由于目前對慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病機制的認識仍很

1、由于目前對慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病機制的認識仍很模糊,COPD藥物治療一直缺乏突破性進展,現(xiàn)今沒有任何藥物被證實能阻止疾病進展或降低患者死亡率。胸Chest 2008, 134:1278雜志近日綜述了COPD的治療新靶點和新藥物,盡管它們“小荷才露尖尖角”,但對于一直在暗夜中摸索的研究者,它們可能是遠方的點點曙光。我們選編其中精華內(nèi)容,并特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院蔡柏薔教授作評述,以饗讀者。新型支氣管擴張劑長效吸入型支氣管擴張劑是治療COPD的主要手段,改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現(xiàn)有的支氣管擴張劑。幾種每日使用一次的吸入型2受體激動劑如茚達特羅(indacaterol)和

2、卡莫特羅(carmoterol)正處于臨床研發(fā)階段。茚達特羅是一種有效的人小氣道擴張劑,對COPD患者的支氣管擴張作用超過24小時,起效迅速,未出現(xiàn)明顯副作用或患者耐藥現(xiàn)象。每日使用一次的吸入型抗膽堿能藥物噻托溴銨是COPD治療的重要進展。正在開發(fā)的長效吸入型毒蕈堿拮抗劑有阿地溴銨(aclidinium bromide)和格隆溴銨(glycopyrrolate)。長效2受體激動劑與長效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴張效應(yīng)可互相疊加,研究者正在開發(fā)二者的聯(lián)合吸入制劑和將二者偶聯(lián)的單分子藥物。開發(fā)全新作用機制的支氣管擴張藥物非常困難。在體外試驗中,鉀通道開放劑能舒張人氣道,但對哮喘患者卻未顯示出療效

3、,原因是其強效擴血管作用限制了給藥劑量。人們曾試圖開發(fā)抑制氣道平滑肌收縮機制的藥物如Rho激酶抑制劑、肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑和直接抑制肌球蛋白的藥物。為減弱擴血管作用,需吸入給藥。蛋白酶拮抗劑在COPD患者中,消化彈性蛋白及其他結(jié)構(gòu)蛋白的蛋白酶與保護性抗蛋白酶失衡。這提示,抑制蛋白水解酶或增加內(nèi)源性抗蛋白酶可能有益,至少在理論上能防止肺氣腫發(fā)展。事實上,多種蛋白酶可能與COPD發(fā)病有關(guān),僅阻斷一種也許不會有明顯作用。內(nèi)源抗蛋白酶類可以重組體方式給藥或通過病毒載體基因?qū)?但這些方法可能效價比偏低。一種更有前景的方法是針對蛋白酶、特別是具有彈性蛋白水解活性的酶,開發(fā)小分子抑制劑。中性粒細胞彈性蛋

4、白酶抑制劑已經(jīng)問世,但在臨床試驗中未顯示出療效。具有彈性蛋白水解活性的金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)也是藥物開發(fā)的靶點,巨噬細胞、中性粒細胞和上皮細胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶。非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用,提示可能需要開發(fā)亞型選擇性藥物,或者采用吸入途徑給藥。研究證實,AZ11557272(一種MMP-9/MMP-12雙重抑制劑)能防止暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠發(fā)生肺氣腫和小氣道增厚,但其臨床開發(fā)卻被不明原因地中止了。廣譜抗炎藥物PDE4抑制劑磷酸二酯酶(PDE)4是中性粒細胞、T細胞和巨噬細胞表達的最主要PDE。羅氟司特(roflumila

5、st)是一種選擇性PDE4抑制劑。一項在吸煙小鼠COPD模型中進行的研究表明,羅氟司特能抑制肺炎癥和肺氣腫。COPD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內(nèi)中性粒細胞數(shù)量和CXCL8濃度,服用6或12個月以上可輕度改善肺功能,但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量,原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。吸入給藥可克服上述難題,但迄今為止的兩種吸入性PDE4抑制劑盡管患者耐受性良好,但無明顯療效。另一種方法是開發(fā)亞型選擇性抑制劑。一種選擇性PDE7抑制劑單用時只有很弱的抗炎作用,但能增強PDE4抑制劑的抗炎作用,或許可以開發(fā)二者的聯(lián)合制劑。p38 MAPK 抑制劑有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAP

6、K)在慢性炎癥中發(fā)揮重要作用,幾條酶聯(lián)通路已被闡明,p38 MAPK通路就是其中一種。它在細胞應(yīng)激狀態(tài)下被激活,調(diào)控炎癥因子表達。在COPD患者肺泡巨噬細胞中,p38 MAPK處于激活狀態(tài)。SD-282是p38- 亞型的一種強效小分子抑制劑,在體外能有效抑制人肺巨噬細胞釋放TNF-,并能有效抑制吸煙COPD小鼠模型的炎癥。幾種已進入臨床試驗的p38 MAPK 抑制劑暴露出副反應(yīng)和毒性等問題,可能需吸入給藥。所有p38 MAPK 抑制劑都針對p38- 和(或)p38-亞型。p38- 和 p38- 亞型的功能尚未明確。p38-亞型在人肺泡巨噬細胞中表達水平很高,但作用不明。NF-B抑制劑核因子(N

7、F)-B調(diào)節(jié)CXCL8及其他趨化因子、TNF-及其他炎癥細胞因子、MMP9的表達。COPD患者巨噬細胞和上皮細胞中NF-B處于被激活狀態(tài),在多條可能抑制NF-B的途徑中,NF-B激酶(IKK)2的小分子抑制物可能最有前景。有一種IKK2抑制劑在一些脂多糖誘導(dǎo)的COPD動物模型中有效,但在其他(如中性粒細胞彈性蛋白酶灌注誘導(dǎo)者)模型中卻無效,表明其機制可能很復(fù)雜。多種IKK2抑制劑現(xiàn)正處于開發(fā)階段,尚未用于COPD患者。對于長期抑制NF-B是否導(dǎo)致免疫功能受損,研究者仍存疑慮。PI3K抑制劑磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通過脂類第二信使調(diào)節(jié)細胞活動,包括固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。PI3K-亞型參與中性

8、粒細胞的募集和活化,敲除PI3K-基因?qū)е轮行粤＜毎w移和活化能力下降、T淋巴細胞和巨噬細胞功能受損,因此,PI3K-抑制劑可能有抗炎癥作用。PI3K-也與炎癥基因表達有關(guān),目前正在開發(fā)幾種PI3K-或混合性PI3K-/抑制劑。PPAR激活劑過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)是一類配體激活的核激素受體,屬于類固醇受體超家族,已確認的三種亞型PPAR-、PPAR-和 PPAR-表達很廣泛。研究表明PPAR- 和 PPAR-激活可能有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。PPAR-激動劑如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)能抑制單核細胞釋放細胞因子,并誘導(dǎo)T細胞凋亡,提示

9、它們可能有抗COPD炎癥作用。COPD患者骨骼肌中PPAR-表達下調(diào),且與肌無力有關(guān),提示PPAR-激動劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無力。炎癥介質(zhì)拮抗劑脂質(zhì)拮抗劑COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4 (LTB4)含量增加,LTB4對中性粒細胞和淋巴細胞有趨化作用。目前已有幾種針對LTB4主要受體LTB4受體1(BLT1)的拮抗劑,但將其應(yīng)用于COPD患者的臨床研究只得到陰性結(jié)果。理論上講,5-脂氧合酶抑制劑能通過阻斷內(nèi)源性LTB 4產(chǎn)生而對COPD患者有益,但開發(fā)安全高效的5-脂氧合酶抑制劑卻很困難。細胞因子抑制劑腫瘤壞死因子(TNF)-是COPD的

10、一種關(guān)鍵介質(zhì)。然而,使用對類風濕關(guān)節(jié)炎和哮喘患者有效劑量的英夫利西(抗TNF-單抗)卻并未給COPD患者帶來臨床獲益。值得特別關(guān)注的是,研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發(fā)生呼吸道癌癥和嚴重肺部感染的風險升高。目前研究的其他細胞因子靶點還包括白介素(IL)-1、IL-6和IL-17。IL-6受體抗體tocilizumab是一種強效IL-6抑制劑,能有效治療類風濕關(guān)節(jié)炎,但尚未在COPD患者中進行研究。趨化因子拮抗劑研究者對于小分子的趨化因子受體拮抗劑懷有濃厚興趣。一種CXC配體(CXCL)8(即IL-8)的阻斷性抗體能輕微改善COPD患者的呼吸困難癥狀,其他CXC趨化因子如CXCL1(GR

11、O-)和CXCL5(表皮衍生中性粒細胞誘導(dǎo)因子-78)在COPD患者中也增加,且與CXCL8作用相似。CXCL8、CXCL1和CXCL5通過共同受體CXC受體(CXCR) 2對中性粒細胞和單核細胞產(chǎn)生趨化作用。最近研究表明,一種CXCR1/2 拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內(nèi)毒素后出現(xiàn)的肺內(nèi)中性粒細胞炎癥。其口服給藥途徑對于COPD患者可能是一種特殊的優(yōu)勢。CXCR3的配體CXCL9、CXCL10和CXCL11在COPD患者體內(nèi)濃度均升高,且表達CXCR3的T細胞數(shù)量也增加,因此CXCR3可能成為另一個藥物靶點。CXCR3拮抗劑目前尚未在COPD患者中進行研究。COPD患者體內(nèi)C

12、CL5即調(diào)節(jié)正常T細胞表達和分泌因子(RANTES)水平也升高。CCR5拮抗劑如馬拉韋羅(maraviroc)目前已被用于治療艾滋病,也有望在COPD患者中進行檢測。TGF-抑制劑研究證實,小氣道纖維化是COPD患者一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和活動能力進行性下降的主要原因之一,轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-可能在其中起關(guān)鍵作用。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下或患者吸煙時,TGF-可被激活。COPD患者小氣道內(nèi)TGF-相關(guān)基因表達上調(diào)。TGF-受體酪氨酸激酶(激動素受體樣激酶5)的小分子抑制劑如SD-280已經(jīng)問世。并在一種哮喘模型中被證實能抑制氣道纖維化。然而,TGF-對維持調(diào)節(jié)型T淋巴細胞水平有重要作用,長

13、期TGF-抑制可能產(chǎn)生副作用。鑒于TGF-很多功能是通過結(jié)締組織生長因子介導(dǎo)的,抑制該因子或其受體可能是一條同樣有效而更安全的途徑。肺再生維A酸維A酸在肺臟發(fā)育過程中增加肺泡分隔,在成年大鼠和小鼠中能逆轉(zhuǎn)彈性蛋白酶處理導(dǎo)致的組織學(xué)和生理學(xué)變化,但在其他物種中尚未證實這種作用。人類肺泡形成在大約6歲時就已停止,因此研究者對于肺氣腫是否可逆仍存爭議。一項臨床研究使用全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個月之后,臨床指標、患者健康狀態(tài)或CT掃描密度未顯示出任何改善。干細胞COPD患者氣道阻塞的主要原因之一在于肺實質(zhì)蛋白水解破壞導(dǎo)致彈性回縮力丟失,僅靠藥物治療很難逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。研究證實人胚胎干

14、細胞被轉(zhuǎn)化成肺泡型上皮細胞,后者具有修復(fù)損傷肺泡的能力。成人骨髓來源的干細胞可能也適合肺部定植,特別在經(jīng)維A酸或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子增強處理之后更宜定植。然而,人們對使用干細胞修復(fù)肺損傷還有一些顧慮。首先,如何把這些細胞移植到肺泡或許在技術(shù)上是個問題,并且可能有出現(xiàn)癌癥或畸胎瘤的風險。肺是一種復(fù)雜的器官,它可能需要內(nèi)皮和肺泡細胞一同生長來修復(fù)損傷。干細胞治療流程示意圖逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗對于延緩COPD進展,即使大劑量皮質(zhì)類固醇也收效甚微,這可能是由氧化和硝化應(yīng)激導(dǎo)致組蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)減少,使皮質(zhì)類固醇受體乙?；潭仍黾?阻止受體抑制NF-B驅(qū)動的炎癥。因此,通過提高HDAC2表達和活性來逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗可能是一種新的治療策略。茶堿口服低劑量茶堿可增加COPD患者肺泡巨噬細胞中HDAC2表達,繼而可能恢復(fù)對皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)性。茶堿作用的分子機制似乎并不依賴于PDE抑制,這可能有助于探索新型治療手段,以此重建對皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)性,并避免茶堿本身的副作用和藥物間相互作用?？寡趸瘎〤OPD患者體內(nèi)氧化壓力增加,在病情急性加重時更明顯。反應(yīng)性氧衍生物參與了該病理過程。氧化應(yīng)激抑制HDAC2活性和表達,從而降低了患者對皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)性,而抗氧化劑有