系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并溶血性貧血

1、    系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并溶血性貧血        關(guān)鍵詞系統(tǒng)性紅斑狼瘡溶血性貧血自身抗體 1病情摘要11病史36歲女性患者，因進行性乏力、消瘦，伴貧血、尿檢異常2個月于1999-04-03入院?；颊?999年2月初，無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差、面色萎黃、未予診治。一周后出現(xiàn)雙下肢、顏面輕度浮腫，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)尿蛋白2，重度貧血，Hb32.0gL。予中藥湯劑(藥名及劑量不詳)治療。此后尿量進行性減少至 600400mld，上述癥狀逐漸加重。入院前一周出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，體溫38

2、.9，胸片示左下肺炎，給予氧哌嗪青霉素2.0每日2次，環(huán)丙沙星0.2每日2次，靜脈注射抗感染治療，并輸新鮮全血等對癥治療一周。病情無好轉(zhuǎn)，Hb仍在 35.040.0gL。入院前仍有低熱、咳嗽，咳痰緩解。起病以來，尿色正常，無腹痛、腹瀉及黑便史，無皮疹、關(guān)節(jié)痛等。體重較發(fā)病前下降 5kg。月經(jīng)規(guī)則，經(jīng)量稍多。家族史無特殊。12體檢體溫37.8，脈搏 90次min，呼吸20次min，血壓13.310.0kPa（10075mmHg）。慢性病容，重度貧血貌，無紫紺，精神狀態(tài)較差。發(fā)育正常，營養(yǎng)不良。全身皮膚無出血點及瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及，頭頸無異常。雙肺呼吸音清晰，各心瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹

3、部隆起，腹水征陽性，肝肋下未及，脾肋下3cm，質(zhì)地軟，未捫及包塊，無壓痛及反跳痛。雙腎區(qū)叩擊痛陰性。四肢關(guān)節(jié)無畸形，活動自如，雙下肢輕度浮腫。13輔助檢查血常規(guī)：Hb44.1gL，WBC3.97×109L，血小板82.5×109L，網(wǎng)織紅細胞14.8。尿液檢查：尿蛋白定量3.51g24h，尿紅細胞27萬ml，多形性，尿NAG酶106 U(g*cr)，尿溶菌酶正常，尿糖陰性。尿蛋白電泳分析：分子量7萬占9.4，67萬占54.1，6萬占26.5，提示為混合性蛋白尿。糞常規(guī)：未見細胞及蟲卵，隱血陰性。血生化：血清白蛋白26.1gL，球蛋白22.0gL，SGPT 27UL，SGOT

4、14UL，LDH 362UL，空腹血糖5.5mmolL，BUN6.4mmolL，SCr 97molL，血尿酸443molL，鉀3.7mmolL，鈉136 mmolL，TCO223mmolL。膽固醇2.7mmolL，甘油三酯1.83mmolL。免疫學(xué)指標(biāo)：ANA（1256），抗RNP（），抗Sm（）。冷球蛋白615mgL?？筪s-DNA、抗SSA、抗SSB、ANCA、MPO-ANCA、抗心肌磷脂（ACL）抗體均陰性。補體C30.21gL，C40.057gL，總補體14。溶血指標(biāo)：血總膽紅素、直接膽紅素、尿膽素原正常。外周血涂片偶見紅細胞碎片，尿Rous試驗、血Ham試驗陰性，直接Coomb試驗1

5、2陽性。血結(jié)合珠蛋白0mgHb，見高鐵血紅素白蛋白區(qū)帶，游離血紅蛋白6.2mg。X線：兩下肺紋理增強，左側(cè)少量胸腔積液，心包積液可能。心電：無異常眼底：動脈反光增強，視網(wǎng)膜點狀出血。B超檢查：肝、膽、胰未見異常，脾門厚 68mm，肋下長 40mm。子宮及附件未見異常。心室內(nèi)徑及心室壁，各瓣膜無異常，少量心包積液。雙腎大?。鹤竽I105mm×46mm，右腎100mm×47mm，皮質(zhì)厚度不清。骨髓檢查結(jié)果：紅系增生活躍，形態(tài)尚可，紅細胞碎片偶見，成熟紅細胞大小著色基本正常。粒系各期比例正常，漿細胞可見，形態(tài)正常。全片可見26個巨核細胞，血小板散在可見。鐵染色：細胞外鐵()，細胞內(nèi)

6、鐵：型19、型14。印象：溶血性貧血可能。14診療經(jīng)過入院初，根據(jù)患者為一青年女性，臨床伴有多臟器損害(腎臟、血液系統(tǒng)、心臟、免疫系統(tǒng)等)，考慮為系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致上述多臟器共同受累。結(jié)合免疫學(xué)檢查：血清ANA高滴度陽性，抗Sm-抗體、抗RNP抗體陽性，低補體及高冷球蛋白血癥。因此，從臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）之診斷。此外，患者以重度貧血為突出表現(xiàn)，伴外周血網(wǎng)織紅細胞計數(shù)明顯升高，血漿游離血紅蛋白升高、結(jié)合珠蛋白下降、血LDH升高，以及脾腫大、骨髓紅系增生活躍等，而無明顯黃疸，外周血涂片未見大量紅細胞碎片，血直接Coomb試驗陽性，Hams試驗及尿Rous試驗陰性，因此患者

7、合并的是免疫性溶血性貧血。結(jié)合患者SLE的臨床表現(xiàn)，此患者的溶血性貧血可以歸類于繼發(fā)性、自身免疫性溶血性貧血（AIHA）?；颊咂鸩〕跗谝餐瑫r伴有浮腫和大量蛋白尿，臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征，但有少量鏡下血尿。為進一步明確腎臟病變的性質(zhì)及程度，于入院后第4天即行腎活檢。腎活檢檢查結(jié)果：光鏡下共見20個腎小球，無硬化腎小球。腎小球細胞數(shù)120個球，為腎小球固有細胞。節(jié)段系膜細胞增生（3個系膜區(qū)），系膜區(qū)輕度增寬，基質(zhì)輕度增生，節(jié)段加重。血管袢開放良好，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson染色見周邊袢節(jié)段雙軌。伴有輕中度腎小管-間質(zhì)病變，腎小管偶見灶性萎縮，上皮細胞空泡樣變性，管腔內(nèi)見蛋白管型。間質(zhì)彌漫

8、細胞浸潤，有多處呈灶性聚集，浸潤細胞以漿細胞及單核細胞為主。小血管無明確病變，未見微血栓。免疫熒光檢查：IgG（），IgA（），IgM（），C3（），C4（），Clq（），顆粒狀分布于血管袢及系膜區(qū)。最后診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎（型）；AIHA。給予強的松 45mgd，雷公藤多甙及琥珀酸亞鐵、葉酸等治療。治療1個月后復(fù)查，臨床癥狀消失，體溫恢復(fù)正常，Hb升至129.0gL，外周血網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降為0.8，尿蛋白定量減少至0.85g24h。ANA（），抗RNP（），抗Sm（）。直接Coombs試驗仍為12陽性。血結(jié)合珠蛋白、游離血紅蛋白恢復(fù)至正常水平。超聲顯示：心包積液消失，脾臟肋下1

9、5mm。2討論SLE是一種典型的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致患者多系統(tǒng)、多臟器損害，臨床表現(xiàn)多種多樣，貧血也是SLE最常見的臨床表現(xiàn)之一。在SLE患者的病程中，6090可伴有不同程度的貧血，而且引起貧血的原因眾多1。本例患者則突出地表現(xiàn)為溶血性貧血，但除了溶血性貧血，是否有其它因素參與貧血的形成，有必要仔細鑒別。21SLE合并貧血的鑒別診斷SLE患者的貧血程度與病程長短及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，大多數(shù)患者為輕至中度貧血。SLE并發(fā)貧血的原因可大致分為兩大類：一類為非免疫性貧血，較多見；另一類是由抗紅細胞抗體，冷凝集蛋白和藥物所致的免疫性貧血。此外，還有微血管病變等因素也參與貧血的形成1，2。211非免

10、疫性貧血有統(tǒng)計資料表明，在SLE合并貧血的患者中，大多數(shù)（約占6080）是由于非免疫性因素所致。非免疫性貧血包括由慢性疾病和（或）腎臟病變所致的貧血、缺鐵性貧血、再生障礙性貧血等。SLE患者在長期的病程中，可合并多種慢性疾病，如心臟、肺、腎臟，以及慢性感染等，這些因素均可導(dǎo)致不同程度的貧血。慢性疾病所致的貧血多為正色素、正細胞性貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)偏低，骨髓像正常2。合并腎臟病變的SLE患者，隨著腎臟病變的性質(zhì)和程度加重，腎臟產(chǎn)生促紅細胞生成素減少而造成貧血。SLE患者發(fā)生缺鐵性貧血也較多見，糖皮質(zhì)激素、非類固醇消炎藥等藥物所致的急慢性胃腸道出血或月經(jīng)過多均可引起缺鐵性貧血。此外，用于治療SL

11、E的許多藥物，如氮芥、環(huán)磷酰胺等細胞毒制劑和抗瘧類藥物，均可抑制骨髓的增生，從而引起貧血。本例患者病程短，無慢性疾病史，起病前無應(yīng)用細胞毒等藥物的病史。臨床上不存在胃腸道出血或婦科疾病的表現(xiàn)，實驗室檢查也無缺鐵性貧血的證據(jù)。此外，患者的腎功能正常，腎臟病理上無明顯的慢性間質(zhì)纖維化，也無嚴(yán)重的活動性病變。入院后經(jīng)短期免疫抑制劑治療，貧血得到迅速糾正。上述臨床特點均說明，非免疫性因素不是導(dǎo)致該患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血的原因。212免疫性貧血有10%40的SLE患者出現(xiàn)免疫性溶血性貧血。有時溶血性貧血可以為SLE的首發(fā)臨床表現(xiàn)。患者除貧血外，還伴有網(wǎng)織紅細胞增多和血結(jié)合珠蛋白水平降低，Coomb試驗陽性和脾

12、腫大。免疫性溶血性貧血按其臨床表現(xiàn)可分為血管內(nèi)溶血和血管外溶血。二者的鑒別診斷比較重要。血管內(nèi)溶血以游離血紅蛋白血癥及血紅蛋白尿為特征，而血管外溶血以高膽紅素血癥及黃疸為特征。但有時二者不易截然區(qū)分，可在不同程度上合并存在。如溶血因素使一部分紅細胞在血管內(nèi)破壞，另一部分損傷紅細胞尚未破壞而被巨噬細胞吞噬，發(fā)生血管外溶血。巨噬細胞吞噬紅細胞后，破壞紅細胞也可被排出，在血管中破碎，或?qū)⒉唤到獾难t素排入血液。因此，血管外溶血有時也有結(jié)合珠蛋白的輕度或中度減低。結(jié)合本例患者，臨床主要表現(xiàn)為血管外溶血，如網(wǎng)織紅細胞增多和血結(jié)合珠蛋白水平降低，Coomb試驗陽性和脾腫大等，但臨床上也存在高鐵血紅素白蛋白

13、血癥，游離血紅蛋白增高等血管內(nèi)溶血的某些表現(xiàn)1，2。免疫性溶血性貧血的病因主要有三類：同種免疫性溶血性貧血：如新生兒溶血病和溶血性輸血反應(yīng)；藥物性溶血性貧血，包括半抗原型、免疫復(fù)合物型、自身免疫型溶血性貧血。該患者為成年人，起病前無輸血史，也無明確的用藥史，因此可排除上述兩種溶血性貧血的可能；自身免疫性溶血性貧血（AIHA）：包括原發(fā)性或繼發(fā)性因素引起的抗紅細胞溫抗體、及冷抗體，如冷凝集素S及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿。在免疫性溶血性貧血的三種因素中，同種異體免疫性溶血性貧血，及藥物引起的溶血性貧血，與系統(tǒng)性疾病關(guān)系不大，只有AIHA常伴有其它疾病的存在，臨床意義相對較大。本例患者在確診為免疫性溶血

14、性貧血后，臨床上存在明確的繼發(fā)性AIHA的病因。在體檢、血液學(xué)及骨髓檢查的基礎(chǔ)上，排除了淋巴瘤、白血病、實質(zhì)性腫瘤等疾病，也無其它自身免疫性疾病的證據(jù)。因此，患者合并的 AIHA 是繼發(fā)于 SLE。SLE 合并的 AIHA，是由于患者紅細胞表面有免疫球蛋白和補體，這種免疫球蛋白是一種溫抗體，通常為IgG，有時亦可為IgM 或 IgA。經(jīng)抗體包被的紅細胞與具有 Fc 段受體的脾臟巨噬細胞及補體結(jié)合而被破壞，導(dǎo)致貧血1，2。近年來，有一些文獻報道在 SLE患者貧血的形成中，還有其它免疫性因素的參與。早有報道認為，ACL抗體陽性患者在臨床上常與血栓性病變、習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)。近來人們發(fā)現(xiàn)，它也與 AIH

15、A 有一定相關(guān)性。在SLE 伴 AIHA的患者，ACL 抗體 IgG、IgM 水平比不伴 AIHA 或正常人及原發(fā)性 AIHA 患者高。但 ACL 抗體增高的患者，是否其 AIHA 的發(fā)生率也增高，目前還缺乏相關(guān)資料3。本例患者伴有嚴(yán)重的AIHA，但ALC抗體為陰性，與上述觀點不盡相符。此外，Tzioufas等4報道，在 SLE中，有部分患者血液中存在促紅細胞生成素（EPO）抗體，并且認為EPO抗體的存在與患者的貧血程度及 SLE 的活動性密切相關(guān)。本例患者未做此項檢查，無法證明這一因素是否參與貧血的形成。213其它因素在 SLE 患者貧血的發(fā)生中，可能還有其它因素參與。部分SLE 患者有比較

16、明顯的血管病變，特別是微血管病變，在腎臟病理上表現(xiàn)為毛細血管袢的斷裂，袢壞死及大量血栓形成。少數(shù)患者臨床上甚至表現(xiàn)為溶血性尿毒癥性綜合征（HUS）和血栓性血小板減少性紫癜（TTP），這些患者不同程度地存在溶血性貧血。1994年，Nesher等5報道了7例合并溶血性貧血的 SLE 患者，其中7例患者 ANA 陽性，有3例血清 C3 下降，2例 C4 下降，6例 ACL 抗體陽性，7例外周血涂片均發(fā)現(xiàn)破碎紅細胞，7例血清 LDH 升高5，6。這種由微血管病變血栓形成所引起的紅細胞過度破壞，稱之為微血管病性溶血性貧血（MAHA）。MAHA的特征如下：血管內(nèi)溶血，外周血見大量破碎紅細胞，血中有核紅細胞

17、、網(wǎng)織紅細胞升高，血小板下降，血清 LDH 升高，在病理上可見小血管內(nèi)微血栓形成，但 Coomb 試驗陰性。本例患者臨床上也具有發(fā)燒、網(wǎng)織紅細胞增加、血小板下降、及 LDH 升高等，但該患者外周血中未見大量破碎紅細胞，腎臟病理也未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)微血栓形成，而且伴有脾腫大，Coomb 試驗持續(xù)陽性。因此，該患者無明顯 MAHA 的臨床證據(jù)。綜上所述，本例患者所合并的重度貧血，是由AIHA 所致。22SLE 合并 AIHA 的特點SLE 患者存在多種體液免疫及細胞免疫功能的異常。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某種免疫功能的異常與特定的臨床表現(xiàn)有較明顯的相關(guān)性。如 ACL 抗體陽性患者易出現(xiàn)凝血、血栓及習(xí)慣性流產(chǎn)等癥狀

18、，抗 ds-DNA 陽性患者易出現(xiàn)腎臟損害。而與血液系統(tǒng)病變相關(guān)的抗體包括抗淋巴細胞抗體、抗血小板抗體、抗紅細胞抗體等。SLE 合并的 AIHA 是直接由患者體內(nèi)的抗紅細胞抗體所介導(dǎo)的。221抗紅細胞抗體的生化特性紅細胞的自身抗體分為兩種：一類為溫抗體型，另一類為冷抗體型。溫抗體包括：不完全溫型自身抗體：主要成份有 IgG、IgA、IgM 及 C3，易引起血管外溶血。溫抗體型自身溶血素：主要成份為IgM，主要引起血管內(nèi)溶血。冷抗體也主要有兩種，包括：冷凝集素和溶血素：其成份一般為 IgM 或多克隆 IgA，引起血管內(nèi)溶血，導(dǎo)致血紅蛋白尿；也可引起血管內(nèi)凝血，造成血管阻塞。雙向溶血素：主要成份為

19、 IgG，可引起血管內(nèi)或血管外溶血。SLE合并的 AIHA，是由于患者紅細胞表面有免疫球蛋白和補體，這種免疫球蛋白是一種溫抗體，通常為 IgG（主要是IgG1，而IgG2、IgG3極少），有時亦可為 IgM 或 gA。經(jīng)抗體包被的紅細胞與具有 Fc 段受體的脾臟巨噬細胞及補體結(jié)合而被破壞，導(dǎo)致貧血1，2。采用直接的 Coomb試驗測定的抗體有三種類型：型，IgG、IgM、IgA單獨或同時存在于紅細胞表面；型，IgG及補體與紅細胞表面結(jié)合；型，補體單獨包被。Chaplin等對17例直接 Coomb試驗陽性的 SLE 患者抗體進行了分型，發(fā)現(xiàn)型最少（0例），型最多(12例)，型為5例1。我院的直接

20、 Coomb試驗所用試劑的抗原為 IgG 與 C3。因而該患者應(yīng)屬于型直接 Coomb 試驗陽性。有報道認為，AIHA 患者的貧血程度與體內(nèi)抗紅細胞抗體的類型密切相關(guān)。如果抗體單獨為 IgG 或 C3，一般臨床上溶血程度較輕；當(dāng)兩者同時存在時則往往伴有明顯溶血性貧血1，2。222臨床表現(xiàn)在 SLE 患者中，約有10臨床合并 AIHA，但 Coomb 試驗陽性的患者約占2060。在 SLE 患者中，因抗紅細胞抗體而引起的 AIHA 有以下特點：患者常表現(xiàn)直接 Coomb 試驗陽性而無明顯的溶血證據(jù)；直接 Coomb試驗常與補體或補體及球蛋白有反應(yīng)活性；SLE 患者的抗紅細胞抗體常為IgG 溫抗體

21、型，與紅細胞表面非Rh-相關(guān)抗原起反應(yīng)；這些抗體的陽性，在某些患者可引起嚴(yán)重的溶血表現(xiàn)。本例患者的臨床及實驗室檢查結(jié)果與上述特征基本相符。23SLE 合并 AIHA 的治療231腎上腺皮質(zhì)激素SLE 伴 AIHA 的首選治療方法是激素，并且療效明顯。一般使用強的松12mg（kg.d），絕大部分患者在用藥后710天起效。如果3周后仍無效，應(yīng)更換治療方法。一旦血紅蛋白升至100.0gL，應(yīng)逐漸、緩慢減少激素用量，并長期維持以避免復(fù)發(fā)。對急性發(fā)作、嚴(yán)重貧血的患者，治療初期也可采用“沖擊療法”。激素的作用機制主要是通過減少巨噬細胞上 IgG 及C3受體或抑制受體與紅細胞結(jié)合能力；其次改變抗體對紅細胞膜

22、的親和性；此外還可作用于淋巴細胞及漿細胞，抑制抗體產(chǎn)生，以減少紅細胞的破壞。一般患者對激素反應(yīng)很好，如此例患者使用強的松僅1個月，血色素從44.0gL上升至130.0gL。盡管激素療效良好，但患者的Coomb試驗仍持續(xù)陽性，一旦停用激素，AIHA 極有可能復(fù)發(fā)。232細胞毒制劑細胞毒制劑有抑制抗體產(chǎn)生的作用。有個別患者應(yīng)用激素治療無效，在換用細胞毒制劑后有4060可見效。目前常用的細胞毒藥物有環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等。233輸血治療當(dāng) SLE 患者合并 AIHA 需要輸血時，由于存在下述難題，使用時應(yīng)謹慎：配血及血型鑒定困難；患者的自身抗體常與輸入的正常紅細胞反應(yīng)而使其壽命縮短；約70以上的溫抗體

23、型 AIHA 患者為抗 Rh，而我國絕大多數(shù)人為Rh 陽性；SLE 是一種自身免疫性疾病，體內(nèi)有大量自身抗體存在，如果再有大量外來抗原進入，有可能使 SLE 進一步加重1，2。本例患者在起病初期，因重度貧血，在未明確貧血病因的情況下，輸入了數(shù)千毫升全血，不但貧血狀態(tài)未見改善，反而使病情進一步加重。因此，除非病情危重，一般在 SLE 合并 AIHA 患者，不應(yīng)輸血治療。對貧血較重的患者，也應(yīng)以輸注洗滌紅細胞為好。234其它治療在SLE 合并 AIHA 的患者，必要時還可采用其它治療方法，如大劑量靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換、以及環(huán)孢霉素等。但由于這些治療費用高昂、效果難以肯定和持久，而且在絕大多數(shù)患者應(yīng)用激素就能取得明顯療效，因而目前臨床上較少采用。作者單位：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病研究所(南京，210002)參考文獻1 Domen REAn overvie