可能多地富集得 到有效成分的前提下，除去無效成分。不同的提取純化方法均有其特點(diǎn)與使用范圍，應(yīng)根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分（或有效部位）的理化性質(zhì)，或藥效研究結(jié)果，通過試驗(yàn)對(duì)比，選擇適宜工藝路線與方法。（二）濃縮與干燥工藝濃縮、干燥工藝應(yīng)依據(jù)制劑的要求，根據(jù)物料的性質(zhì)和影響濃縮、 干燥效果的因素，選擇一定的方法，使所得物達(dá)到要求的相對(duì)密度或含 水量，以便于制劑成型。并確定主要工藝環(huán)節(jié)及其工藝條件與考察因素。應(yīng)注意在濃縮、干燥過程中可能受到的影響。如含有受熱不穩(wěn)定

6、的成分, 可作熱穩(wěn)定性考察，并對(duì)采用的工藝方法進(jìn)行選擇，對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu) 化。、工藝條件工藝路線初步確定后，對(duì)采用的工藝方法，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試 驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代 表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法。在多數(shù)情況下，影響工藝的因素不是單一的，需要對(duì)多因素、多水平同時(shí)進(jìn)行考察。對(duì)于新建 立的方法，還應(yīng)進(jìn)行方法的可行性、可靠性研究，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)所用材 料的安全性進(jìn)行考察，控制可能引入的殘留物。應(yīng)在獲得足以支持其安 全、可行的情況下，用于中藥、天然藥物制劑工藝的研究。選擇適宜的工藝方法及有效的工藝條件與器械，對(duì)保證制劑的質(zhì)量, 提高提取效率與經(jīng)濟(jì)效

7、益是十分重要的。 研究者可根據(jù)具體品種的情況 選擇適宜的工藝及設(shè)備。為了保證工藝的穩(wěn)定、減少批間質(zhì)量差異，應(yīng) 固定工藝流程及其所用設(shè)備。（一）提取與純化工藝條件的優(yōu)化采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應(yīng)根據(jù)所采 用的提取方法與設(shè)備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。一般需 對(duì)溶媒、工藝條件進(jìn)行選擇，優(yōu)化提取工藝條件。中藥、天然藥物的純化工藝，應(yīng)根據(jù)純化的目的、可采用方法的原 理和影響因素，選擇適宜的純化方法。純化方法的選擇，一般應(yīng)考慮: 擬制成的劑型與服用量、有效成分與去除成分的性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工 藝的需要、生產(chǎn)的可行性、環(huán)保問題等。應(yīng)對(duì)應(yīng)用方法的可能的影響因 素進(jìn)行研究，選

8、擇合適的工藝條件，確定工藝參數(shù)，以確保工藝的可重 復(fù)性和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。應(yīng)通過有針對(duì)性的試驗(yàn)，考察各步驟有關(guān)指 標(biāo)的情況，以評(píng)價(jià)各步驟工藝的合理性。 如選擇應(yīng)用較多的水醇法來進(jìn) 行精制，建議考慮以下影響因素：提取液經(jīng)濃縮后的相對(duì)密度、加入乙醇的方法（如乙醇加入時(shí)的速度、攪拌速度）、加入乙醇的濃度、加入 乙醇的量或加入乙醇后的溶液含醇量、操作的溫度、醇沉的時(shí)間等。（二）濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化在藥物濃縮與干燥工藝過程中應(yīng)注意保持藥物成分的相對(duì)穩(wěn)定。由 于濃縮與干燥的方法、設(shè)備、程度及具體工藝參數(shù)等因素都直接影響著 藥液中有效成分的穩(wěn)定，在工藝研究中宜結(jié)合制劑的要求對(duì)其進(jìn)行研究 和篩選。三、評(píng)價(jià)

9、指標(biāo)工藝研究過程中，選擇對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出合理的判斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)十分 重要。作為評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)該是客觀、可量化、科學(xué)、合理的。在具體評(píng)價(jià) 指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)，選擇能夠?qū)唧w品種的 安全、有效、可控作出科學(xué)合理、切合實(shí)際的判斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)。需要注 意的是，除了從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)方面的考慮外，環(huán)保、工藝經(jīng)濟(jì) 問題也應(yīng)該作為綜合考慮的指標(biāo)。（一）提取與純化工藝評(píng)價(jià)指標(biāo) 1、單一有效成分制劑單一有效成分制劑的提取、純化目的物為單一化學(xué)成分，其評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)圍繞方法的可行性與穩(wěn)定性，及所得目的 物的得率、純度等進(jìn)行。2、有效部位制劑有效部位制劑在選擇提取、純化方法及其評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)也應(yīng)圍繞方

10、法的可 行性與穩(wěn)定性，及所得有效部位的得率、純度等進(jìn)行。建議關(guān)注提取物 成分組成的基本穩(wěn)定。3、單味或復(fù)方制劑（指非有效成分或有效部位的制劑） 應(yīng)考慮制劑的多成分作用的特點(diǎn)。一般地，有效成分明確的，應(yīng)以有效 成分為指標(biāo)；有效成分不明確的，應(yīng)慎重考慮選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)。既要重視 傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)、組方理論，充分考慮基礎(chǔ)研究比較薄弱、對(duì)藥物作用的 物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)理不清楚的現(xiàn)狀，不宜盲目純化；又要盡力改善制劑狀況, 采用多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)，以滿足臨床用藥要求。在具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上, 應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)和品種的具體情況，探討能夠?qū)ζ浒踩?有效、可控作出合理判斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)， 以期得到工藝操作上科學(xué)、合理、

11、可行，又能真正反映藥物療效的工藝。（二）濃縮與干燥工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)在研究過程中，應(yīng)根據(jù)具體品種的情況，結(jié)合工藝、設(shè)備等特點(diǎn),選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)含有有效成分為揮發(fā)性、熱敏性成分的藥物在 濃縮、干燥時(shí)還應(yīng)考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。四、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法工藝研究過程中，工藝條件的篩選和確定，需要采用科學(xué)、客觀、 可量化比較的實(shí)驗(yàn)方法與評(píng)價(jià)指標(biāo)，來獲得科學(xué)、合理的結(jié)果。在具體的評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上，可結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)?？刹捎玫木唧w實(shí) 驗(yàn)方法有多種，如單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法、多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法等，多因素實(shí) 驗(yàn)設(shè)計(jì)法又包括了正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法、球面對(duì)稱設(shè)計(jì)法等等。對(duì)于主要影響因素、水平取值的確定，一般可

12、根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果來定。具體的選擇應(yīng)根據(jù)研究的情況，需要考察的因素等來確定。但應(yīng)考慮方 法適用的范圍，因素、水平設(shè)置的合理性，避免方法上的錯(cuò)誤，和避免 各種方法的濫用和誤用，例如因素、水平選擇不當(dāng)，樣本量不符合要求, 指標(biāo)選擇不合理，評(píng)價(jià)方法不妥，適用對(duì)象不符等；并應(yīng)注意對(duì)試驗(yàn)結(jié) 果的處理、分析，合理地選擇試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于因素、水平的設(shè)置，應(yīng)注 意結(jié)合被研究對(duì)象特點(diǎn)靈活選擇。由于工藝的多元性、復(fù)雜性以及研究中不可避免的實(shí)驗(yàn)誤差，工藝 優(yōu)化的結(jié)果應(yīng)通過重復(fù)和放大試驗(yàn)加以驗(yàn)證。在工藝的優(yōu)化過程中建議盡可能有意識(shí)地引入數(shù)理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的思想 和方法，積極采用先進(jìn)科學(xué)合理的設(shè)計(jì)方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法 等，并

13、加強(qiáng)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及分析手段的應(yīng)用?！酒鸩菡f明】中藥、天然藥物提取純化工藝直接決定中藥、天然藥物發(fā)揮作用的 物質(zhì)基礎(chǔ)，關(guān)系中藥、天然藥物的安全、有效與可控的各個(gè)方面，是中 藥、天然藥物研究的十分重要的內(nèi)容。由于中藥、天然藥物中成分十分 復(fù)雜，而其基礎(chǔ)研究相對(duì)較為薄弱，有效成分往往不明確，或者其含量極低；其作用的發(fā)揮常常是多成分、多靶點(diǎn)綜合發(fā)揮作用，這些，都給 中藥、天然藥物的提取純化研究增加了難度。本指導(dǎo)原則是根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法（試行）的要求，適應(yīng)修 訂藥品管理法及其實(shí)施條例中關(guān)于藥品注冊(cè)管理的新要求，按照WT（基本原則來調(diào)整藥品注冊(cè)管理的有關(guān)規(guī)定，為了建立起符合我國國情的科學(xué)的藥品研發(fā)機(jī)制

14、和藥品審評(píng)機(jī)制，旨在探尋藥品研究的內(nèi)在 規(guī)律，追求藥品研究和藥品技術(shù)審評(píng)系統(tǒng)性的內(nèi)在統(tǒng)一，推動(dòng)藥品研究 和技術(shù)審評(píng)事業(yè)的持續(xù)、健康發(fā)展。根據(jù)藥品審評(píng)中心頒布的藥物研 究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂規(guī)范（試行），中心有關(guān)人員建立了課題 組，研究和借鑒了國外相關(guān)指導(dǎo)原則， 參考了中藥新藥研究指南（衛(wèi) 生部藥政局1993年版）、中藥新藥研究的技術(shù)要求（SFDA1999年 版）有關(guān)內(nèi)容，根據(jù)制劑研究的一般規(guī)律及國內(nèi)制劑研發(fā)現(xiàn)狀，形成指 導(dǎo)原則第一稿。中心對(duì)第一稿審核后，提交由中心課題組成員、藥品審 評(píng)專家、研制及生產(chǎn)單位、省級(jí)藥監(jiān)局及藥檢部門四方代表構(gòu)成的指導(dǎo) 原則課題研究組討論會(huì)審議。我們根據(jù)課題研究組意

15、見對(duì)第一稿進(jìn)行了 修訂，形成指導(dǎo)原則第二稿。由于在提取、純化及其后續(xù)的制劑過程中，常需通過濃縮、干燥等工藝過程，以達(dá)到作為制劑原料或半成品的要求。因此，本技術(shù)指導(dǎo)原 則主要討論中藥、天然藥物制劑研究中提取純化、濃縮干燥的有關(guān)內(nèi)容。與會(huì)代表一致認(rèn)為，提取、純化是中藥、天然藥物制劑特有的工藝 步驟，提取、純化技術(shù)的合理、正確運(yùn)用與否不僅直接關(guān)系到藥材資源 能否充分利用，制劑療效能否充分發(fā)揮。由于提取、純化、濃縮、干燥過程所涉及的方法、技術(shù)等十分復(fù)雜, 不可能對(duì)以上方面作逐一討論。與會(huì)代表一致同意本指導(dǎo)原則主要就中 藥、天然藥物的提取、純化及濃縮、干燥工藝研究過程中，方法、工藝 路線的確定，工藝條件

16、的優(yōu)選，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的應(yīng)用、評(píng)價(jià)指標(biāo)的建立 等進(jìn)行討論。與會(huì)專家認(rèn)為，中藥、天然藥物所含成分復(fù)雜。中藥、天然藥物的 提取、分離與純化、濃縮與干燥等工藝的研究，應(yīng)在分析處方組成和復(fù) 方中各藥味之間的關(guān)系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用的 研究基礎(chǔ)上，根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分或有效部位的理化性質(zhì), 結(jié)合制劑制備上的要求、大生產(chǎn)的實(shí)際情況、環(huán)境保護(hù)的要求，進(jìn)行工 藝路線的設(shè)計(jì)，工藝方法和條件的篩選，制定出方法簡(jiǎn)便，條件確定的 工藝。應(yīng)通過有針對(duì)性的試驗(yàn)，考察各步驟有關(guān)指標(biāo)的情況，以評(píng)價(jià)各 步驟工藝的合理性。應(yīng)對(duì)應(yīng)用方法的可能的影響因素進(jìn)行研究，選擇合 適的工藝條件，確定工藝參數(shù)，以確保工

17、藝的可重復(fù)性和藥品質(zhì)量的穩(wěn) 定性。選擇適宜的提取純化方法及有效的提取純化工藝條件與器械，對(duì)保 證制劑的質(zhì)量，提高提取效率與經(jīng)濟(jì)效益是十分重要的。與會(huì)代表一致認(rèn)為研究者應(yīng)根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設(shè)備。并強(qiáng)調(diào)，為 了保證工藝的穩(wěn)定、減少批間質(zhì)量差異，應(yīng)固定工藝流程及其所用設(shè)備。與會(huì)代表就評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行了深入廣泛的討論，認(rèn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇 與提取純化工藝的合理性有很大關(guān)系，有效成分或有效部位的成分比較 明確，指標(biāo)應(yīng)以有效成分或部位為主；而復(fù)方制劑較為復(fù)雜，在提取、 純化方法及其指標(biāo)的選擇上， 應(yīng)考慮制劑的多成分作用的特點(diǎn)。有效成 分明確的，一般可以有效成分為指標(biāo)。 但在有效成分不明確的情況下進(jìn) 行提取、純化，如何保證有效成分的保留，如何保證制劑的