Statins and Risk of Cancer

1、他汀類藥物和癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)來自1,100萬個(gè)美國(guó)成年人的電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)的45，857個(gè)配對(duì)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析目標(biāo) 本研究的目的是確定在美國(guó)至少有三年隨訪時(shí)間的老年人的普通人群中，是否癌癥可以歸因于他汀類藥物的使用。背景 他汀類藥物是在美國(guó)廣泛使用的處方藥，用于血脂、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減小的管理。有關(guān)他汀類藥物和癌癥聯(lián)系的懸而未決的科學(xué)爭(zhēng)論仍在繼續(xù)，伴隨著舉世矚目的研究顯示著相互矛盾的結(jié)論。方法 服用和未服用他汀類藥物的老年人的癌癥發(fā)病率的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析進(jìn)行了。自1990年1月至2009年2月的超過1，100萬可分析病人的記錄是來自通用電氣中心電子醫(yī)例數(shù)據(jù)庫(kù)。趨勢(shì)匹配找到了接受和

2、對(duì)他汀類藥物使用有相同的偏愛的未接受他汀治療的病人對(duì)。結(jié)果 傾向評(píng)分方法匹配了45,857 個(gè)接受他汀類和未接受他汀類的病人比較對(duì)。在數(shù)據(jù)庫(kù)的平均時(shí)間是8年，被隨訪的病人對(duì)的時(shí)間平均是4.6和4.7年。匹配以后，服用他汀類的病人的癌癥發(fā)病率是11.37% ，而相匹配的未服用他汀類的病人的癌癥發(fā)病率是 11.11% 。多元匹配考克斯回歸分析表明了不很重要的1.04的危險(xiǎn)比（95%置信區(qū)間：0.99-1.09）。任何長(zhǎng)達(dá)十年的癌癥的診斷的卡普蘭-邁耶曲線也顯示服用他汀類藥物的病人和未服用他汀類藥物的病人沒有區(qū)別。結(jié)論 近46，000個(gè)趨勢(shì)匹配對(duì)的回歸分析表明他汀類藥物的使用對(duì)癌癥沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的

3、增加的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）是在美國(guó)廣泛使用的處方藥，用于血脂、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減小的管理。JUPITER最近發(fā)表的結(jié)果進(jìn)一步加劇了關(guān)于為他汀類治療降低個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)減少心血管疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的擴(kuò)大適應(yīng)癥的價(jià)值的爭(zhēng)論?？衫玫姆治黾俣词归L(zhǎng)期使用，他汀類治療具有很好的耐受性，也是安全的。但是目前得到的證據(jù)是有限的，因?yàn)檫@幾個(gè)個(gè)因素：研究主題的數(shù)量和特征，相對(duì)短的隨訪時(shí)間，病人選擇的約束，嚴(yán)格的治療協(xié)議典型隨機(jī)的，受約束的實(shí)驗(yàn)。十年來，關(guān)于他汀類藥物和癌癥的聯(lián)系的科學(xué)爭(zhēng)論一直懸而未決。最近，這個(gè)爭(zhēng)論因結(jié)合了他汀類藥物的新型降脂劑依替米貝的兩項(xiàng)研究的舉世

4、矚目的出版物而復(fù)燃起來。第一個(gè)研究，稱為SEAS嘗試，這是一個(gè)在平均隨訪時(shí)間為52.5個(gè)月的1，873個(gè)病人中隨機(jī)的安全的對(duì)照劑控制研究，這個(gè)研究報(bào)到癌癥顯著地更高頻率的在治療組發(fā)生（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%置信區(qū)間：1.13-2.12）。另一個(gè)研究，這是一個(gè)來自在同樣方案的兩個(gè)大型的進(jìn)行中的試驗(yàn)中的超過20，617個(gè)病人的癌癥數(shù)據(jù)的假定測(cè)試元分析，分別是SHARP（心臟和腎保護(hù)研究）和IMPROVE-IT。這項(xiàng)研究給出了相反的結(jié)論，即：這些試驗(yàn)不能提供降血脂藥物和癌癥有聯(lián)系的證據(jù)。兩個(gè)正在進(jìn)行試驗(yàn)的元分析得出0.96的危險(xiǎn)比（95%置信區(qū)間：0.82-1.12），和上述試驗(yàn)一起這三個(gè)試驗(yàn)的危險(xiǎn)比是1.

5、06(95%置信區(qū)間: 0.92-1.22)。明確回答這個(gè)問題是極其重要的，因?yàn)樗☆愃幬铮ê谢蛘卟缓捞婷棕悾┦潜蝗澜鐝V泛使用的處方藥。更為確定的試驗(yàn)，特別是涉及有更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的更多病人數(shù)據(jù)的實(shí)際觀測(cè)研究是顯然需要的。為達(dá)成此目的，我們進(jìn)行了一個(gè)在老年人中依據(jù)他們他汀類藥物的使用的癌癥發(fā)病率的回顧性隊(duì)列分析。可分析的病人的病例來自于通用電氣中心數(shù)據(jù)庫(kù)，一個(gè)大型商業(yè)電子病例系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)是用超過20，000個(gè)臨床醫(yī)生管理整個(gè)美國(guó)的超過3，000萬名病人的醫(yī)學(xué)記錄。這個(gè)全國(guó)性的典型的匿名縱向醫(yī)療記錄的數(shù)據(jù)庫(kù)包含許多臨床的和人口統(tǒng)計(jì)的變量，并允許病人的臨床狀況被隨時(shí)跟蹤。趨勢(shì)評(píng)分方法用于開發(fā)服

6、用他汀類藥物的病人和未服用他汀類藥物的病人的匹配對(duì)比組。這個(gè)報(bào)告顯示了我們關(guān)于在這些匹配組癌癥發(fā)病率的調(diào)查結(jié)果。方法研究的主要目的是確定在至少有三年隨訪時(shí)間的年長(zhǎng)美國(guó)人的普通人群中，是否癌癥可以歸因于他汀類藥物的使用。研究設(shè)計(jì)和病人：我們分析來自通用電氣中心數(shù)據(jù)庫(kù)的記錄。中央機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)審查了先驗(yàn)的協(xié)議和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，得到一個(gè)被了解的同意免除。病人的記錄必須包含一個(gè)有效的患者的年齡和在1990年1月1日至2009年2月28日之間的文件證明活動(dòng)日期，這些被納入在一個(gè)可分析的數(shù)據(jù)集中。對(duì)于在數(shù)據(jù)庫(kù)中至2009年2月的病人，要確定他們是否接受他汀類藥物的治療。時(shí)間零點(diǎn)被定義在病人開始服用他汀類藥物

7、或者從來不服用他汀類藥物的那個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，日期是在數(shù)據(jù)庫(kù)中第一次有記錄的低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇水平的那個(gè)日期。對(duì)于那些有足夠的用藥史的，隨著基于SHAPE（心臟病預(yù)防和教育篩選）特別小組報(bào)告的年齡截至，男45歲及以上、女55歲及以上者在時(shí)間零點(diǎn)時(shí)被選擇。病人在數(shù)據(jù)庫(kù)中如果沒有足夠的歷史就被排除，被定義為他汀類藥物使用者的是在開始藥物治療前小于一年的，或開始日期后小于兩年的和沒接受他汀類藥物者，在數(shù)據(jù)庫(kù)中有小于三年歷史的，在治療開始或者時(shí)間零點(diǎn)時(shí)比年齡截至?xí)r間晚的，以及任何在藥物治療前或者時(shí)間零點(diǎn)被診斷有癌癥的病人。余下的患者被當(dāng)作一個(gè)隊(duì)列進(jìn)行分析。 結(jié)果：主要結(jié)果是在時(shí)間零后記錄在病例

8、里的任何類型的癌癥診斷。趨勢(shì)分?jǐn)?shù)的計(jì)算：為每一個(gè)包含在基于非精簡(jiǎn)的多元分析回歸模型的分析里的病人計(jì)算趨勢(shì)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是為了他汀藥的收到。由于身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和極低濃度脂蛋白（VLDL）的粗糙的報(bào)告，在時(shí)間零之前，基于與年齡有關(guān)的和與性別有關(guān)的方法，我們?yōu)檫@些測(cè)量計(jì)算出值。這些是35個(gè)特性的匹配（看在線表1有所有變量的完全列表）。假定的和他汀類藥物使用有關(guān)的特征包括吸煙狀況，年齡，在數(shù)據(jù)庫(kù)的時(shí)間，日歷時(shí)間，性別，種族，伴隨的診斷，在時(shí)間零之前的藥物治療或者他汀類藥物的開始，總膽固醇，極低濃度脂蛋白，低密度脂蛋白，甘油三酯，在時(shí)間零或者他汀類藥物的開始之前門診的數(shù)量，半流質(zhì)食物的記錄，前列

9、腺特異性抗原測(cè)試和身體質(zhì)量指數(shù)。趨勢(shì)數(shù)據(jù)匹配：趨勢(shì)匹配的目標(biāo)是找到接受和沒接受他汀類藥物治療的病人對(duì)，基于匹配變量，這些病人對(duì)他汀類藥物的使用有相同的傾向。建立一個(gè)SAS9.1版（SAS研究所，凱莉，北卡羅來納州）宏，目的是在估計(jì)傾向分?jǐn)?shù)時(shí)使用了最近鄰體法匹配，為接受他汀類藥物的病人選擇匹配。我們隨機(jī)地命令接受和那些沒有接受他汀類藥物的病人，然后選擇那些沒有接受他汀類藥物治療的而傾向數(shù)據(jù)最接近于第一類接受他汀類藥物治療的病人。我們匹配傾向數(shù)據(jù)至三位小數(shù)的位置。兩個(gè)病人然后從可匹配的病人池中被移除。這個(gè)過程在每一個(gè)接受他汀類藥物治療的病人中都重復(fù)。在這些觀察數(shù)據(jù)中，我們選擇一個(gè)嚴(yán)格的（保守的）停

10、止法則來控制盡可能多的混淆。剩余偏見的評(píng)估：在匹配前后評(píng)估病人特性分布差異。在匹配前我們?yōu)槊枋鲂越y(tǒng)計(jì)使用獨(dú)立樣本測(cè)試，在匹配后使用配對(duì)樣本測(cè)試。統(tǒng)計(jì)分析：評(píng)估傾向匹配降低混淆的程度，在匹配前后需對(duì)比幾個(gè)變量，考慮到性別、種族、年齡、吸煙狀況、在數(shù)據(jù)庫(kù)中的時(shí)間、相伴的診斷、預(yù)防篩選（Pap或者前列腺特異抗原測(cè)試）、輔助性治療和日歷時(shí)間。未匹配組的對(duì)比使用獨(dú)立樣本的t測(cè)試和卡方檢驗(yàn)。匹配組對(duì)比使用t測(cè)試和McNemar測(cè)試。對(duì)比的考克斯回歸曲線被用來為匹配組說明，評(píng)估他汀類藥物的使用和癌癥的聯(lián)系。在多變量考克斯回歸曲線中，傾向數(shù)據(jù)和協(xié)變量都有調(diào)整，來控制任何殘留的混淆。然而，在最終模型中傾向數(shù)據(jù)不

11、是非常重要的（在線表格2）。包含在考克斯回歸模型的協(xié)變量都是包含在傾向模型中的變量（包含為計(jì)算BMI 和VLDL的標(biāo)記），在時(shí)間零前的相伴診斷（例如慢性阻塞性肺疾病），在時(shí)間零前各種藥物的使用（腫瘤壞死因子抑制劑，免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素，歐米茄3，乙酰水楊酸，荷爾蒙或非甾體類抗炎藥物）和代謝測(cè)量（LDL, VLDL, 總膽固醇, 甘油三酯, BMI）。此外，在時(shí)間零前狀況診斷的定義進(jìn)行了調(diào)整，包括為糖尿病、高血壓、周圍血管疾病、缺血性心臟病進(jìn)行特定條件藥物治療的人員。例如，磺脲類藥物或者胰島素的使用作為糖尿病診斷的代理品。通過進(jìn)入他汀類藥物使用和主要預(yù)測(cè)變量之間的相互作用期間和通過調(diào)整使用他汀

12、類藥物的傾向，相互作用被正式測(cè)試。只有兩個(gè)相互作用期間顯著重要：乙酰水楊酸酸性他汀類藥物和荷爾蒙類他汀類藥物。然而，這兩個(gè)相互作用期間沒有在實(shí)質(zhì)上改變發(fā)現(xiàn)。因此，在最后模型中不包含相互作用期間。所有數(shù)據(jù)分析的進(jìn)行都使用SAS9.1版（生成傾向數(shù)據(jù)的邏輯程序，生成Kaplan-Meier 曲線的生命測(cè)試程序，生成平面圖的SQL程序，頻率程序，方法程序，t測(cè)試程序以及描述性統(tǒng)計(jì)和重要測(cè)試的種類程序）。結(jié)果病人摩擦和特點(diǎn)：自2009年二月起，數(shù)據(jù)庫(kù)中包含了1，119，6881個(gè)病人的信息，他們其中的1，191，822個(gè)（10.6%）曾使用了他汀類藥物。排除了沒有足夠歷史的病人，目標(biāo)范圍年齡以外的，或

13、者在時(shí)間零點(diǎn)前有癌癥診斷的病人，服用藥物的203,763個(gè)病人和沒有服用藥物的159，004個(gè)病人依然需要分析（圖1）。排除這些變量的使用需要消除可能的混雜影響，并且依附于年齡指導(dǎo)線。在匹配之前使用他汀類藥物與否的病人的大部分特點(diǎn)是不同的（表格1）.特別地，匹配之前，他汀類藥物使用者相比沒有使用他汀類藥物者更長(zhǎng)久的有更高的疾病負(fù)擔(dān)和處方藥使用量。匹配之后，所有的基線協(xié)變量在兩組中得到很好的平衡，正如顯示在那些使用他汀類藥物和那些沒使用他汀類藥物的病人中幾近相同的頻率（表格1）。匹配病人在幾乎8年的數(shù)據(jù)庫(kù)中擁有一個(gè)平均時(shí)間，85%的多于5年。在時(shí)間零后服用他汀類藥物的病人的隨訪間隔是4.72.2

14、年，而沒有服用他汀類藥物的匹配病人則是4.62.2年。他汀類藥物使用和癌癥：匹配之前，癌癥發(fā)生在使用汀類藥物的203,763個(gè)病人中的23，906個(gè)（11.7%），而發(fā)生在不使用他汀類藥物的159，004個(gè)病人中的17，457個(gè)（11.0%）（表格2）。然而，在1:1匹配后，每一組有45，857個(gè)病人，與不使用他汀類藥物的匹配病人的癌癥的發(fā)生率11.11%相比，使用他汀類藥物的癌癥發(fā)病率減少到11.37%。沒有特別的癌癥類型占主導(dǎo)地位（在線表格3）.多元匹配的考克斯回歸分析顯示了一個(gè)不很重要的1.04的危險(xiǎn)比（95% 置信區(qū)間: 0.99- 1.09）（在線表格2）。類似地，對(duì)于達(dá)10年的任何

15、癌癥的診斷的Kaplan-Meier曲線在使用他汀類藥物與否的病人之間沒有差別（數(shù)據(jù)未展示）。僅對(duì)乙酰水揚(yáng)酸和激素來說，他汀類藥物和臨床相關(guān)協(xié)變量的相互作用是十分重要的。正如預(yù)期般的，同線性對(duì)于低密度蛋白和總膽固醇含量是很明顯的。這些并沒有使任何結(jié)果顯得毫無意義，因?yàn)槟康氖窃u(píng)估他汀類藥物和癌癥的全部聯(lián)系，而不是解釋協(xié)變量的系數(shù)。討論在時(shí)間零后有平均4.6年隨訪時(shí)間的45，857個(gè)病人匹配對(duì)的普通人群的回歸數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示并沒有他汀類藥物和癌癥的統(tǒng)計(jì)學(xué)上地十分重要的相互聯(lián)系。結(jié)果和事實(shí)是相符的，這個(gè)事實(shí)是暗示他汀類藥物導(dǎo)致癌癥的貌似可信的生物學(xué)機(jī)理一直沒有顯現(xiàn)出來。事實(shí)上，許多臨床前的研究支持這些

16、化合物的潛在抗癌活動(dòng)，提供它們的防止惡細(xì)胞增生、凋亡前體蛋白、反入侵和射線增敏劑特性的證據(jù)。在這個(gè)分析里，兩組中的癌癥類型的分布是可以相比較的。癌癥是一個(gè)多因子的疾病，如果他汀類藥物真的和癌癥增多有關(guān)聯(lián)，我們應(yīng)該能看到至少一種癌癥的增長(zhǎng)，正如典型地看到的與毒素有關(guān)的腫瘤一樣。更重要的是，在文獻(xiàn)中有足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)反駁他汀類藥物和癌癥有關(guān)聯(lián)。在2005年，膽固醇治療試驗(yàn)出版了一個(gè)元分析， 這個(gè)分析是有關(guān)14個(gè)涉及超過90，000個(gè)病人的他汀類藥物的隨機(jī)試驗(yàn)，在隨機(jī)選擇后癌癥發(fā)病率僅有1.0（95%z置信區(qū)間：0.95-1.04）。最近，Alsheikh-Ali等人報(bào)道了貝葉斯定理的元分析，這個(gè)

17、分析是有關(guān)15個(gè)涉及超過437，000個(gè)病人的他汀類藥物的隨機(jī)試驗(yàn)。調(diào)整了脂蛋白水平，他們報(bào)道了一個(gè)1.02的發(fā)生比率（95%置信區(qū)間：0.95-1.10），還得出結(jié)論：在任何LDL水平下他汀類藥物對(duì)癌癥的發(fā)病都是沒有影響的。此外，從最近的使用真實(shí)數(shù)據(jù)的多個(gè)研究的綜合來看，泰勒等人報(bào)道了一個(gè)元分析，這個(gè)分析涉及超過100，000個(gè)癌癥案例和超過340萬個(gè)對(duì)照的20個(gè)個(gè)案對(duì)照試驗(yàn)。他們計(jì)算出任何癌癥的0.71的幾率比（95%置信區(qū)間：0.56-0.89），暗示他汀類藥物的保護(hù)效應(yīng)。明顯地，臨床證據(jù)的重要性支持這些發(fā)現(xiàn)，顯示了他汀類藥物和癌癥的發(fā)生沒有十分重要的聯(lián)系。歷史上，利用觀察數(shù)據(jù)來回答臨床

18、問題被可利用的數(shù)據(jù)集和更適合使用和成本研究的主要的行政要求數(shù)據(jù)限制。然而隨著醫(yī)療保健提供者的EMRs（電子病歷）的增多和大量的臨床病人的數(shù)據(jù)庫(kù)的富余以及縱向數(shù)據(jù)，使用這些數(shù)據(jù)來幫助回答臨床問題的好處更加顯現(xiàn)出來。目睹美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局的新標(biāo)記的主創(chuàng)權(quán)，即它希望積極地查詢各種自動(dòng)化醫(yī)療數(shù)據(jù)持有者，包括EMRS，快速和安全地評(píng)估可能的醫(yī)療產(chǎn)品安全問題。在這項(xiàng)研究中所使用的通用電氣公司的中心數(shù)據(jù)庫(kù)完全適合用于這樣的安全分析，因?yàn)樵诿绹?guó)它提供了非常大量的目前的具有代表性的行動(dòng)病人的例子。這些大量電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法仍在不斷發(fā)展。傾向數(shù)據(jù)方法越來越多的用來提供組間的對(duì)比，這些組是平衡暴露

19、在利益介入的關(guān)于重要決定因素的。我們匹配的過程形成了在4位小數(shù)位置以內(nèi)的傾向分?jǐn)?shù)的對(duì)，從而提供了極為匹配的比較組。雖然殘余混雜不能排除，我們相當(dāng)有信心我們的癌癥結(jié)果沒有被不可測(cè)量混淆變量所掩蓋。新的電子病歷技術(shù)使統(tǒng)計(jì)評(píng)估強(qiáng)有力，從臨床參選者的角度來看，這些評(píng)估將被認(rèn)為是巨大的數(shù)據(jù)庫(kù)。事實(shí)上，正是來自十分大量的GE中心的電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)使目前研究結(jié)果的優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)出來。然而，我們認(rèn)識(shí)到這種方法的3個(gè)潛在的局限性。研究的局限性：首先，傾向評(píng)分方法不能完全消除由于不可測(cè)或隱藏的協(xié)變量引起的偏見。很可能對(duì)比組與作為用于分配病人到治療組的方法的假缺陷是不同的。特別地，對(duì)照組病人在觀察間隔的持續(xù)期間可能會(huì)不被規(guī)

20、定服用他汀類藥物，但在一個(gè)單一的他汀類藥物的處方?jīng)Q定基礎(chǔ)上，他汀組病人可以被分配給他汀組，而不論其隨后的服藥堅(jiān)持或使用的持續(xù)性。而且，傾向匹配本身造成數(shù)據(jù)從159，004個(gè)潛在對(duì)到45，857個(gè)可分析對(duì)的更進(jìn)一步的篩選。這種嚴(yán)格的限制是必要的，因?yàn)槿魏位?59，004對(duì)的全部數(shù)據(jù)的結(jié)果可以很容易地造成混淆。在時(shí)間零之前，我們估算2個(gè)變量的值（BMI和VLDL）來增加用于匹配的樣本尺寸，然而，我們采用了一種在考克斯回歸曲線中包含標(biāo)志的保守的方法。第二，在擬合的傾向匹配的模型中，我們被迫省略缺少的那些變量的記錄的日期。我們使用的變量要消除與混淆有明顯聯(lián)系(目標(biāo)范圍以外的年齡，不足夠的歷史或已存在的癌癥診斷)。雖然這一要求導(dǎo)致潛在的數(shù)據(jù)篩選（保留了服藥患者的17.1在和未服藥患者的1.6），這一數(shù)據(jù)限制是必要的，用來控制觀察數(shù)據(jù)的混淆。認(rèn)識(shí)到完整數(shù)據(jù)的要求可能會(huì)在結(jié)果中產(chǎn)生一些偏見，我們分析了服用他汀類藥物組與未服用他汀類藥物組的已知變量的分布，發(fā)現(xiàn)它們是相似的。第三，這些結(jié)果可能無法一般化到服用他汀類藥物的美國(guó)成年人的