凍干粉針生產(chǎn)工藝規(guī)程通則

1、黑龍江澳利達奈德制藥有限公司HEILONGJIANGAOLIDANEDPHARMACEUTICALCO.,LTD標準技術(shù)規(guī)程1 .目的：建立凍干粉針生產(chǎn)工藝規(guī)程，確保凍干粉針的生產(chǎn)過程按規(guī)定程序進行題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-02制定人制定日期審核人審核日期批準人批準日期頒發(fā)部門生產(chǎn)管理部頒發(fā)數(shù)量3份執(zhí)行日期替代STP-TF（Z）-1001-01分發(fā)部門質(zhì)量管理部、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)管理部變更原因更換版本共11頁第1頁2范圍：適用于凍干粉針生產(chǎn)的全過程。3 .責(zé)任者：生產(chǎn)管理部技術(shù)員、質(zhì)量管理部QA監(jiān)督員、車間工藝員、各工段長、操作工。4正文4.1 凍干粉針工藝流程及

2、環(huán)境區(qū)域劃分示意圖。4.2 操作過程及工藝條件4.2.1 洗瓶421.1 瓶子需經(jīng)純化水或注射用水沖洗，最終淋洗用0.22pm濾膜濾過的注射用水至少沖洗一次。421.2 洗凈的瓶子應(yīng)在4小時內(nèi)滅菌，滅菌溫度設(shè)為350，時間在5分鐘以上。421.3 .3隧道式干熱滅菌器已滅菌/去熱原瓶子的出口應(yīng)在單向流保護罩內(nèi)存放。4.2.2 膠塞清洗：丁基膠塞需用注射用水清洗，至最終淋洗水符合質(zhì)量要求。4.2.3 膠塞的滅菌:經(jīng)125c滅菌150分鐘。4.2.4 稱量題目凍干粉針，藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第2頁凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖貼簽裝盒424.1按處方及SOP

3、要求配料，記錄原輔料代號、品名、批號并做好稱量記錄題目凍干粉針，藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第3頁D級區(qū)C級區(qū)B級區(qū)A級區(qū)424.2稱量及計算必須復(fù)核，操作人、復(fù)核人應(yīng)在記錄上簽名。4.243剩余的原輔料應(yīng)封口貯存。4.2.4.4天平及其他稱重設(shè)備每次使用前應(yīng)校正，并定期由計量部門專人校驗，校驗結(jié)果應(yīng)予記錄。4.2.5配液4.2.5.1配制藥液用的注射用水必須符合要求。4252按品種進行在線控制。如測定PH值等。4.2.5.3凡接觸藥液的設(shè)備、管道和容器具，應(yīng)根據(jù)SOP進行清潔，必要時進行滅菌處理。4.254在線控制用計量器具應(yīng)按SOP要求校驗后方可使用。425.5

4、按批生產(chǎn)記錄及SOP的要求做好各種記錄。4.2.6過濾4.2.6.1在除菌濾器前采用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，使用022Pm的濾器做除菌過濾。使用時，所有過濾器需用注射用水淋洗，并在滅菌后做完好性檢查。4.262藥液過濾后，除菌過濾器須再次檢查其完好性。4.2.6.3應(yīng)取少量除菌過濾前的藥液，進行菌檢，監(jiān)控微生物污染狀況。4.2.6.4除菌過濾器不得隔天使用，除非通過驗證。4.2.7灌裝4.2.7.1灌裝管道、針頭、灌裝用具等使用前用注射用水洗凈并經(jīng)滅菌，應(yīng)選用不落微粒的軟管，特殊品種的設(shè)備及器具應(yīng)當(dāng)專用427.2直接與藥液接觸的惰性氣體或壓縮空氣，使用前應(yīng)經(jīng)凈化處理，其所含微生物微粒、無油項目應(yīng)符合規(guī)

5、定要求，所有惰性氣體的純度應(yīng)達到規(guī)定標準。4.2.7.3單向流保護罩發(fā)生故障時，應(yīng)采取應(yīng)急措施，灌裝過程中發(fā)生污染，并應(yīng)適當(dāng)抽樣，將發(fā)生故障的產(chǎn)品分開，做好標記，只有調(diào)查的結(jié)果證明故障對產(chǎn)品質(zhì)量未造成影響時，方可將出現(xiàn)故障的產(chǎn)品并入同一批內(nèi)。4.274單向流出現(xiàn)暫時故障重新開始灌裝前，微粒監(jiān)測的結(jié)果應(yīng)符合標準。4.275灌裝過程中應(yīng)定時進行裝量檢查，每半小時一次，裝量出現(xiàn)偏差時，應(yīng)及題目凍干粉針，藝規(guī)程通則編碼STP-TF(Z)-1001-01共11頁第4頁時進行調(diào)整。427.6已灌裝的半成品在放入凍干腔室前，應(yīng)在單向流保護下存放，以防止污染。4.2.8凍干4.2.8.1 凍干腔室應(yīng)使用除菌過

6、濾器，凍干結(jié)束后，以除菌過濾器的氮氣或空氣,平衡腔室的真空。小瓶應(yīng)在略有真空條件下，如-20KPa條件下壓塞，以保證封口的完整性。4.2.8.2 凍干腔室應(yīng)定期進行在線清潔。4.2.9壓蓋4.2.9.1 壓蓋作業(yè)的級別不低于100000級。4292如在同一無菌操作區(qū)內(nèi)進行壓蓋與灌裝，鋁蓋應(yīng)予以滅菌，并有防止微粒污染的措施。429.3小瓶的封口完好性應(yīng)予驗證。4.2.9.4應(yīng)嚴格控制好壓蓋壓力的上下限，確保產(chǎn)品的密封性。4210包裝4.2.10.1外包裝作業(yè)中應(yīng)進行目檢，剔除外觀異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動等疵品。4210.2貼簽、包裝及裝箱過程中應(yīng)經(jīng)常檢查包裝材料上的品名、規(guī)格、批號、有效期、數(shù)量是否

7、正確，內(nèi)外箱標識及內(nèi)容是否一致。4210.3包裝結(jié)束后應(yīng)及時清場，并填好清場記錄，并將包裝品交待驗庫，檢驗后入庫。4211無菌區(qū)清潔與消毒4.2.11.1 無菌操作區(qū)內(nèi)消毒用的乙醇應(yīng)除菌過濾4.2.11.2 用不易脫落微粒經(jīng)滅菌的清潔工具，地面清潔所用拖把等應(yīng)予滅菌，不可滅菌時，則應(yīng)消毒處理。4.2.11.3 無菌操作區(qū)不得存放潮濕的清潔工具。4.2.11.4 無菌室應(yīng)有專用的清潔規(guī)程及環(huán)境監(jiān)控計劃。4.2.11.5 按清場管理的有關(guān)規(guī)定進行清場。4.3工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生4.3.1物流程序：原輔料f半成品（中間體）f成品（單向順流、無往復(fù)運動）題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF(Z)-1

8、001-01共11頁第5頁432物凈程序：物品f前處理f消毒、清潔區(qū)433人凈程序：人f門廳f更鞋（一）f更衣（一）f洗手、臉、腕f更鞋（二）f更衣（二）f洗手、手消毒f更衣（二）f手消毒f潔凈區(qū)4.3.4人凈標準:區(qū)域清潔標準清潔部位潔凈區(qū)無塵粒、無污染身體清潔（7）次/周戴口罩、手套必需更衣、鞋、帽必需一般區(qū)常規(guī)常規(guī)4.3.5工作服標準：潔凈服選用防靜電、無塵、耐酸堿、耐蒸汽滅菌、不剝落纖維、不斷線等四連體無菌衣，必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。436潔凈區(qū)利用臭氧熏蒸法對空間消毒，75%乙醇等消毒劑對地面物品和接觸藥品的機械表面進行消毒，用強堿液對容器具進行處理。廁所利

9、用清潔劑進行清洗除垢，甲酚皂除臭消毒，一般區(qū)采用常規(guī)法進行處理。4.3.7本產(chǎn)品工藝過程中所需的SOP名稱及要求序號名稱要求1人員進出無菌區(qū)凈化的標準操作程序嚴格按照潔凈區(qū)人員更衣程序進行2凍干粉針劑配料系統(tǒng)標準操作程序嚴格按照規(guī)定程序進行，并認真核對各品種、規(guī)格、名稱、批號、重量等。3凍干機崗位操作程序按照凍干機SOP程序執(zhí)行凍干室應(yīng)進行在線清潔4超聲波洗瓶機崗位操作程序定期清洗沖瓶管道，防止污染5膠塞清洗火菌崗位操作程序注射用水清潔做好記錄6灌裝崗位標準操作程序灌裝用具使用前用水洗凈并滅菌，進行裝量檢杳7軋蓋機崗位操作程序鋁蓋應(yīng)火菌，驗證小瓶圭寸口是否完好8筒式除菌過濾器標準操作程序應(yīng)使用

10、0.22Pm的濾器作除菌過濾，注射用水淋洗并滅菌，濾器不得隔天使用9潔凈區(qū)清潔、消毒標準操作程序消毒用乙醇應(yīng)除菌過濾，應(yīng)使用火菌的清潔用具10印字貼標機崗位標準程序按照條文規(guī)定執(zhí)行，整理記錄11目檢崗位標準程序剔除外觀異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動等疵品12抗生素瓶半壓塞灌裝機的標準操作程序灌裝管道、針頭、灌裝用具使用前用注射用水洗凈并經(jīng)火菌灌裝過程中應(yīng)定時進行裝量檢查，裝量出現(xiàn)偏差時，應(yīng)及時進行調(diào)整題目凍干粉針工藝規(guī)程通則共11頁編碼STP-TF(Z)-1001-01第6頁438原輔料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準和技術(shù)參數(shù)貯存注意事項438.1 原輔材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準：見各品種質(zhì)量標準438

11、.2 一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下存放，嚴防異物污染藥品。438.3 中間體、半成品的貯存，應(yīng)有明顯的標記，放置有序，分批號整齊擺放。438.4 貯存室必須清潔、干燥，合格、不合格與待驗品種應(yīng)分別碼放，有明顯的標志。438.5 出入庫要按規(guī)定的程序辦理，需要在車間存放的原輔料包裝材料，不超過兩天使用量，用量較少的原輔料可以結(jié)合其特殊性，允許車間暫存，待該品種結(jié)束后集中辦理退庫手續(xù)。438.6 .6注意安全，生產(chǎn)前后應(yīng)隨時進行安全檢查4.3.9中間產(chǎn)品的檢查方法與控制工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次制水純化水電導(dǎo)率1次/2h或在線監(jiān)控微生物1次/周注射用水PH值、氯化物、氨鹽1次/2h

12、或電導(dǎo)可設(shè)在線監(jiān)控中國藥典1次/月洗瓶過濾后注射用水澄明度定時/班洗凈后玻瓶清潔度1次/2h干燥、火菌溫度、時間1次/班灌裝火菌后膠塞最終淋洗水1次/班火菌后玻瓶清潔度2次/班灌裝后半成品裝量隨時/臺封口西林瓶鋁蓋松緊度隨時/臺包裝在包裝品異物檢查、每盤標隨時/班記印字內(nèi)容、字跡隨時/班裝盒數(shù)量、說明書、標簽隨時/班標簽內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容每箱題目凍干粉針，藝規(guī)程通則編碼STP-TF(Z)-1001-01共11頁第7頁4310需要進行驗證的關(guān)鍵工序及基工藝驗證的具體要求內(nèi)容分類驗證對象驗證要點說明廠房輔助系統(tǒng)純化水系統(tǒng)供水能力達到設(shè)計標準；水質(zhì)達到中國藥典標準注射

13、用水系統(tǒng)供水能力達到設(shè)計標準；水質(zhì)達到中國藥典標準并須作澄明度檢查凈化空調(diào)系統(tǒng)高效過濾器檢漏、壓差生產(chǎn)廠房布局及氣流方向合理，溫濕度、潔凈度達到規(guī)范標準充氮保護用N2系統(tǒng)純度（符合工藝要求）微生物v1CFU/m3壓縮空氣微生物v1CFU/m3'壓力、無油性純蒸汽系統(tǒng)膠塞、無菌藥液接受罐的火菌應(yīng)用純蒸汽，純蒸汽的冷凝水應(yīng)達到注射用水標準生產(chǎn)設(shè)備及工藝瓶子洗、火菌設(shè)備洗瓶效果：最終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒符合中國藥典要求干熱火前：微生物（不得檢出）、細菌內(nèi)毒素（下降3個對數(shù)單位）洗塞機及洗塞程序洗塞效果：最終淋洗水符合標準配制罐系統(tǒng)能力及功能：如升降溫速度等火菌柜用于口罩、工作服、手

14、套、過濾器、灌裝機部件等的滅菌柜應(yīng)做滅菌程序是否達到設(shè)定標準的驗證試驗。藥液除菌過濾器除菌能力：符合除菌過濾器要求。灌裝機裝量達到中國藥典要求。凍干產(chǎn)品理論指標及穩(wěn)定性達到標準壓蓋完好性外觀檢查，手擰鋁蓋時，不得有松動現(xiàn)象清潔驗證測前批殘留物，通過驗證應(yīng)確定已清潔設(shè)備存放時限，即再次使用時，關(guān)鍵表面微生物仍能達標的最長存放時間在線火菌配制系統(tǒng)可按中國藥典火曲法要求驗證。培養(yǎng)基試驗本試驗為無菌保證能力的綜合考察試驗，每年2次，每次3批，每批灌裝量不得低于3000支或正常生產(chǎn)批量，微生物污染概率不得超過0.1%貼標機條形碼識別，標簽計數(shù)功能題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF(Z)-1001-

15、01共11頁第8頁4311包裝要求，標簽、說明書（附樣本與產(chǎn)品貯存方法及有效期）4311.1 認真搞好環(huán)境衛(wèi)生，生產(chǎn)中廢料應(yīng)及時清理，保持室內(nèi)整潔暢通。4311.2 與生產(chǎn)無關(guān)的物品不得帶入操作室，嚴禁吸煙和隨地吐痰。4312說明書貯存方法4.3.12.1標簽、說明書、小盒、中盒等應(yīng)有專人負責(zé)，實行專庫上鎖管理，對印有批號標簽的處理，應(yīng)按有關(guān)標簽管理制度執(zhí)行。4212.2質(zhì)檢員及各工段兼職質(zhì)量監(jiān)督員應(yīng)隨時檢查標簽、說明書的貯存情況，防止事故發(fā)生。4313輔料的消耗定額，技術(shù)經(jīng)濟指標、物料平衡以及各項指標的計算方法。4.3.13.1成品量成品率二X100%理論量4.3.13.2合格的成品量合格品

16、率二X100%總量4.3.13.3 物料平衡計算標準操作規(guī)程4314原料的消耗定額：見分則。4315輔料的消耗定額：見分則。4316設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備名稱型號臺數(shù)生產(chǎn)能力制造商超聲波洗瓶機KCQ100124000B/h上海千山遠東隧道式.火菌干燥機ASMR920/86124000B/h上海千山遠東全自動膠塞清洗機CDDA-121腔體容積1800L上海欣麗實業(yè)配液罐BQW-501容積50L揚州聯(lián)球凈化灌裝加塞機KSLX1200-500支/分上海千山遠東真空冷凍干燥機GZLYZ201上海千山遠東全自動鋁蓋清洗機CDDA-2L12A1腔體容積1900L上海欣麗實業(yè)軋蓋機KZG18124

17、000B/h上海千山遠東貼標機SHL-25701上海理貝包裝題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF(Z)-1001-01共11頁第9頁4317技術(shù)安全及勞動保護4317.1 技術(shù)安全4317.1.1 操作人員必須穿戴好潔凈的工作服、帽、鞋，并不得穿工作服離開車間,直接接觸藥品生產(chǎn)的操作人員要戴好口罩、手套，頭發(fā)不得外漏、不得化妝、不得戴耳環(huán)、戒指，操作人員外出回崗位，必須洗手消毒。431712患有傳染病、皮膚病、體表有傷口者，嚴禁接觸藥品生產(chǎn)。431713經(jīng)常保持生產(chǎn)場所的清潔衛(wèi)生，操作間必須地面整潔，無積水，窗明案凈，有五防（防塵、防蟲、防鼠、防蚊、防蠅）措施，室內(nèi)墻壁無脫落物，工具用具定

18、點放置。431714操作人員對設(shè)備、容器、管道應(yīng)經(jīng)常保持清潔，符合清潔標準，方可投入生產(chǎn)。4.3.17.1.5一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下，嚴防異物污染藥品。431716包裝材料必須保持清潔整齊，不得亂放，未徹底清潔前不得進入生產(chǎn)區(qū)。431717每次生產(chǎn)結(jié)束后，必須進行清場，經(jīng)檢驗合格后，方可投入下批生產(chǎn)。4.3.17.1.8中間體、半成品必須裝在規(guī)定的潔凈容器內(nèi)，防止污染。431719工作服按規(guī)定及時清洗，一般生產(chǎn)區(qū)每周清洗二次，潔凈區(qū)每班洗一次，手套、口罩隨時清洗。4.3.17.2勞動保護21操作人員應(yīng)穿戴規(guī)定的勞動保護用品，這既是潔凈生產(chǎn)的需要，也是勞動保護的需要。.2.2機

19、器設(shè)備的傳動裝置要安裝好保護罩或蓋板。.2.3無菌室臭氧熏蒸消毒時，操作員應(yīng)離開無菌室，消毒結(jié)束后，應(yīng)開啟風(fēng)機通風(fēng)，置換后，方可進行操作O24本公司對職工定期進行體檢題目廣凍樂干粉針工藝規(guī)程通貝手套編碼S工作鞋Z)-1001-01拖&鞋共W頁工作服acTFT個/日一第10頁八有丑住配料22212過濾22212灌裝22212冷凍干燥22212壓塞22212車L蓋22112貼簽21111裝盒21111裝箱211114318勞動組織與崗位定員崗位7E員班次崗位7E員班次配料、過濾3班車L蓋2班灌裝6班目檢、貼簽7班冷凍干燥3班外包10班壓塞3班工藝衛(wèi)生.1生產(chǎn)區(qū)域保持地面整潔，門窗玻璃、墻面