原創(chuàng)持續(xù)工藝標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)報告

1、'青非頭生產(chǎn)區(qū)域固體制劑車間新非復(fù)方磺胺甲 噁 唑片持續(xù)工藝確認(rèn)文件編號： VR-GT-2016-3006海新亞藥業(yè)閔行有限公司目錄1 產(chǎn)品概述2 生產(chǎn)工藝分析2.1 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)2.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計趨勢分析3 產(chǎn)品放行分析3.1 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)3.2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性據(jù)統(tǒng)計趨勢分析104 結(jié)論及建議1產(chǎn)品概述復(fù)方磺胺甲噁唑片是固體制劑非青非頭車間生產(chǎn)的口服片劑，其規(guī)格為磺胺 甲噁唑0.40g、甲氧芐啶80mg包裝規(guī)格為100片/瓶*1瓶/盒*10盒/熱縮*30熱縮/紙箱，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H31020387貯存條件為遮光,密封保存。有效期：36個月。復(fù)方磺胺甲噁唑片為磺

2、胺類抗菌藥，是磺胺甲惡唑（SMZ與甲氧芐啶（TMP 的復(fù)方制劑，主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染。（1）大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌 和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。(3)(4)肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致 2歲以上小兒急性中耳炎。肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。(5)治療卡氏肺抱子蟲肺炎，本品系首選。(6)患者，或卡氏肺抱子蟲肺炎的預(yù)防，可用已有卡氏肺抱子蟲病至少一次發(fā)作史的HIV成人感染者,其CD4淋巴細(xì)胞計數(shù)W 200/mm3或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20%(7)由產(chǎn)腸毒素大腸埃

3、希桿菌（ETEC所致旅游者腹瀉2生產(chǎn)工藝分析2.1關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)關(guān)鍵工序關(guān)鍵設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)參數(shù)范圍制粒高效濕法制粒機(jī)12-02-04-08攪拌慢檔轉(zhuǎn)速110-150rpm攪拌快檔轉(zhuǎn)速150-190rpm制粒刀1400-1600rpm攪拌槳10-30rpm整粒刀150-300rpm干混時間1min干燥沸騰干燥機(jī)12-02-03-02進(jìn)風(fēng)溫度120± 5C冷卻溫度45± 2C整粒整粒機(jī)12-02-04-09轉(zhuǎn)速300-1000rpm總混混合機(jī)12-02-09-01混合時間1200s混合轉(zhuǎn)速8rpm壓片高速壓片機(jī)12-02-05-15主壓力3-30K n轉(zhuǎn)速20-60rpm

4、內(nèi)包數(shù)片機(jī)12-04-02-05運(yùn)行速度20-100rpm2.2關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計趨勢分析 2.2.1目的對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)2.2.2程序?qū)﹃P(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析匯總，填寫“附件對關(guān)鍵工序物料平衡及成品率進(jìn)行統(tǒng)計匯總，填寫“附件2”對關(guān)鍵工序統(tǒng)計分析2.2.3.可接受標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵工藝參數(shù)單值符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求 關(guān)鍵工序工藝參數(shù)穩(wěn)定可控，工序能力滿足要求2.2.4結(jié)論關(guān)鍵工藝參數(shù)單值符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求，詳見附件關(guān)鍵工序的物料平衡統(tǒng)計分析如下：2.2.4.1 壓片工序壓片物料平衡控制圖的 I-MRUCL=100.601101嗎100 _X =99.21599 _LCL=97.8298

5、2345679101批號UCL=1.703LCL=0MR=0.521值獨(dú)單差極動移98 -結(jié)果分析：所有批次的壓片物料平衡呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)說明該 過程穩(wěn)定可控。上限為100.6%，下限為97.8%，因此根據(jù)生產(chǎn)誤差情況壓片工序 的物料平衡限度為97.0-100.0% 。2.2.4.2數(shù)片工序結(jié)果分析：所有批次的數(shù)片物料平衡呈隨機(jī)分布， 單值在控制范圍內(nèi)說明該過 程穩(wěn)定可控。上限為102.8%,下限為98.6%，因此根據(jù)生產(chǎn)誤差的情況數(shù)片工序 的物料平衡限度為98.0-102.0% 。2.2.4.3成品率成品率的單值控制圖UCL=99.858X =98.283LCL=96.708批號

6、值獨(dú)單結(jié)果分析：所有批次的成品率呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)上限為99.9%，下限為96.7%，因此根據(jù)生產(chǎn)情況成品率的限度為 96.0-100.0%。3產(chǎn)品放行分析3.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)產(chǎn)品名稱關(guān)鍵質(zhì)量屬性標(biāo)準(zhǔn)中間產(chǎn)品性狀應(yīng)為白色顆粒干燥失重0.5%-3.0%含量每片含磺胺甲噁唑應(yīng)為標(biāo)示量的95.0% 105.0%,含甲氧芐啶應(yīng)為標(biāo)示量的95.0% 105.0%。成品性狀應(yīng)為白色片化學(xué)反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)液相色譜供試品溶液兩主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液 相應(yīng)的兩主峰的保留時間一致芳香第一胺應(yīng)顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)重量差異4.5%溶出度磺胺甲噁唑和甲氧芐啶的限度均為標(biāo)示量的 70%應(yīng)符合規(guī)定脆碎

7、度減失重量不得過1%且不得檢出斷裂、龜裂及 粉碎的片微生物限度需氧菌總數(shù)W 103 cfu/g霉菌和酵母菌總數(shù)W 10 cfu/g 大腸埃希菌不得檢出/g含量測定每片含磺胺甲噁唑(eoHiNQS)與甲氧芐啶(CwHwMQ)均應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%-107.0%3.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性據(jù)統(tǒng)計趨勢分析3.2.1目的對關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)3.2.2程序?qū)﹃P(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行統(tǒng)計分析匯總，填寫“附件3”，“附件4”對關(guān)鍵質(zhì)量屬性統(tǒng)計分析3.2.3.可接受標(biāo)關(guān)鍵質(zhì)量屬性穩(wěn)定可控，工序能力滿足要求3.2.4結(jié)論關(guān)鍵質(zhì)量屬性統(tǒng)計分析如下:3.2.4.1 中間產(chǎn)品干燥失重值獨(dú)單UCL=1.7033X =1.2

8、6642O56批號100.60O 53 1 差極動移23456789101批號MR=O.1667LCL=O結(jié)果分析：所有批次的干燥失重呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)說明該過程穩(wěn)定可控。上限為1.7%,下限為0.8%,因此根據(jù)產(chǎn)品控制情況限度為 0.5-3.0% 。SMZ含量SMZ含量的過程 Cap ability Six packI控制圖能力直方圖值獨(dú)單UCL=102.967X =100.16LCL=97.353規(guī)格上限LSL爐97. a衛(wèi)0'E e神規(guī)格LSL95規(guī)格上限105移動極差控制圖UCL=3.449LCL=0MR=1.056差極動移正態(tài)概率圖AD:0.303，P: 0.511

9、10498100102最后10 個觀測值能力圖99281046觀測值101值100標(biāo)準(zhǔn)差0.9348Pp1.78Ppk1.73Cpm*PPM0.13整體結(jié)果分析：所有批次的SMZ含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程 穩(wěn)定可控，上限為103.0%,下限為97.6%,工序能力CPK為1.72 > 1.67，說明工 序能力過剩，因此可以根據(jù)生產(chǎn)情況調(diào)整控制范圍，故SMZ含量限度范圍為95.0-105.0% 。TMP含量TMP 含量的過程 Ca pability Six pack值獨(dú)單能力直方圖I控制圖LSLUCL=102.634X =100.27LCL=97.906移動極差控制圖12規(guī)

10、格上限規(guī)格LSL95規(guī)格上限105UCL=2.904O0 差極動移5.mR=0.889LCL=010正態(tài)概率圖AD:0.319，P: 0.472最后10 個觀測值6觀測值10組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差0.7880Cp2.11Cpk2.00PPM0.00組內(nèi)+整體規(guī)格能力圖標(biāo)準(zhǔn)差0.8731Pp1.91Ppk1.81Cpm*PPM0.03整體結(jié)果分析：所有批次的TMPt量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過 程穩(wěn)定可控，上限為102.7%,下限為97.9%,工序能力CPK為2.00 > 1.67，說明 工序能力過剩，因此可以根據(jù)生產(chǎn)情況調(diào)整控制范圍，故TMP含量限度范圍為95.0-105.0%。3.2.

11、4.2 成品脆碎度的I-MR 控制圖UCL=0.367320值獨(dú)單X =0.19LCL=0.012710批號UCL=0.21785 O o o 差極動移4567810批號39mR=0.0667LCL=0結(jié)果分析：所有批次的脆碎度呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程穩(wěn)定可控，上限為0.34%,下限為0.01%,因此該產(chǎn)品放行脆碎度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為W 1%SMZ含量SMZ含量（）的過程 Cap ability Six packLSL能力直方圖規(guī)格上限規(guī)格LSL95規(guī)格上限105移動極差控制圖UCL=2.614正態(tài)概率圖AD:0.359，P: 0.373LCL=OMR=0.812345678910差極

12、動移丄4ILI廠I L最后10個觀測值圖 力 匕匕 厶冃9799值98248106觀測值標(biāo)準(zhǔn)差0.7092Cp2.35Cpk1.64PPM0.46組內(nèi)組內(nèi)整體標(biāo)準(zhǔn)差0.6713Pp2.48Ppk1.73Cpm*PPM0.11整體規(guī)格結(jié)果分析：所有批次的 SMZ含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過 程穩(wěn)定可控，上限為100.7%,下限為96.6%,工序能力CPK為1.33 < 1.61 < 1.67， 說明工序能力理想，因此確定 TMP含量限度范圍為95.0-102.0%。TMP含量TMP含量（）的過程 Cap ability Six packI控制圖UCL=3.049值獨(dú)單能

13、力直方圖規(guī)格上限LSL0505050997.少 10°. 0. Q. 105規(guī)格LSL95規(guī)格上限105MR=0.933差極動移正態(tài)概率圖AD:0.465, P: 0.197LCL=0能力圖98100值99結(jié)果分析：所有批次的TMP含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過 程穩(wěn)定可控，上限為102.2%,下限為97.5%,工序能力CPK為1.95 > 1.67，說明 工序能力過剩，因此可以根據(jù)生產(chǎn)情況調(diào)整控制范圍，故TMP含量限度范圍為95.0-105.0% 。4結(jié)論及建議對復(fù)方磺胺甲噁唑片進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，可以看出新非青非頭車間復(fù)方磺胺甲 噁唑片生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)處于可控狀態(tài)

14、，產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性符合該產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方磺胺甲噁唑片可以按該工藝規(guī)程制定的參數(shù)進(jìn)行正常生產(chǎn)，產(chǎn)品可以按產(chǎn) 品關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行放行。'附件1關(guān)鍵工藝參數(shù)統(tǒng)計批號制粒干燥總混壓片數(shù)片覺拌慢檔110-150rpm攪拌快檔150-190rpm制粒刀1400-1600rpm攪拌槳10-30rpm干混時間1mi n整粒刀150-300rpm進(jìn)風(fēng)溫度120 ± 5C冷卻溫度45 ± 2C整粒轉(zhuǎn)速300-1000rpm轉(zhuǎn)速8rpm時間1200s主壓力3-30kn轉(zhuǎn)速20-60rpm運(yùn)行速度20-100b pm160301150190160010115012045800812001

15、932251603021501901600101150120458008120019322516030315019016001011501204580081200193225160304150190160010115012045800812001932251603051501901600101150120458008120019322516030615019016001011501204580081200193225160307150190160010115012045800812001932251603081501901600101150120458008120019322516030915

16、01901600101150120458008120019322516031015019016001011501204580081200193225結(jié)論合格不合格備注'附件2物料平衡及收率統(tǒng)計及趨勢分析批號壓片數(shù)片成品率（%物料平衡（%物料平衡（%16030199.07101.5399.0016030299.13100.3697.6716030399.1299.9497.0816030498.29101.6097.5816030599.16100.3397.6716030698.45101.5698.3316030799.74100.7399.2516030899.85100.6399

17、.0016030999.46100.4398.4216031099.88100.2398.83附件3關(guān)鍵質(zhì)量屬性統(tǒng)計 中間產(chǎn)品批號干燥失重0.5-3.0%磺胺甲噁唑含量 95.0-105.0%甲氧芐啶含量95.0-105.0%理論裝量(g)1603011.299.1101.60.57821603021.4101.099.10.57811603031.399.199.40.57811603041.2100.2100.40.57861603051.0100.4100.50.57861603060.999.1101.00.57861603071.1100.0100.60.57861603081.49

18、9.899.30.57861603091.4101.199.60.57861603101.7101.8101.20.5786'附件4成品批號鑒別123溶岀度（SMZ）%溶岀度（TMP）%最高片重g最低片重g平均片重g脆碎度%SMZ(%)TMP(%)160301合格8789.884.588.287.488.2100101.197.599.4100.0100.00.58750.57670.58140.299.5100.5160302合格81.584.784.78584.882.79597.297.397.696.996.00.58590.56450.57410.397.197.9160303合格85.786.5877987.380.79797.898.398.897.896.00.58500.57010.5769