醛固酮在心力衰竭發(fā)病中的作用

1、醛固酮在心力衰竭發(fā)病中的作用基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床八年制05級(jí)一班叢卉（90501105）馬欣欣（90501106）周寅（90501107）吳鴻偉（90501108）李子然（90501109）楊洋（9051115）摘要：心力衰竭（Heart failure）中，由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）的激活，血液中醛固酮（Aldosterone，ALD）的水平大大提高。醛固酮通過氧化應(yīng)激的途徑，直接損傷心肌細(xì)胞，增加心肌細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積，介導(dǎo)心肌重塑。心肌重塑是心力衰竭時(shí)心臟為維持心輸出量和機(jī)體血、氧需求平衡的重要適應(yīng)性變

2、化，但隨著病情的發(fā)展，心肌重塑反而促使心臟泵血功能損害加重和心力衰竭進(jìn)一步惡化。本文將就醛固酮如何通過氧化應(yīng)激參與心肌重塑，從而導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)行闡述。Abstract：The renin - angiotensin - aldosterone system (RAAS) , which can induce aldosterone elevation in the blood ,is activated in patients with heart failure (HF). Aldosterone induces oxidative stress and results in cardiac

3、 remodeling. Cardiac remodeling ，an important structural adaptation , helps to correct the imbalance between cardiac output and the demands of the organism. However , this structural adaptation may worsen the heart function as the disease progress. This article reviews way of cardiac remodelling ind

4、uced by aldosterone-induced oxidative stress.關(guān)鍵詞：醛固酮 RAAS 心肌重塑 氧化應(yīng)激心力衰竭（Heart Failure）的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，至今尚未完全闡明。盡管心力衰竭的病因多種多樣，但都可以通過降低心肌的收縮力，使心肌舒張性能異常及心肌各部分舒縮活動(dòng)不協(xié)調(diào)導(dǎo)致心力衰竭。心力衰竭時(shí)機(jī)體心臟泵血功能受損，心輸出量無法滿足機(jī)體組織器官對(duì)血、氧的需求，將會(huì)引起體內(nèi)一系列的代償機(jī)制：主要包括神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活以維持心排出量和重要器官的血液灌注，同時(shí)通過心肌重塑（Myocardial Remodeling）以適應(yīng)心臟負(fù)荷增加兩方面。這些適應(yīng)性變化的有

5、害方面隨著時(shí)間推移逐漸顯著，會(huì)促使心功能損害，加重心力衰竭的發(fā)展。醛固酮作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成成分，對(duì)心力衰竭的發(fā)展和心肌的重構(gòu)產(chǎn)生重要影響。本文將重點(diǎn)介紹醛固酮介導(dǎo)心肌重構(gòu)的機(jī)制。1醛固酮來源作為機(jī)體對(duì)心力衰竭的應(yīng)激反應(yīng)，腦垂體前葉分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素增加，從而使腎上腺球狀帶細(xì)胞分泌的醛固酮急劇增高；同時(shí)RAAS被激活，產(chǎn)生大量的血管緊張素II，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌大量的醛固酮；心衰時(shí)肝臟功能由于肝淤血而受到影響，其降解醛固酮的能力減弱，使血液中的醛固酮濃度增高。另外，心血管系統(tǒng)中存在獨(dú)立的醛固酮生成系統(tǒng)。人體心肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞中均表達(dá)醛固酮受體，存在醛固酮合酶，可

6、以合成醛固酮，并且不受RAAS影響1。2氧化應(yīng)激醛固酮引起心肌重構(gòu)主要是通過氧化應(yīng)激進(jìn)行的。其引起氧化應(yīng)激的途徑主要是通過上調(diào)NADPH氧化酶的表達(dá)，導(dǎo)致外周血單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞Mg2 +缺乏和Ca2 +超載使氧自由基產(chǎn)生增多。同時(shí)醛固酮抑制超氧化物歧化酶( SOD)表達(dá)，使組織清除氧自由基的能力減低2，3，而氧自由基通過多種途徑參與心肌重構(gòu)：2.1 直接損傷氧自由基直接與心肌細(xì)胞上的蛋白、脂質(zhì)及染色體反應(yīng)，引起蛋白質(zhì)氧化、DNA鏈斷裂、細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化等，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。2.2 心室肌重構(gòu) 促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblast，CFB)增殖心肌成纖維細(xì)胞是產(chǎn)生間質(zhì)膠

7、原的間質(zhì)源細(xì)胞，能產(chǎn)生膠原I、III 、V I。有關(guān)醛固酮對(duì)CFB增殖及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究較少。有研究認(rèn)為CFB具有誘導(dǎo)一氧化氮合酶-一氧化氮( iNOS- NO)系統(tǒng)的能力。NO可通過自分泌、旁分泌的途徑抑制CFB增生膠原合成，延緩心肌纖維化發(fā)展。醛固酮可降低CFB的NOS活性、減弱 iNOSmRNA表達(dá)，減少NO生成9，從而促進(jìn)CFB增殖，合成過多的膠原積聚在組織中，引起心肌纖維化。研究顯示，心肌膠原纖維含量增加2-3倍時(shí)，可改變心室的充盈特性，增加舒張期的室壁僵硬度，促發(fā)舒張性心力衰竭；若心肌膠原纖維含量增加4倍或以上，則促發(fā)收縮性心力衰竭4。 激活NF-B當(dāng)細(xì)胞受到氧自由基損傷時(shí)，NF

8、-B與其抑制蛋白解離而激活，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與特定基因啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)2，10。NF-B是調(diào)節(jié)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子之一，可以調(diào)控包括腫瘤壞死因子-（TNF-）在內(nèi)的細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖，在轉(zhuǎn)錄水平激活各種炎性細(xì)胞因子，參與心衰的發(fā)展過程。NF-B激活下游因子IL-1、IL-6等炎癥趨化因子，它們趨化大量的白細(xì)胞尤其是單核吞噬細(xì)胞進(jìn)入心肌組織，這些浸潤的細(xì)胞嚴(yán)重影響心肌的功能。激活的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā), 釋放活性氧簇（ROS）。ROS的生成可激活多種核轉(zhuǎn)錄因子，反過來又增加趨化因子的合成，形成一種惡性循環(huán)，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用5。NF-B上調(diào)TNF-的表達(dá)，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬

9、蛋白酶(matrix metallo proteinase,，MMP)的表達(dá)。MMP是一組能特異地降解細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix， ECM)成份的鋅( Zn 2+ )依賴的酶家族，在心肌組織重構(gòu)中起重要作用6。TNF-增加MMP - 2、3、9表達(dá)，促進(jìn)降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白( fibronectin，F(xiàn)N)，而FN是ECM的重要組成分。心肌ECM對(duì)維持左室的幾何形狀有明顯的支持作用，ECM降解可引起心肌細(xì)胞與細(xì)胞間移動(dòng)性增加而引起心腔擴(kuò)大，造成心肌收縮和有效的射血之間失去協(xié)調(diào)性7，8。 同時(shí),NF-B 還可以直接激活MMP基因，促進(jìn)基質(zhì)膠原纖維降解6。 激活絲

10、裂原活化蛋白激酶家族絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen - activated protein kinase，MAPK)通過磷酸化下游靶蛋白和激活一些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞增長(zhǎng)、分化和凋亡，在心肌重構(gòu)中發(fā)揮重要影響。氧自由基通過蛋白激酶C ( PKC)途徑活化絲裂原活化蛋白激酶家族ERK1 /2，上調(diào)MMP 2、9表達(dá),參與心肌重構(gòu)2。MAPK家系的亞家族成員p38MAPK是細(xì)胞增殖與分化、凋亡與壞死等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同通路。激活的p38 MAPK誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、壞死，通過增加MMP - 2、3、9表達(dá)降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)FN，導(dǎo)致心肌細(xì)胞與細(xì)胞之間、肌束與肌束之間的滑行而引起心腔擴(kuò)大，進(jìn)一步惡化心

11、功能7。3. 其他除了直接作用于心臟，醛固酮還通過影響機(jī)體水鈉潴留，增加血容量，影響心臟前后負(fù)荷，從而影響心臟功能。醛固酮可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，使內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張作用減弱，血管阻力增加，使心室收縮時(shí)射血阻力增大11。心室長(zhǎng)期工作負(fù)荷過重，心肌發(fā)生適應(yīng)性重塑，以承受增大的負(fù)荷，最終導(dǎo)致心肌舒縮性能降低，心力衰竭。展望：醛固酮在各種原因?qū)е碌男募≈貥?gòu)中的作用日益受到重視?，F(xiàn)有的資料表明，氧化應(yīng)激在醛固酮誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)中起重要作用。然而，醛固酮引起氧化應(yīng)激的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。我們?cè)谥匦略u(píng)估醛固酮受體拮抗劑對(duì)心力衰竭的治療作用時(shí)，還要進(jìn)一步觀察其副作用。參考文獻(xiàn)：1 那開憲，余平. 醛固酮受

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