中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在痛覺調(diào)制中的作用

1、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在痛覺調(diào)制中的作用中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（黃埔院區(qū)） 靳三慶 牛麗君中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)是位于中腦頂蓋與被蓋之間由一群小而高密度的神經(jīng)細(xì)胞圍繞中腦水管構(gòu)成的一片環(huán)形區(qū)域，其頭側(cè)達(dá)后連合水平，與第三腦室的室周灰質(zhì)相續(xù);尾側(cè)達(dá)藍(lán)斑核首側(cè)水平，與第四腦室底灰質(zhì)相續(xù)。上丘和下丘共同構(gòu)成其背側(cè)及背外側(cè)邊界，三叉神經(jīng)中腦核及中腦束以及楔形核構(gòu)成其外側(cè)邊界，動(dòng)眼神經(jīng)核、滑車神經(jīng)核、內(nèi)側(cè)縱束形成其腹側(cè)邊界。自從1969年Reynolds1 發(fā)現(xiàn)電刺激PAG可引發(fā)持久的鎮(zhèn)痛效應(yīng)后，解剖、生理、藥理等學(xué)科才開始對PAG的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行深入

2、研究。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PAG是中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),處在承上啟下的重要地位2。故將有關(guān)PAG參與痛覺調(diào)制的研究進(jìn)展予以綜述。1.PAG的細(xì)胞構(gòu)筑與纖維聯(lián)系大鼠PAG內(nèi)細(xì)胞排列緊密，但是分布并不均勻。從尼氏染色的冠狀切片上可以看出，從中心向外周，大鼠PAG內(nèi)神經(jīng)元的面數(shù)密度、胞體直徑逐漸增加，染色強(qiáng)度也逐漸增強(qiáng)，而且神經(jīng)元的面數(shù)密度由首側(cè)向尾側(cè)遞減3。根據(jù)細(xì)胞的形態(tài)及大小，Beitz與Mantyh將大鼠PAG的神經(jīng)元分為大梭形、小梭形(小雙極)、大三角形、小三角形、大多極(大星形)、小多極(小星形)六類。每類神經(jīng)元各有其形態(tài)及分布特點(diǎn)3-5。根據(jù)細(xì)胞構(gòu)筑的不同，Beitz3等將其 分為四個(gè)亞

3、核，即背側(cè)亞核(導(dǎo)水管背側(cè)緊貼中線兩旁的狹小區(qū)域)、背外側(cè)亞核(中央導(dǎo)水管背外側(cè)廣大區(qū)域)、腹外側(cè)亞核(導(dǎo)水管腹側(cè)及腹外側(cè)的全部區(qū)域)及中央亞核(緊密圍繞中腦導(dǎo)水管的一圈灰質(zhì)),這種亞核劃分為較多學(xué)者所引用(見附圖)。并且Banlder和Carrive6等人經(jīng)過對PAG的多年研究后認(rèn)為，在PAG內(nèi)的確存在著具有一定長度，按首尾方向縱行排列的細(xì)胞柱。PAG的傳入纖維終止于柱內(nèi)細(xì)胞，柱內(nèi)另一些細(xì)胞則發(fā)出傳出纖維。這樣，傳入柱、傳出柱、中間神經(jīng)元構(gòu)成了PAG內(nèi)的柱式環(huán)路(columnar circuits)PAG所執(zhí)行的所有功能均由此環(huán)路介導(dǎo)。PAG和端腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，間腦，腦干，脊髓，小腦有著

4、廣泛的纖維聯(lián)系7,是與其復(fù)雜的功能相適應(yīng)的。與痛覺相關(guān)的纖維聯(lián)系詳見下述。2.PAG參與的痛覺調(diào)制通路目前研究比較清楚的痛覺調(diào)制通路有:1)腦干下行抑制系統(tǒng)：目前研究最多、了解最清楚的是腦干下行抑制系統(tǒng), PAG-延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(rostral ventromedial medulla RVM)-脊髓背角/三叉神經(jīng)脊束核通路。包括中縫大核(nucleus raphe magnus, NRM)、網(wǎng)狀巨細(xì)胞核(nucleus reticularis gigantocellularis, NRGC)、網(wǎng)狀巨細(xì)胞旁核(nucleus reticularis paragiagantocellulari

5、s, NRPGC)和網(wǎng)狀巨細(xì)胞核部(nucleus reticularis paragiagantocellularis pars alpha, NRGC)4個(gè)核團(tuán)。1969年Reynolds1證明電刺PAG可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。繼之，Satoh等8-9 證明用電刺激或微量注入谷氨酸、嗎啡于腦干的 NRM和NRGC時(shí)也產(chǎn)生同樣的效應(yīng)。因而，將由這些核團(tuán)發(fā)出的下行通路命名為“下行抑制系統(tǒng)”10。形態(tài)學(xué)研究表明, PAG的傳出纖維主要經(jīng)由NRM中繼后，發(fā)出5羥色胺能纖維投射至脊髓背角和三叉神經(jīng)脊束核淺層。少量5-羥色胺能傳出纖維終止在脊髓背角和三叉神經(jīng)脊束核淺層。NRGC以直接投射方式發(fā)出去甲腎上腺素能

6、纖維到脊髓背角和三叉神經(jīng)脊束核淺層11。以往對PAG、中縫背核（DR）、NRM和NRGC 的下行投射的研究，主要注意到它們向脊髓背角或三叉神經(jīng)脊束核淺層的投射，著眼點(diǎn)主要集中于對軀體傷害性信息的調(diào)控18-14。近年來的研究表明NRM和NRGC內(nèi)有較多的神經(jīng)元投射至孤束核（NTS），說明它們可能對NTS內(nèi)來自頸、胸和腹腔的內(nèi)臟傷害性信息的傳遞具有調(diào)控作用。這些都是值得深入探索的問題 15。 2)中腦邊緣鎮(zhèn)痛回路(mesolimbic neuronal loop in analgesia)：韓濟(jì)生領(lǐng)導(dǎo)的研究組在一系列工作的基礎(chǔ)上,提出了“中腦邊緣鎮(zhèn)痛回路”的假說,即PAG-伏核(nucleus a

7、ccumbens)-杏仁核(amygdala)-韁核(habenula)-PAG回路16。近十幾年來的研究可將此環(huán)路總結(jié)如右圖17: 附圖 中腦邊緣鎮(zhèn)痛環(huán)路示意圖 AMYG:Amygdala杏仁核;ARH:Arcuate nucleus of hypothalamus弓狀核;DR:Dorsal raphe nucleus中縫背核;HEB:Habenula韁核;NAcc:Nucleus Accumbens伏核;NRM:Nucleus raphe magnus中縫大核;NTSC:Subnucleus caudalis of spinal trigeminal nucleus三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核;

8、PAG:Periaqueductal gray中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)3)脊髓丘腦中央下核（Sm）-腹外側(cè)眶皮層(VLO)-PAG脊髓環(huán)路：唐敬師18等研究發(fā)現(xiàn),損毀Sm易化大鼠傷害性行為反應(yīng);電刺激或化學(xué)刺激Sm或VLO則抑制傷害性行為反應(yīng)和脊髓背角神經(jīng)元的傷害性反應(yīng),并且這些效應(yīng)可被損毀或抑制腹外側(cè)眶皮層(VLO)或?qū)苤車屹|(zhì)(PAG)的活動(dòng)所取消;傷害性刺激和手針刺激可激活Sm神經(jīng)元的活動(dòng);損毀Sm或VLO可明顯減弱由強(qiáng)電針興奮細(xì)纖維產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛,而對弱電針的作用無明顯影響。推斷Sm-VLO可能通過激活腦干下行抑制系統(tǒng),在脊髓和三叉水平調(diào)制傷害性感受的傳入,而針刺激活細(xì)纖維產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用也可

9、能是通過興奮該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。Sm或VLO內(nèi)微量注射嗎啡、5 羥色胺(5HT)、谷氨酸鈉產(chǎn)生明顯的抗傷害效應(yīng),這些效應(yīng)可分別被其各自的受體拮抗劑阻斷; Sm或VLO或PAG內(nèi)注射氨基丁酸(GABA)明顯減弱嗎啡、5HT或谷氨酸鈉誘發(fā)的抑制,而注射GABA受體拮抗劑荷包牡丹堿抑制傷害性行為反應(yīng)并增強(qiáng)嗎啡和5HT、谷氨酸鈉誘發(fā)的抑制。4)下丘腦弓狀核(ARH)-中縫背核/藍(lán)斑/PAG通路：由于腦內(nèi)-內(nèi)啡肽能神經(jīng)元幾乎全部集中于 ARH19,而-內(nèi)啡肽又是腦內(nèi)重要的阿片類鎮(zhèn)痛物質(zhì),因此,圍繞ARH的鎮(zhèn)痛作用,人們進(jìn)行了大量深入細(xì)致的研究。ARH神經(jīng)元興奮可在中縫背核、藍(lán)斑及PAG內(nèi)釋放-內(nèi)啡肽,改變上述

10、核團(tuán)的神經(jīng)元活動(dòng),從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用20-21。5)邊緣系統(tǒng)-外側(cè)韁核-中縫背核/PAG-NRM/藍(lán)斑-脊髓背角/三叉神經(jīng)脊束核通路：韁核主要由髓紋接受邊緣系統(tǒng)的傳出沖動(dòng),從而影響腦干中縫背核、藍(lán)斑核及PAG這些與痛覺調(diào)制及針刺鎮(zhèn)痛有緊密關(guān)系的核團(tuán)的活動(dòng)水平,進(jìn)而影響傷害性傳入沖動(dòng)在三叉神經(jīng)脊束核、脊髓及腦干的傳導(dǎo)過程【22-26】。3.內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)(endogenous pain modulating system)是一個(gè)以腦干中線結(jié)構(gòu)為中心，主要由PAG、RVM和一部分腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（藍(lán)斑核群和KF核）的神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)結(jié)構(gòu)，其軸突主要經(jīng)脊髓背外側(cè)束

11、（DLF）和腹外側(cè)束（VLF）下行對脊髓背角痛覺信息傳遞產(chǎn)生調(diào)制作用。目前,為多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的腦干內(nèi)源性下行抑制系統(tǒng)為PAG-RVM-脊髓背角/三叉神經(jīng)脊束核通路,經(jīng)脊髓背外側(cè)束(DLF)下行對脊髓背角痛覺感受性信息的傳入產(chǎn)生抑制性調(diào)制27。90年代以來,卓敏和Gebhart針對NGC在痛覺下行抑制/易化中的作用進(jìn)行了系列研究,并首次提出:“下行易化系統(tǒng)是一個(gè)不同于下行抑制系統(tǒng)而獨(dú)立存在的機(jī)能系統(tǒng)” 28。下行易化系統(tǒng)與下行抑制系統(tǒng)可能源于相同的中樞核團(tuán)，但經(jīng)由不同的通路傳導(dǎo)。Dougherty(1970)曾報(bào)道,下行性抑制通路位于DLF,而下行性易化通路則可能位于VLF,卓敏等的研究進(jìn)一步證實(shí)

12、,雙側(cè)切斷DLF可明顯減弱或取消由刺激NRGC/ NRGC而易化作用不受影響或有所增強(qiáng)。腦干的羥胺能通路和去甲腎上腺素（NA）能通路共同構(gòu)成了控制脊髓水平傷害性信息傳遞的下行調(diào)控系統(tǒng)。5-HT受體的激活不僅可以產(chǎn)生痛覺抑制作用,還可以引起痛覺易化,提示5-HT傷害性信息的調(diào)制可能是經(jīng)由多種5-HT亞型的介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的29-30。藍(lán)斑藍(lán)斑下核的NA能神經(jīng)元是另一個(gè)增強(qiáng)下行抑制的主要來源。延髓的NA能系統(tǒng)的去抑制可能也影響炎癥時(shí)下行易化效應(yīng)的改變。最后，內(nèi)源性神經(jīng)降壓素（neurotensin）也可通過PAGRVM抗傷害性神經(jīng)環(huán)路來調(diào)節(jié)疼痛信息傳遞。神經(jīng)降壓素能神經(jīng)元及纖維主要分布PAG的腹內(nèi)側(cè)及腹外

13、側(cè)區(qū)。PAG神經(jīng)元也表達(dá)大量的神經(jīng)降壓素受體并接受來自紋狀體、杏仁核中部及外側(cè)海馬的神經(jīng)降壓素能纖維的支配。神經(jīng)降壓素能軸突和PAG神經(jīng)元形成突觸并投射到NRM及臨近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。神經(jīng)降壓素可能對傷害性刺激的反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，易化及抑制效應(yīng)可能是神經(jīng)降壓素作用于不同的受體，經(jīng)不同的下行通路而實(shí)現(xiàn)的。因此，神經(jīng)降壓素能通路也可能使炎性痛覺過敏時(shí)的下行易化調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)31。在組織損傷和炎癥后，疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)在功能上表現(xiàn)出可塑性。腦干的下行抑制及易化系統(tǒng)是同時(shí)被激活的，當(dāng)下行抑制及易化調(diào)節(jié)系統(tǒng)的失衡并引起內(nèi)源性易化系統(tǒng)的效應(yīng)增高時(shí)，非傷害性刺激也可被感覺為疼痛。4.PAG在針刺鎮(zhèn)痛（AA）中的作用

14、大量研究表明，AA是通過周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，一些神經(jīng)環(huán)路已被闡明。AA激活了體內(nèi)的痛覺調(diào)制系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同水平抑制了傷害性刺激的感受和傳導(dǎo)。其中PAG參與的神經(jīng)通路有：1)PAG- RVM-脊髓背角/三叉神經(jīng)脊束核通路：這一下行性通路是AA的重要機(jī)理之一。2)中腦邊緣鎮(zhèn)痛環(huán)路：這一環(huán)路在介導(dǎo)AA與嗎啡鎮(zhèn)痛中起著重要作用。3)脊髓SmVLOPAG脊髓環(huán)路：Sm不僅是一個(gè)痛覺感受中樞，而且也是一個(gè)重要的丘腦痛覺調(diào)制中樞，通過激活腦干下行抑制系統(tǒng)在脊髓和三叉水平調(diào)制傷害性感受傳入，在針刺興奮細(xì)纖維產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛中起著重要作用。 此三條通路已在前詳述，不再贅述。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片肽及一些

15、神經(jīng)遞質(zhì)都參與了AA，有的有利于AA，有的不利于AA，PAG參與的AA可能通過它們中的一些介導(dǎo)。1)內(nèi)源性阿片肽：內(nèi)源性阿片肽至少有三個(gè)家族，即腦啡肽、-內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽。中樞阿片肽的釋放研究發(fā)現(xiàn)針刺后患者的腦脊液中-內(nèi)啡肽含量增高。在不同腦區(qū)如PAG、伏隔核、杏仁體、韁核等,微量注射阿片受體阻滯藥納洛酮，都可阻斷針刺鎮(zhèn)痛的作用以及嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)。通過微量注射腦啡肽、-內(nèi)啡肽與強(qiáng)啡肽的特異性抗體來研究針刺鎮(zhèn)痛中不同的肽的作用，發(fā)現(xiàn)PAG中主要是-內(nèi)啡肽起作用，而脊髓中主要是強(qiáng)啡肽A和B起作用。2)5-HT: 5-HT是針刺鎮(zhèn)痛的一個(gè)重要遞質(zhì)。利用藥理學(xué)或化學(xué)的方法調(diào)節(jié)5HT能神經(jīng)元或纖維可影響AA

16、。如PAG內(nèi)微量注射5-HT受體阻滯藥可減弱AA與嗎啡鎮(zhèn)痛。相反，刺激中縫核團(tuán)或鞘內(nèi)注射5HT或單胺氧化酶抑制劑均顯著加強(qiáng)AA作用。臨床也發(fā)現(xiàn)5-HT重?cái)z取抑制劑可加強(qiáng)AA。反過來，針刺足三里后大鼠不同的腦區(qū)及脊髓中5-HT的合成與利用明顯增加。3)NA：NA對 AA的影響有著部位的不同。在腦內(nèi)特別是韁核與PAG，NA對AA有拮抗作用；而在脊髓，NA可加強(qiáng)AA。含量測定的研究表明，AA后腦內(nèi)及脊髓中NA的合成與利用增加，但各腦區(qū)的含量降低。4)氨基丁酸（GABA）：GABA對AA的作用也有兩種。在腦內(nèi)特別是PAG，GABA有拮抗AA的作用；而在脊髓GABA可加強(qiáng)AA。這方面己經(jīng)有大量的藥理學(xué)實(shí)

17、驗(yàn)證明。5)其他：PAG內(nèi)微量注射孤啡肽和氯化鈣可拮抗AA；而注射催產(chǎn)素，神經(jīng)降壓素可加強(qiáng)AA，其部分效應(yīng)是通過內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo)的。5.c-fos原癌基因表達(dá)近年來發(fā)現(xiàn)一種c-fos基因參與腦功能活動(dòng)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控過程，多種刺激因子，如缺氧、光線刺激、機(jī)械刺激、疼痛刺激等均可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中c-fos基因的表達(dá)。表達(dá)產(chǎn)物Fos，是一種核內(nèi)磷酸蛋白。在核內(nèi)與另一家族原癌基因c-jun編碼的Jun蛋白形成復(fù)合物。Jun與哺乳動(dòng)物基因轉(zhuǎn)錄因子AP-1結(jié)構(gòu)、功能相似，故以Jun/AP-1表示。Fos-Jun/AP-1復(fù)合物與目的基因結(jié)合，激活目的基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而干擾其它基因的轉(zhuǎn)錄

18、速率。通過上述過程，細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)的信號，產(chǎn)生細(xì)胞的遠(yuǎn)期效應(yīng)。針刺鎮(zhèn)痛、全麻藥以及傷害性刺激通過Fos與阿片肽靶基因相結(jié)合，調(diào)節(jié)CNS阿片肽的水平來進(jìn)行痛覺調(diào)控。研究表明腦啡膚基因5端cAMP反應(yīng)區(qū)(CRE)可能是Fos-Jun/Ap-1復(fù)合體調(diào)節(jié)阿片膚基因的結(jié)合位點(diǎn)32-34。Fos作為腦功能活動(dòng)的一種定位標(biāo)記，可用于痛覺傳導(dǎo)通路，鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究。譬如：利用c-fos表達(dá)發(fā)現(xiàn)傷害性刺激及針刺均可激活的PAG腹外側(cè)部這一重要的中樞鎮(zhèn)痛部位。神經(jīng)元中Fos樣免疫陽性反應(yīng)與甲啡肽樣免疫陽性反應(yīng)的共存提示PAG中c-fos可能對前腦啡肽原基因表達(dá)有調(diào)控作用35。 內(nèi)臟傷害性

19、刺激可致PAG腹外側(cè)部和背外側(cè)部，孤束核,中縫背核,丘腦室旁核、室周核、背內(nèi)側(cè)核,臂旁內(nèi)側(cè)核,內(nèi)側(cè)韁核,杏仁復(fù)合體內(nèi)側(cè)部等核團(tuán)出現(xiàn)NOS/Fos雙標(biāo)神經(jīng)元，提示PAG參與了內(nèi)臟痛的調(diào)控，并且NO是調(diào)控內(nèi)臟傷害性信息傳遞過程中的重要神經(jīng)遞質(zhì)36。應(yīng)用大鼠上矢狀竇旁硬腦膜刺激模型研究PAG在偏頭痛中的作用，雙標(biāo)染色顯示5-HT和Fos陽性細(xì)胞均聚集在PAG腹外側(cè)，證實(shí)PAG腹外側(cè)區(qū)神經(jīng)元可能在偏頭痛發(fā)作時(shí)興奮,興奮神經(jīng)元部分屬于5-HT能神經(jīng)元，5-HT是PAG重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì), PAG內(nèi)興奮的5-HT能神經(jīng)元參與下行損害抑制系統(tǒng),抑制腦膜刺激引起的三叉血管系統(tǒng)興奮37。 隨著越來越多的新研究

20、方法和手段的應(yīng)用,人們對PAG的了解也更加深入。探索PAG參與痛覺調(diào)制的精確機(jī)制及結(jié)構(gòu)和功能的對應(yīng)關(guān)系仍是一項(xiàng)尚待深入的課題。1.Reynolds DV. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. Science，1969,64:444-4452.Basbaum AI,Fields HL.Endogenous pain control system : rainstem spinal pathway and endorphin circuity .Annu Rev Neu

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