多發(fā)性骨髓瘤的診斷及療效判定課件

1、多發(fā)性骨髓瘤的診斷及療效判定多發(fā)性骨髓瘤的診斷及療效判定 UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM.A&selectedTitle=280. Accessed February 2, 2007.漿細(xì)胞的來(lái)源漿細(xì)胞的來(lái)源抗原抗原受體T輔助細(xì)胞細(xì)胞因子記憶細(xì)胞漿細(xì)胞多克隆性單克隆性輕鏈基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)重鏈輕鏈?輕鏈單克隆蛋白分泌單克隆蛋白分泌骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞骨質(zhì)破壞無(wú)功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染溶骨性改變,骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性HyperC

2、alcemia（ 高鈣血癥）高鈣血癥）Renal Impairment（腎功能損傷）腎功能損傷）Anemia（貧血）貧血）Bone Disease（骨疾病）骨疾?。﹙ 血清蛋白電泳（SPE）v 免疫固定電泳（IFE）v 免疫球蛋白和輕鏈定量 v 血清游離輕鏈檢測(cè)（定量、比值）本本-周（周（Bence-Jones）蛋白試驗(yàn)）蛋白試驗(yàn)血清和尿蛋白電泳血清和尿蛋白電泳血清蛋白電泳（血清蛋白電泳（SPE）是）是MM的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法。由于的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法。由于尿液可以濃縮許多倍尿液可以濃縮許多倍，因此，因此檢查游離輕鏈時(shí)檢查游離輕鏈時(shí)尿蛋白電泳（尿蛋白電泳（UPE）比）比SPE靈敏靈敏。80%的的MM患者可

3、發(fā)現(xiàn)患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白蛋白AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - normal12AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - abnormalStained gelimageM spike21Normal SPE. SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein. Serum free light chain immunoassayExposed surfaceHidden surfaceLight chainHeavy chainant

4、ibodytargetExposed surfaceLambdaKappaSensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 - 1444sFLCs published normal range0.11101001000100001000000.1110100100010000100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (m

5、g/L)Normal seraRenal impairment(non-MG)Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-4916121824Time (months)Serum FLC (mg/L)050,000 5,00025010010500Urine FLC (mg/L)50,0005,0002,0001,0001030Serum FLCUrine FLCserumurineNormal range:Overflow proteinuriaRenal impairmentSerum and urine FLCs during the development of L

6、CMMsFLCs in LCMM and NSMM Drayson Blood 2001; 97: 2900 2902 Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMM0408012016020004080120160200240280320Time from presentation (days)Serum Lambda FLC (mg/L)3040506070IgG (g/L)IgGLambda FLCIntact Ig MM:Monitoring treatment responseLambda NRChemotherapyNormalisation of sFL

7、Cs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment. (Courtesy of G Tricot).AL Amyloidosis0.11101001000100001000000.1110100 1000 10000 100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMMAL amyloidLachmann H. et al. BJH 2003

8、; 122 :78-84常用的遺傳學(xué)技術(shù)：染色體G顯帶技術(shù)、FISH技術(shù)等v 染色體：超二倍體、亞二倍體是影響染色體：超二倍體、亞二倍體是影響MM療效反應(yīng)和生存期的重要因素。療效反應(yīng)和生存期的重要因素。v 熒光原位雜交（熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)高危）檢測(cè)高危MM具有具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、 del(17p)、1q+v 中期細(xì)胞遺傳學(xué)檢出中期細(xì)胞遺傳學(xué)檢出13q-也是高危因素之一也是高危因素之一指導(dǎo)治療策略制定并提示預(yù)后指導(dǎo)治療策略制定并提示預(yù)后關(guān)于關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)血血/尿尿M蛋白：無(wú)血、尿蛋白：無(wú)血、尿M蛋白量的限制，大多數(shù)病例蛋白量的限制，大多數(shù)病例I

9、gG30g/L或或IgA20g/L或或24h尿輕鏈尿輕鏈1g，但有些有癥狀，但有些有癥狀MM患者低于此水平患者低于此水平骨髓單克隆漿細(xì)胞或者漿細(xì)胞瘤：?jiǎn)慰寺{細(xì)胞通常骨髓單克隆漿細(xì)胞或者漿細(xì)胞瘤：?jiǎn)慰寺{細(xì)胞通常10%，但未設(shè)定最低閾值，但未設(shè)定最低閾值，因?yàn)榧s因?yàn)榧s5%有癥狀有癥狀MM患者骨髓漿細(xì)胞患者骨髓漿細(xì)胞10%，但診斷不分泌型骨髓瘤時(shí)需要漿細(xì)，但診斷不分泌型骨髓瘤時(shí)需要漿細(xì)胞胞10%，單克隆漿細(xì)胞需要行免疫組織化學(xué)染色證實(shí)，單克隆漿細(xì)胞需要行免疫組織化學(xué)染色證實(shí)或或輕鏈限制性表達(dá)輕鏈限制性表達(dá)出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)器官或者組織損害（出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)器官或者組織損害（CRAB）：高鈣血癥、腎功能

10、不全、貧血、）：高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨損害溶骨損害有癥狀有癥狀MM最重要的標(biāo)準(zhǔn)是確定終末器官的損害最重要的標(biāo)準(zhǔn)是確定終末器官的損害，包括：貧血、高鈣血癥、溶，包括：貧血、高鈣血癥、溶骨損害、腎功能不全、高黏血癥、淀粉樣變性或者反復(fù)感染骨損害、腎功能不全、高黏血癥、淀粉樣變性或者反復(fù)感染*校正血清鈣校正血清鈣(mmol/L)=血清總鈣血清總鈣(mmol/L)-0.025血清白蛋白濃度血清白蛋白濃度(g/L)+1.0 或校正血清鈣或校正血清鈣(mg/dl)=血清總鈣血清總鈣(mg/dl)-血清白蛋白濃度血清白蛋白濃度(g/L)+4.0 Durie/Salmon 分期II期期中等腫瘤負(fù)荷中

11、等腫瘤負(fù)荷 0.61.2介于介于I期和期和III期之間期之間III期期符合下列一項(xiàng)符合下列一項(xiàng)或一項(xiàng)以上或一項(xiàng)以上：Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854Durie/Salmon plus Durie/Salmon plus 分期分期ISS(International Staging System)ISS(International Staging System)分期分期 分期分期 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)中位生存期中位生存期（月）（月）2-M=35g/L2-M=5.5mg/LII期分兩類：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-=5.5mg/L,無(wú)

12、論白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420mSMART2.0mSMART2.0危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層療效分類療效分類定義定義完全緩解完全緩解( (CR)CR)符合以下兩種情況：符合以下兩種情況： 血和尿中單克隆蛋白消失血和尿中單克隆蛋白消失持續(xù)至少持續(xù)至少6 6周周 骨髓內(nèi)漿細(xì)胞不超過(guò)骨髓內(nèi)漿細(xì)胞不超過(guò) 3% 3%接近完全接近完全緩解緩解( (nCR)nCR)符合以下兩種情況： 單克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少經(jīng)過(guò)間隔6周的2次測(cè)定 如果存在本周氏蛋白，需減少到初始水平的10%以下部分緩解部分緩解( (PR)PR

13、) 單克隆蛋白水平或生成速度減少50%疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定(SD)(SD) 單克隆蛋白水平或生成速度減少25%49%疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(PD(PD） 血清或尿中M蛋白水平增加，新出現(xiàn)高鈣血癥，或進(jìn)展性骨骼病變療效分類療效分類 定義定義nCR：血、尿M蛋白消失（血清蛋白電泳）療效分類療效分類定義定義療效分類療效分類定義定義EFSP=0.0007p=7.105 IFM 99 double ASCTCR + VGPR: 44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.

14、25PR: 290OSp=7.105 CR + VGPR: 44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR: 290IFM-905年年OS 72%- CR or VGPR 39%- PR 0% -PRAttal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,27（34）：5720 668 例病人接受例病人接受

15、Total Therapy 2 方案治療方案治療 以嚴(yán)格的以嚴(yán)格的CR判定標(biāo)準(zhǔn)，取判定標(biāo)準(zhǔn)，取得得CR者有更長(zhǎng)的者有更長(zhǎng)的4年年OS及及EFS 但是，但是，PR與與 PR之間的之間的結(jié)果無(wú)顯著差異結(jié)果無(wú)顯著差異Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.TT2:CR的重要性的重要性西班牙西班牙GEM和和PETHEMA研究研究344例例1989-1998年年間間ASCT治治療療的患者的患者中位隨中位隨訪長(zhǎng)訪長(zhǎng)達(dá)達(dá)12.5年（至年（至2010.2） ）CR者的者的PFS和和OS均均優(yōu)優(yōu)于于nCR(P=0.002和和P=0.01)和和VGPR(P=0.003和和P

16、=0.0001)者者，而，而nCR和和VGPR者者間間的的PFS(P=0.9)和和OS(P=0.2)無(wú)差無(wú)差別別獲獲得得CR者者12年的生存高達(dá)年的生存高達(dá)35%，而，而nCR、 、VGPR和和PR者分者分別為別為22%、 、16%和和16%各各組組的中位的中位PFS分分別為別為47、 、30、 、27和和23個(gè)個(gè)月，月，OS為為91、 、56、 、55和和43個(gè)月個(gè)月OS和和PFS平臺(tái)出平臺(tái)出現(xiàn)現(xiàn)在在11年后年后35%CR組組患者和患者和11%nCR+VGPR+PR患患者者17年仍生存；其中年仍生存；其中CR組組無(wú)復(fù)無(wú)復(fù)發(fā)發(fā)，后者，后者2例例復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)取得取得CR是生存率最重要的預(yù)后因素是生存

17、率最重要的預(yù)后因素CR患者有患者有“治愈治愈”的可能的可能ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811Blood,2011,118:529-535Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;116:3743-3750VISTA：CR與與TTP和和TNT相關(guān)相關(guān)TTP：至疾病進(jìn)展時(shí)間, TNT：至下次治療時(shí)間，1175例老年患者分析：新藥治療獲得例老年患者分析：新藥治療獲得CR與與PFS和和OS密切相關(guān)密切相關(guān)Gay F et al. Blood 2011;117:3025-3031Survival curves according to

18、 response in patients older than 75 years. (A) PFS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR.GISMM-2001 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and th

19、e GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/511例PFSOS Landmark analysis of PFSLandmark analysis of OSIFM99 2005/01: 誘導(dǎo)治療后獲得誘導(dǎo)治療后獲得VGPR與與PFS相關(guān)相關(guān)Moreau P et al. Blood 2011;117:3041-3044Achievement of VGPR after induction therapy versus no therapy; achievement of VGPR after induction versus after hig

20、h-dose therapy; achievement of VGPR after induction in VAD and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction; ISS stages 2 and 3, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; poor-risk cytogenetics, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; achievement of VGPR after induction in ISS stage

21、s 2 and 3 versus no induction; achievement of VGPR after induction in poor-risk cytogenetics versus no induction. 目前目前CRCR的定義的定義Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146檢查檢查優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)局限局限骨髓穿刺涂片 簡(jiǎn)便簡(jiǎn)便 便宜便宜 漿細(xì)胞侵犯程度低估（易稀釋、侵犯漿細(xì)胞侵犯程度低估（易稀釋、侵犯的不均一性）的不均一性）骨髓活檢 簡(jiǎn)便、便宜簡(jiǎn)便、便宜 更能準(zhǔn)確反映侵犯程度，尤其是穿刺圖更能準(zhǔn)確反映侵犯程度，尤其是穿刺圖

22、片失敗時(shí)是必需的片失敗時(shí)是必需的 疼痛疼痛血清、尿血清、尿蛋白電泳蛋白電泳 簡(jiǎn)便、便宜簡(jiǎn)便、便宜 M M蛋白檢測(cè)的敏感性蛋白檢測(cè)的敏感性: : 0.2-0.6 g/L0.2-0.6 g/L 2424小時(shí)尿的收集常常不完全小時(shí)尿的收集常常不完全免疫固定免疫固定電泳電泳 M M蛋白檢測(cè)蛋白檢測(cè): : 0.120.25 g/L0.120.25 g/L 簡(jiǎn)便簡(jiǎn)便非定量非定量費(fèi)用較費(fèi)用較蛋白電泳蛋白電泳貴貴FLC 判斷判斷sCR的指標(biāo)的指標(biāo) 適合用于輕鏈性骨髓瘤適合用于輕鏈性骨髓瘤 寡分泌寡分泌/不分泌型不分泌型MM的治療反應(yīng)分析的治療反應(yīng)分析 敏感性未高于免疫固定電泳敏感性未高于免疫固定電泳 費(fèi)用較免

23、疫固定費(fèi)用較免疫固定電泳電泳貴貴骨髓免疫組化骨髓免疫組化/熒熒光光 判斷判斷sCR的指標(biāo)的指標(biāo) 可識(shí)別克隆性漿細(xì)胞可識(shí)別克隆性漿細(xì)胞 費(fèi)用貴于骨髓形態(tài)費(fèi)用貴于骨髓形態(tài)/病理檢查病理檢查骨髓免疫表型骨髓免疫表型（多參數(shù)流式）（多參數(shù)流式） 敏感性高敏感性高(10(1044) ) 價(jià)格高價(jià)格高, 實(shí)驗(yàn)室要求高實(shí)驗(yàn)室要求高骨髓分子學(xué)檢測(cè)骨髓分子學(xué)檢測(cè)（ASO RQ-PCRRQ-PCR） 目前敏感性最高的檢測(cè)目前敏感性最高的檢測(cè)( (可達(dá)到可達(dá)到 10 1066) )（ASO:ASO:等位基因特異性寡核苷酸）等位基因特異性寡核苷酸） 費(fèi)時(shí)、價(jià)格高費(fèi)時(shí)、價(jià)格高 實(shí)驗(yàn)室要求高實(shí)驗(yàn)室要求高影像學(xué)影像學(xué)(MR

24、I, (MRI, PET)PET) 可檢測(cè)不分泌腫瘤團(tuán)塊可檢測(cè)不分泌腫瘤團(tuán)塊 反應(yīng)全身狀況反應(yīng)全身狀況 價(jià)格貴價(jià)格貴 PET尚不普及尚不普及各種檢查方法的比較各種檢查方法的比較Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146sCR的臨床意義的臨床意義意義意義說(shuō)明說(shuō)明快速識(shí)別治療快速識(shí)別治療是否獲得緩解是否獲得緩解在完整的在完整的Ig水平降低前數(shù)周水平降低前數(shù)周游離輕鏈水平濃度即降低游離輕鏈水平濃度即降低評(píng)估殘留疾病評(píng)估殘留疾病的敏感性更高的敏感性更高即使免疫固定電泳為陰性，即使免疫固定電泳為陰性，游離輕鏈水平仍可能持續(xù)異游離輕鏈水平仍可能持續(xù)異

25、常常劑量減少劑量減少在減量或者提前中斷治療之在減量或者提前中斷治療之后評(píng)價(jià)療效是否充分后評(píng)價(jià)療效是否充分早期復(fù)發(fā)標(biāo)志早期復(fù)發(fā)標(biāo)志物物在免疫固定轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性之前在免疫固定轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性之前數(shù)月可識(shí)別是否復(fù)發(fā)數(shù)月可識(shí)別是否復(fù)發(fā)識(shí)別游離輕鏈識(shí)別游離輕鏈逃逸逃逸定期監(jiān)測(cè)游離輕鏈可檢測(cè)是定期監(jiān)測(cè)游離輕鏈可檢測(cè)是否存在游離輕鏈逃逸否存在游離輕鏈逃逸預(yù)后價(jià)值預(yù)后價(jià)值有研究表明基線游離輕鏈對(duì)有研究表明基線游離輕鏈對(duì)于新診斷的進(jìn)展型于新診斷的進(jìn)展型MM具有具有預(yù)后意義，獲得預(yù)后意義，獲得sCR的的MM患者延緩疾病復(fù)發(fā)，生存預(yù)患者延緩疾病復(fù)發(fā)，生存預(yù)后更佳后更佳1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(8):518-523.3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2006 Sep;20(9