臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科研設(shè)計(jì)及其評(píng)價(jià)

1、年全國(guó)血脂分析及其臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)，：，二，專(zhuān)題報(bào)告、簿蓼，。，（）：，“：，（）：，：，（）：臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科研設(shè)計(jì)及其評(píng)價(jià)中華醫(yī)學(xué)會(huì)（北京）袁桂清張莉毛家都李建陵唐棟據(jù)調(diào)查分析，在我國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)診斷（臨床檢驗(yàn)診斷）性研究所發(fā)表的論著中，有存在著不同程度的科研設(shè)計(jì)缺陷，甚至科研設(shè)計(jì)不合理。在研究對(duì)象的選擇上，存在著不同程度的病譜偏倚（）、確認(rèn)偏倚（）及聯(lián)合偏倚（）等偏倚因素，極大地影響了臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的質(zhì)量和所發(fā)表論文結(jié)論的可信度。因此，臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科研設(shè)計(jì)正確與否，直接關(guān)系到研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。所以，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原則”和觀點(diǎn)，嚴(yán)格遵循臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科研設(shè)計(jì)原則和方法

2、，努力避免研究中的各種偏倚因素，是提高臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科學(xué)性和研究質(zhì)量的根本保證。在臨床實(shí)驗(yàn)診斷方法的研究中，其診斷價(jià)值或評(píng)價(jià)其對(duì)某一疾病診斷的準(zhǔn)確性，最重要的是和診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)（）進(jìn)行盲法和同步比較。所以，臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科研設(shè)計(jì)，最重要的是確立金標(biāo)準(zhǔn)，其次是正確選擇研究對(duì)象或樣本，用金標(biāo)準(zhǔn)判斷或劃分實(shí)驗(yàn)組（有病）和對(duì)照組（無(wú)?。?。臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的基本程序是：立題、科研設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)觀察或指標(biāo)檢測(cè)、統(tǒng)計(jì)分析、理性概括步。，（）選題的原則：起點(diǎn)要高，先進(jìn)性和創(chuàng)新性要強(qiáng)；圍繞危害人群健康的重大疾病或常見(jiàn)病的實(shí)驗(yàn)診斷方法的建立、評(píng)價(jià)、改進(jìn)等，探索特異性強(qiáng)、簡(jiǎn)便快速的實(shí)驗(yàn)室診斷方法；注意實(shí)驗(yàn)診斷

3、臨床的結(jié)合及需要，重點(diǎn)解決臨床實(shí)驗(yàn)診斷中的難題；注重實(shí)驗(yàn)診斷（檢驗(yàn)）與臨床的結(jié)合，實(shí)驗(yàn)診斷與基礎(chǔ)研究的結(jié)合，解決臨床實(shí)際，十自床診斷有潛在的應(yīng)用開(kāi)發(fā)價(jià)值或指導(dǎo)意義。（）選題程序：提出問(wèn)題；檢索和查新國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，了解所選課題的研究現(xiàn)狀及所處的水平；立題。一、臨床實(shí)驗(yàn)診斷科研設(shè)計(jì)的要點(diǎn)確立金標(biāo)準(zhǔn)：臨床實(shí)驗(yàn)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，是指臨床上大家公認(rèn)的診斷某一疾病最可靠的診斷方法，稱(chēng)為金標(biāo)準(zhǔn)。用金標(biāo)準(zhǔn)正確判斷和區(qū)分有病和無(wú)病，是否真正符合研究對(duì)象的要求，確定人組對(duì)象。例如，在疫情期間，據(jù)說(shuō)在收治的患者中有并非，而是有其他普通肺炎或其他發(fā)熱患者混雜其中，可以想象，用這些樣本進(jìn)行分析得出的某些結(jié)論其可靠程度可想而知

4、。用金標(biāo)準(zhǔn)篩選研究對(duì)象，是保證科研質(zhì)量的關(guān)鍵。研究對(duì)象的選擇：臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的對(duì)象包括兩組，即用金標(biāo)準(zhǔn)判斷為有病的實(shí)驗(yàn)組和用金標(biāo)準(zhǔn)確定為無(wú)病的對(duì)照組（明確無(wú)本病的患者或正常人群）。一般講，研究或評(píng)價(jià)篩檢診斷試驗(yàn)方法的價(jià)值，研究對(duì)象應(yīng)選擇正常人群，研究或評(píng)價(jià)臨床診斷價(jià)值，研究對(duì)象應(yīng)選擇患者。研究樣本大小的計(jì)算：用金標(biāo)準(zhǔn)確定有病和無(wú)病后，再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察或指標(biāo)動(dòng)態(tài)檢測(cè)，將其分專(zhuān)題報(bào)告第七屆全國(guó)脂蛋自學(xué)術(shù)會(huì)議為陽(yáng)性、陰性，然后再用“評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的四表格”分析評(píng)價(jià)指標(biāo)（表）。表四格表評(píng)價(jià)模式正確估計(jì)樣本的大小，足臨床科研設(shè)計(jì)中的一個(gè)重要問(wèn)題。樣本過(guò)大，可能造成人力、物力及時(shí)間的浪費(fèi)。樣本過(guò)小不具有統(tǒng)計(jì)

5、學(xué)意義，往往造成假陰性，影響研究結(jié)果的正確性和可靠性。例如：“尿素呼氣試驗(yàn)診斷幽門(mén)螺桿菌感染的研究。研究對(duì)象為例門(mén)診就診患者，其研究的目的是確定”一尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性臨界值。研究者將其分為兩個(gè)階段，第一階段例（其中陰性例，陽(yáng)性例）患者，以陰性組例第分鐘的：放射量的均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差作為判定尿素呼氣陽(yáng)性的臨界笸，第二階段，測(cè)定余下的例（陰性例，陽(yáng)性例），并將結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)（細(xì)菌學(xué)及病理組織學(xué)榆查）比較，以評(píng)價(jià)”一尿素呼氣試驗(yàn)的敏感性和特異性。大家知道，采用正態(tài)分布法建立正常參考值范圍，首先要求大樣本，一般要求例以上，而本研究?jī)H例陰性（正常人）對(duì)象即確定臨界值這是不妥的，鑒于臨床大樣本研究比較困難，還可以采用

6、受試者特征工作特征曲線（）法制定臨床診斷價(jià)值。本研究若利用例樣本信息（陰性例，陽(yáng)性例），采用法確定陽(yáng)性臨界值，可能會(huì)使結(jié)果更加穩(wěn)定可靠，同時(shí)也是最佳臨界值。二、臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)診斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)中，比較穩(wěn)定的指標(biāo)有敏感性、特異性、陽(yáng)性似然比和陰性似然比。但敏感性和特異性要達(dá)到何種水準(zhǔn)才有價(jià)值，需要根據(jù)臨床實(shí)際進(jìn)行分析，一般來(lái)說(shuō)，其敏感性和特異性越強(qiáng)，臨床意義也就越大。敏感性：敏感性就是指由金標(biāo)準(zhǔn)確診有病的實(shí)驗(yàn)組內(nèi)，檢測(cè)出陽(yáng)性病例數(shù)的比率（）。即本實(shí)驗(yàn)診斷的真陽(yáng)性率。其敏感性越高，假陰性率也就越低。假陰性率等于漏診率，因此，敏感性高的實(shí)驗(yàn)診斷用于疾病診斷時(shí)其漏診率就低。所以，敏感性和

7、假陰性率具有互補(bǔ)性，即：敏感性一假陰性率。特異性：是指由金標(biāo)準(zhǔn)確診為無(wú)病的對(duì)照組內(nèi)，其診斷實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出陰性人數(shù)的比率（），即本診斷實(shí)驗(yàn)的真陰性率。特異性越高，其假陽(yáng)性率也就越低。假陽(yáng)性率等于誤診率，因此，特異性越高的實(shí)驗(yàn)診斷用于疾病診斷時(shí)，其發(fā)生誤診的機(jī)會(huì)就越少。由此可見(jiàn)，特異性和假陽(yáng)性率也具有互補(bǔ)性。準(zhǔn)確性：是指臨床診斷實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出的真陽(yáng)性和真陰性例數(shù)之和，占病例數(shù)的比例，即稱(chēng)本臨床實(shí)驗(yàn)診斷的準(zhǔn)確性。準(zhǔn)確性反映了實(shí)驗(yàn)診斷的基本特性，即：敏感性和特異性。準(zhǔn)確度高的實(shí)驗(yàn)診斷，其敏感性和特異性之和也一定較高，假陽(yáng)性和假陰性之和也就最小。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（）：是指臨床診斷實(shí)驗(yàn)診斷檢出的全部陽(yáng)性例數(shù)中，真正患病

8、的例數(shù)所占的比例，即從陽(yáng)性結(jié)果中能預(yù)測(cè)真正患病的百分?jǐn)?shù)，這也是臨床醫(yī)生最關(guān)心的診斷指標(biāo)。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的高低主要受患病率的影響，因此，臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值能在不同的患病率情況下指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理運(yùn)用實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目。陰性預(yù)測(cè)值（）：是指臨床診斷實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出的全部陰性例數(shù)中，真正沒(méi)有患本病的例數(shù)所占的比例。一般情況下（患病率）敏感性越高的實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目，其陰性預(yù)測(cè)值越高，相反，特異性越高的臨床實(shí)驗(yàn)診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越好。但是，患病率對(duì)預(yù)測(cè)值年全國(guó)血脂分析及其臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)，。、，一一、專(zhuān)題報(bào)告：蕊爹的影響要比敏感性和特異性的影響更為重要。患病率（）：是指被檢測(cè)的全部對(duì)象中，真正患者的比例?；疾÷适芎芏?/p>

9、因素影響，如不同水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或患者來(lái)源不同，其患病率會(huì)有很大差別。因此，不同的患病率其實(shí)驗(yàn)診斷的預(yù)測(cè)值也有較大的差別。用公式可以分析出陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和敏感性、特異性及患病率之間的關(guān)系：陽(yáng)性預(yù)測(cè)值惠孺軍藹孺駐竽磊素簍鬈芋訂麗陽(yáng)性似然比（）：陽(yáng)性似然比是指臨床診斷檢測(cè)出的真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率之間的比值，即陽(yáng)性似然比敏感性（一特異性）。陽(yáng)性似然比這一指標(biāo)較陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為優(yōu)，它反映了敏感性和特異性二者的特性，它不受患病率影響，比起敏感度和特異度更為穩(wěn)定。利用這一指標(biāo)可以計(jì)算出不同患病率的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。陰性似然比（）：陰性似然比是指臨床診斷實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出的假陰性率與真陰性率之比值，即陰性似然比一敏感性特異性。三、實(shí)

10、驗(yàn)診斷研究正常參考值及其確定方法眾所周知，影像診斷學(xué)和病理診斷學(xué)是以形態(tài)變化依據(jù)診斷疾病不同，而檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)（實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)）主要是以提供數(shù)值判斷有無(wú)疾病，主要以數(shù)字為特點(diǎn)。因此，以何依據(jù)判斷數(shù)值的異常或正常？這就需要正常參考值作為參比系。在醫(yī)學(xué)上，正常值范圍的概念是：指正常人的解剖、生理、生化等種數(shù)值的變化范圍。制定正常值應(yīng)以正常人為對(duì)象，并且不是指機(jī)體任何器官、組織的形態(tài)和機(jī)能都正常的人，而是排除了影響所研究指標(biāo)的疾病和有關(guān)因素后，所確定的同質(zhì)人群。確定參考值的基本方法有：均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法：在臨床上，對(duì)正常值的確定大多采用均數(shù)±個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為正常范圍，凡超過(guò)平均數(shù)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者視為異常。但是，

11、采用此方法確定正常值必須注意，其實(shí)驗(yàn)診斷所測(cè)數(shù)據(jù)的頻數(shù)分布是正態(tài)分布。百分位數(shù)法：大家知道，多數(shù)實(shí)驗(yàn)診斷所測(cè)定數(shù)值的頻數(shù)分布是非正態(tài)的，為此主張用百分位數(shù)法制定正常或異常界限。這是因?yàn)椴捎冒俜治粩?shù)表示可以不考慮數(shù)據(jù)的分布問(wèn)題。當(dāng)然，采用百分位數(shù)制定正常值有時(shí)誤差較大，故要求觀察的樣本數(shù)要大，一般應(yīng)在例以上才能減少誤差。法：即受試者工作征曲線（，），臨床實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目用于疾病診斷同時(shí)面臨著正常和異常，臨床醫(yī)師通過(guò)實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目檢測(cè)提供的數(shù)值區(qū)別就醫(yī)者有病或無(wú)病。多數(shù)情況下，臨床實(shí)驗(yàn)室在正常人群所測(cè)定數(shù)值的頻數(shù)分布和在患者中所測(cè)定的數(shù)值的頻數(shù)分布是互相交叉重疊的（見(jiàn)圖）。所以，如將正常值的上限定在點(diǎn)，

12、其敏感度和陰性預(yù)測(cè)值達(dá)標(biāo)，這種情況不會(huì)漏掉一個(gè)患者，但會(huì)有相當(dāng)一部分正常人誤診為患者。假如將正常值的上限定在點(diǎn)，其特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為，也就是說(shuō)不會(huì)將一個(gè)健康人誤診為患者，但是，它會(huì)漏軫相當(dāng)數(shù)量的患者。假使我們將正常值定在兩者頻數(shù)分布曲線的交叉處，即點(diǎn)上，這會(huì)使誤診率和漏診率減少到最低程度。在疾病人群篩查時(shí)，將點(diǎn)作為正常值的上限是比較合適的，這就是最佳臨界值。應(yīng)用點(diǎn)作為劃分正常和異常的界限，其假陽(yáng)性和假陰性的病例數(shù)之和最小。曲線是以敏感性為縱座標(biāo)，假陽(yáng)性（一特異性）為橫座標(biāo)，所形成的曲線，可以用來(lái)決定最佳臨界值。其計(jì)算方法是選擇一系列不同的臨界值，再計(jì)算出各自的敏感性和特異性，然后列出各臨界點(diǎn)

13、的敏感性和假陽(yáng)性標(biāo)在圖上（目前已有處理軟件），將各點(diǎn)連接起來(lái)形成曲線，即為曲線。最靠近左上角的點(diǎn)（點(diǎn)）即為最佳臨界點(diǎn)（圖）。以該點(diǎn)作為區(qū)別正?；虍惓５呐R界點(diǎn)，其敏感性和特異性都比較高，而且假陽(yáng)性和假陰性之和最低。如圖點(diǎn)處敏感性為，特異性為。當(dāng)專(zhuān)題報(bào)告第七屆全國(guó)脂蛋白學(xué)術(shù)會(huì)議霧鬟荔囊霪黧緩爨翳鬢鬢鬟黟圖正常人與患者測(cè)定值的頻數(shù)分布然，僅靠一兩次實(shí)驗(yàn)要想找到一個(gè)敏感性和特異性都好的臨界點(diǎn)是難以完成的。曲線可用來(lái)比較種以上的實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目的診斷價(jià)值，有利于幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇。墓趔鞋粵蚶霸弱鼬一特異性（假陽(yáng)性率）圖糖尿病實(shí)驗(yàn)宣診斷血糖測(cè)定曲線從臨床實(shí)際制定正常值：在有些情況下，臨床實(shí)驗(yàn)診斷的測(cè)定值

14、要達(dá)到何水準(zhǔn)，有時(shí)需要根據(jù)臨床疾病治療實(shí)際而定。例如，血清膽固醇當(dāng)超過(guò)水平時(shí)，發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性顯著增年全國(guó)血脂分析及其臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)一溪鬟黌霾囊鬟霧§霉贛。專(zhuān)題報(bào)告加，而低于此水平其危險(xiǎn)性就不顯著，于是臨床從危險(xiǎn)因素的角度出發(fā)，將血清膽固醇水平定為超過(guò)為異常。四、臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的設(shè)計(jì)方法完全隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：在臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究中，往往需要將研究對(duì)象分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。因此，正確分組是保證實(shí)驗(yàn)條件一致性和可比性的關(guān)鍵之一，其目的是減少實(shí)驗(yàn)的誤差，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性。由于分組不正確導(dǎo)致結(jié)論錯(cuò)誤的例子并不少見(jiàn)。隨機(jī)化就是將每個(gè)研究對(duì)象都有等同機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，即除了處

15、理措施之外，兩組的其他因素基本一致和均衡，而不是憑研究者的主觀意愿隨意對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分組。其應(yīng)用范圍是，凡是兩組實(shí)驗(yàn)無(wú)法配對(duì)或多組實(shí)驗(yàn)無(wú)法配伍時(shí)，均可采用完全隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨機(jī)并非隨意，任意將研究對(duì)象或樣本一分為二那不是隨機(jī)，而是隨意。配對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：配對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)指的是受試對(duì)象相同或基本齊同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)、左右配對(duì)設(shè)計(jì)和異體配對(duì)設(shè)計(jì)。其優(yōu)點(diǎn)是抽樣誤差小，實(shí)驗(yàn)效率高，所需樣本量相對(duì)較少。自身前后配對(duì)設(shè)汁主要適用于急性性與短期的實(shí)驗(yàn)，需要時(shí)間較長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)不宜用此種設(shè)計(jì)。其原因是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，有可能混入一些干擾因素，從而使處理前后失去可比性。隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：也稱(chēng)配伍組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，是按

16、照一定的條件，將幾個(gè)條件相同的受試對(duì)象劃分成一個(gè)配伍組或區(qū)組，然后在每個(gè)區(qū)組內(nèi)部隨機(jī)將每個(gè)受試對(duì)象分配到各組，對(duì)每組分別給予不同的處理，然后對(duì)其結(jié)果進(jìn)行方差分析。其特點(diǎn)是各個(gè)區(qū)組內(nèi)部條件基本相同，組間均衡性好，因而抽樣誤差小，實(shí)驗(yàn)效率高。其應(yīng)用范圍是凡是實(shí)驗(yàn)的目的是回答兩種因素，即被試因素和配伍組因素各自的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，均可采用此種設(shè)計(jì)。交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是，其樣本分配按完全隨機(jī)或異體配對(duì)方式分為兩組，但在實(shí)驗(yàn)處理上將兩組分別先后觀察。這種設(shè)計(jì)也稱(chēng)交叉配對(duì)設(shè)計(jì)。其應(yīng)用范圍主要用于受試對(duì)象來(lái)源較少，而且受試對(duì)象狀態(tài)比較恒定的狀況下使用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。層次分組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：在臨

17、床研究中，研究對(duì)象可按甲因素分為幾個(gè)大組，然后再按乙因素分為幾個(gè)小組，每個(gè)小組又可按丙因素分為幾個(gè)亞組。這種設(shè)計(jì)是依照不同餓因素進(jìn)行分層，每層再分組，因而稱(chēng)層次分組設(shè)計(jì)。其應(yīng)用范圍是生理參數(shù)的確定、病因研究、治療效果影響因素的研究。析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)：以上幾種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)均只考慮因素本身的作用，而未考慮因素之間的交互作用。但事實(shí)上有些事物之間存在著交互作用，甚至這種交互作用超過(guò)因素本身的作用。在臨床研究中，有時(shí)既要知道各因素的作用，又要知道因素之間的交互作用，故采用析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)可以滿(mǎn)足這一要求。其要點(diǎn)是將兩個(gè)或多個(gè)因素的各個(gè)水平進(jìn)行排列組合，交叉分組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。隊(duì)列實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：也稱(chēng)隊(duì)列研究，是將被研究人

18、群按照他們是否接觸某一因素分組，如同兩個(gè)列隊(duì)，然后分別隨訪，比較各組的實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)。不同個(gè)體的前后對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：在進(jìn)行某種防治措施或接觸某種可能的致病因素前后，在不同個(gè)體中隨訪實(shí)驗(yàn)室觀測(cè)結(jié)果。病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：是從果到因，從現(xiàn)在回顧過(guò)去的一種回顧性實(shí)驗(yàn)室調(diào)查分析研究。橫斷面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：又稱(chēng)現(xiàn)況調(diào)查或橫斷面研究，適合于患病率調(diào)查或普查，即對(duì)現(xiàn)場(chǎng)情況的臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)調(diào)查。單病例實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：也就是臨床上特殊病例報(bào)告和病例分析，是指?jìng)€(gè)以下的臨床病例報(bào)告，如罕見(jiàn)、特殊個(gè)案病例實(shí)驗(yàn)室診斷研究，這在中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志上比較常見(jiàn)，也是比較簡(jiǎn)單的科研設(shè)計(jì)，但應(yīng)注意其診斷的可靠性。序慣實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：這類(lèi)設(shè)計(jì)事先不規(guī)定樣本

19、數(shù)量，而是實(shí)驗(yàn)室每觀測(cè)一個(gè)或一對(duì)受試者后即進(jìn)行分析，等到可下結(jié)論時(shí)即停止實(shí)驗(yàn)觀察?？杀苊饷つ考哟髽颖驹斐衫速M(fèi)，又可避免樣本過(guò)小作不出第七屆全國(guó)脂蛋自學(xué)術(shù)會(huì)議 專(zhuān)題報(bào)告 曩器；每一。？案甏霪囊鷥驄 應(yīng)有的結(jié)論。常用于新藥和老藥配對(duì)、新藥與安慰劑的配對(duì)實(shí)驗(yàn)。 五、臨床實(shí)驗(yàn)診斷科研設(shè)計(jì)的原則或評(píng)價(jià)原則 臨床實(shí)驗(yàn)診斷方法研究的設(shè)計(jì)原則或評(píng)價(jià)原則，就是對(duì)研究創(chuàng)建和開(kāi)發(fā)新的實(shí)驗(yàn)診斷方法或?qū)σ?發(fā)表的新的實(shí)驗(yàn)診斷方法在應(yīng)用于臨床前進(jìn)行臨床驗(yàn)證所遵循的原則。對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的科研設(shè) 計(jì)，應(yīng)注意其科學(xué)性、創(chuàng)新性、邏輯性、規(guī)范性、倫理性的一般原則外，在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求上，還 要遵循對(duì)照、隨機(jī)、重復(fù)、均衡和盲法原

20、則。 實(shí)驗(yàn)診斷與標(biāo)準(zhǔn)診斷法（金標(biāo)準(zhǔn)）的盲法對(duì)比：首先是實(shí)驗(yàn)診斷的準(zhǔn)確性，即臨床實(shí)驗(yàn)診斷方 法是否能準(zhǔn)確地反映研究對(duì)象確實(shí)有病或無(wú)病，首先是與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法比較，也就是臨床上大家公 認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法的比較。例如：“用技術(shù)檢測(cè)沙眼衣原體主要外膜蛋白基因序列”，本研究擬評(píng) 價(jià)技術(shù)檢測(cè)患者宮頸細(xì)胞碎片中沙眼衣原體的敏感性。研究對(duì)象為婦科門(mén)診就診者，選擇患有不 同程度的感染或不孕癥患者例，檢測(cè)結(jié)果表明，用免疫熒光技術(shù)檢出陽(yáng)性患者例，而且例陽(yáng)性 標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果也均為陽(yáng)性，故此研究者下結(jié)論：的敏感性為。 眾所周知，診斷衣原體已有公認(rèn)和可靠的金標(biāo)準(zhǔn)，那就是從細(xì)胞培養(yǎng)中分離到衣原體。而本研究 僅以免疫熒光技術(shù)檢

21、測(cè)的例陽(yáng)性標(biāo)本為標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)亦為陽(yáng)性，就說(shuō)明其敏感性為，這是 不是正確的，應(yīng)將檢測(cè)結(jié)果與細(xì)胞培養(yǎng)這一金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行比較才可靠。 研究對(duì)象應(yīng)包括各型病例：對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)診斷的研究設(shè)計(jì)，其研究對(duì)象應(yīng)當(dāng)包括各型病例，如輕 型、重型、治療和未治療者，以及患有容易混淆的疾病。 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)象的來(lái)源：不同來(lái)源的研究對(duì)象對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究的結(jié)論評(píng)價(jià)也有影響， 采用的研究對(duì)象不同，將會(huì)直接影響實(shí)驗(yàn)診斷的評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠性。 實(shí)驗(yàn)診斷的重復(fù)性：即本實(shí)驗(yàn)診斷方法的重復(fù)測(cè)定值處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，即多次重復(fù)測(cè)定其結(jié) 果彼此接近的程度也就是說(shuō)，在不同時(shí)間、不同操作者和不同實(shí)驗(yàn)室都能重復(fù)，而且所得結(jié)果基本 一致。 確定正常值的

22、合理性和可靠性：首先正常值的含義應(yīng)清楚，因?yàn)椴煌x的正常值可直接影響 測(cè)定值的意義。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，正常值可用平均值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)可用中位數(shù)和 百分比數(shù)表示，注意不要通用正態(tài)分布法。例如：“網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類(lèi)的參考范圍調(diào)查“一文 其目的是通過(guò)樣本調(diào)查制定出網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類(lèi)的正常參考值范圍。采用的是正態(tài)分布法（均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差，±）確定不同組別網(wǎng)織紅細(xì)胞分類(lèi)正常參考值范圍（表）： 表兩組網(wǎng)織紅細(xì)胞分類(lèi)的正常參考值范圍 從表中可以看出，女性其均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差范圍為一，顯然指標(biāo)不應(yīng)出現(xiàn)負(fù)數(shù)，其原因 是高熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞不屬于正態(tài)分布，而是應(yīng)用百分位數(shù)比較合適。 聯(lián)合實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)：

23、對(duì)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)，不僅要看聯(lián)合實(shí)驗(yàn)的總體敏感性、特異性和 準(zhǔn)確性，還要對(duì)單項(xiàng)實(shí)驗(yàn)診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 實(shí)驗(yàn)診斷研究的步驟：實(shí)驗(yàn)診斷方法研究或用于臨床，必須要求研究者將操作步驟、注意事 項(xiàng)、結(jié)果判斷方法、指征、檢驗(yàn)標(biāo)本的采集、運(yùn)送和貯存方法等加以描述。 實(shí)用診斷價(jià)值：該實(shí)驗(yàn)診斷方法的臨床實(shí)用性，患者和臨床醫(yī)生接受程度，操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、 快速、經(jīng)濟(jì)是患者和臨床所歡迎的，因此，在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)診斷方法研究的選題和科研設(shè)計(jì)時(shí)，臨床 實(shí)用性診斷價(jià)值是首先要考慮的問(wèn)題和出發(fā)點(diǎn)。 ？；箋愛(ài)黌籬翼鬻囊冀囊霧鬢鏨鬢黲； 年全國(guó)血脂分析及其臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì) 專(zhuān)題報(bào)告 六、臨床實(shí)驗(yàn)診斷研

24、究設(shè)計(jì)的正確選擇 正確選題，明確目標(biāo)。 病因研究：一般選擇隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)、隊(duì)列研究（前瞻性較可靠）、病例對(duì)照研究等。 缶床療效評(píng)價(jià)；一般選擇隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)研究、序慣實(shí)驗(yàn)研究、自身前一后對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究、 不同個(gè)體的前后對(duì)照研究、交叉實(shí)驗(yàn)研究。 實(shí)驗(yàn)診斷方法評(píng)價(jià)：對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，計(jì)算出該實(shí)驗(yàn)診斷的敏感度、特異度、陽(yáng)性和陰性預(yù) 測(cè)值。 研究疾病預(yù)后自然病程：列隊(duì)研究。 疾病在人群中的分布定量研究：橫斷面研究。 特殊病例研究：病例報(bào)告、病例分析。 七、臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究中偏倚因素的控制 偏倚，就足當(dāng)研究結(jié)果與其真值之間出現(xiàn)了某種差值，人們把這種差異現(xiàn)象或結(jié)果，稱(chēng)為偏倚。 偏倚可出現(xiàn)在臨床實(shí)驗(yàn)研究的全

25、過(guò)程，一旦發(fā)生偏倚效應(yīng)，往往在研究結(jié)束后很難糾正或克服。必然 造成研究結(jié)果和結(jié)論不同程度的失真或歪曲。因此，在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究科研沒(méi)計(jì)前，就要考慮 到該研究的各種偏倚的特點(diǎn)，采取有效的控制措施，使其對(duì)研究的影響減少到最低程度，力求研究結(jié) 論的真實(shí)可靠。一般通過(guò)對(duì)照鑒別處理因素與非處理因素的差異，并通過(guò)對(duì)照消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差。 因?yàn)樵谂R床診斷研究中偏倚因素很多不設(shè)對(duì)照難以排除偏倚因素對(duì)研究結(jié)果的影響可能導(dǎo)致錯(cuò)誤 的結(jié)論；如病例的選擇、標(biāo)本采集的規(guī)范性等。臨床偏倚因素中有選擇性偏倚、觀察性偏倚和混雜性 偏倚種。其克服的方法是：用隨機(jī)方法分實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，以控制選擇性偏倚，用盲法控制觀察性 偏倚，用配對(duì)和分層的方法消除混雜性偏倚。 設(shè)汁方案控制：選擇正確的設(shè)計(jì)方案，是避免實(shí)驗(yàn)診斷研究中出現(xiàn)選擇性偏倚的重要手段，其 最有效的措施是選擇隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案，特別是將研究