PTEN基因與腫瘤的研究進展-

1、愛好，使其擺脫對子女的依賴，積極主動參與到各種文體社交活動中，參與文體和社交活動可以對心理健康起積極的調(diào)節(jié)作用。于衛(wèi)華等研究指出如對社區(qū)老年患者進行圍疾病健康教育、安全指導、飲食指導、活動鍛煉指導、五防六潔指導以及做力所能及的生活自理活動等，有利于老年慢性病患者心理功能、社會功能的恢復。社會支持社會支持作為社會心理刺激的緩沖因素或中介因素，對健康產(chǎn)生間接的保護作用，同時維持個體良好的情緒體驗，有益健康。在熊汗富的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，“空巢”老人所缺的主要是生活的照顧。而在工作壓力和社會流動日益增大的當今形勢之下，子女或親屬很難侍奉左右，他們往往通過支付貨幣來換取社會的服務，以保障老人的需求。因此，增加

2、社會支持力度，完善各種老年社會保障，如建立社區(qū)服務網(wǎng)絡，建立社區(qū)家政服務站，建立老人院等，對滿足空巢老人的服務需求，給老人提供正常的生活平臺，有著重大的意義。小結綜上所述，對長期受“空巢”狀態(tài)刺激，并存在相關危險因素的老人實施心理干預、情感支持、社區(qū)服務、社會支持等護理，可以最大限度地干預老年空巢綜合征的發(fā)生和影響，從而提高空巢老人的生活滿意度和生活質(zhì)量，使空巢老人空有所依、空有所養(yǎng)、空有所樂。參考文獻劉雪琴，任曉琳老年人生活質(zhì)量現(xiàn)狀及對策J 護理研究，（）：穆光中挑戰(zhàn)孤獨空巢家庭M 石家莊：河北人民出版社，：鄔滄萍提高對空巢老人生活質(zhì)量的科學認識J 人口研究，（）：李德明，陳天勇，李貴蕓空巢

3、老人心理健康狀況調(diào)查與分析J 中國老年學雜志，（）：劉新蓮，戴紅霞，曹艷冰我國老年人健康狀況及其相關因素的研究進展J ，解放軍護理雜志，（）：鐘華蓀，肖柳紅廣州社區(qū)老年人生活質(zhì)量的調(diào)查研究J 現(xiàn)代護理，（）：KRAUSE N Race differences in life satisfaction among aged men and women J J Gerotol ，（）：姜晶梅，林玲，孫國強，等我國城市老年人幸福感的主要因素探討J 中國老年學雜志，（）：于琪，耿慶妍，崔國生，等心理干預對社區(qū)老人心身健康的影響J 中國公共衛(wèi)生，（）：BRUKER B H Health promotio

4、n ：a linguistic analysis J ADV Nurs Sci ，（）：于衛(wèi)華，李吉菊城市社區(qū)老年慢性病家庭護理干預效果分析J 現(xiàn)代護理，（）：陳向一，楊德森社會支持與醫(yī)患關系M 楊德森行為醫(yī)學長沙：湖南師范大學出版社，：熊汗富空巢家庭：一個應當關注的老年群體J 人口研究，（）：姚運非正式支持理論與研究綜述J 中國人口科學，（）：（收稿日期：編輯：林培德）通信作者PTEN 基因與腫瘤的研究進展張曉燕，王紅靜四川大學華西第二醫(yī)院婦科（成都）腫瘤的發(fā)生是一個復雜的生物學過程，主要涉及遺傳易感性及環(huán)境因素等導致原癌基因激活和抑癌基因失活，引起基因表達異常，從而導致腫瘤的發(fā)生。通常認為

5、遺傳學上的基因突變是腫瘤發(fā)病機制中的關鍵事件，尤其是抑癌基因突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的關系。近年來大量基礎實驗和臨床檢測資料表明，基因的多態(tài)性也決定了個體的遺傳素質(zhì)，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展同樣具有決定性作用。PTEN 作為一種抑癌基因，是繼p 基因后另一個較為廣泛地與腫瘤的發(fā)生關系密切的基因，繼發(fā)現(xiàn)以來一直是國內(nèi)外臨床與基礎研究的一大熱點?，F(xiàn)就近年來PTEN 基因與腫瘤的研究進展作一綜述。PTEN 的結構與功能年個不同的研究小組分別用不同的方法獲得了同一個基因，分別命名為PTEN （phosphatase and tensin homo logue deleted onchromosome ten

6、）、MMAC （mutated in multipleadvanced cancers ）和TEP （TGF regulated and epi thelial cell enriched phosphatase ），它是一種具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因，不僅有脂質(zhì)磷酸酶活性，而且有蛋白磷酸酶活性，定位于人類染色體q 。PTEN 基因全長kb ，包含有個外顯子和個內(nèi)含子，編碼一個由個氨基酸殘基組成的蛋白。PTEN 蛋白主要位于胞漿，呈網(wǎng)格狀分布，近年發(fā)現(xiàn)其在核膜、核內(nèi)都有表達。PTEN 蛋白與張力量白（tensin ）和輔助蛋白（auxilin ）高度同源，并含有個蛋白酪氨酸磷酸酶結構域。P

7、TEN 蛋白由部分組成，包括：個N 末端磷酸酶催化結構域；個C 末端C 結構域；個包含有個氨基酸的C 末端的尾，在其中含有個PDZ （PSD DLg ZOL homology ）結構域和CK 磷酸化位點。PDZ 區(qū)被認為是PTEN 蛋白與骨架蛋白比如鳥氨酸激酶膜相關蛋白間相互作用的區(qū)域，與另外的PDZ 區(qū)結合。與其他磷酸酶相比，PTEN 的活性中心有個堿性氨基酸，若發(fā)生突變則喪失脂質(zhì)磷酸酶活性，失去大部分腫瘤抑制功能，但不影響其蛋白磷酸酶活性。由此認為，PTEN 的腫瘤抑制作用主要依賴其脂質(zhì)磷酸酶活性，但其蛋白磷酸酶活性仍可以影響細胞增殖、黏附和細胞遷移。PTEN在腫瘤抑制中的作用途徑PIK途

8、徑PTEN編碼的蛋白能特異性地使磷脂酰肌醇，三磷酸（phosphatidylinositol，triphosphate，PIP）去磷酸化，拮抗PIKAKT信號轉(zhuǎn)導通路，阻止PIK調(diào)控的生長因子信號轉(zhuǎn)導通路，可降低PIP水平而使細胞停止于G期，從而誘導腫瘤細胞凋亡。MAPK途徑PTEN能抑制MAPK途徑上游中的ERK、RAS的活化以及接頭蛋白（Shc）的磷酸化，對細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號途徑進行負調(diào)節(jié)，從而抑制有絲分裂信

9、號向胞核傳導，對細胞生長起負調(diào)控作用。PTEN基因還能抑制MAPK激酶的磷酸化，阻滯細胞生長周期于G期，抑制了腫瘤細胞生長即通過使PIP去磷酸化，從而阻止細胞生長及促進細胞凋亡。FAK途徑PTEN基因N端序列與整合蛋白轉(zhuǎn)導復合體中的細胞骨架蛋白tensin有較高同源性，其突變失活常與部分腫瘤的惡性進展有關，提示PTEN可能參與調(diào)節(jié)細胞的粘連和遷移。PTEN通過其脂質(zhì)磷酸酶活性調(diào)節(jié)局灶聚集黏附激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和Shc的磷酸化，使FAK 去磷酸化而失活，抑制Shc磷酸化來調(diào)節(jié)細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用，從而影響細胞的遷移、粘連、侵蝕和血管形成能

10、力的各個方面。一些研究者還發(fā)現(xiàn)PTEN通過其脂質(zhì)磷酸酶的活性下調(diào)與actin細胞骨架調(diào)節(jié)有關的種小GTP酶RACL和CDC，從而負性調(diào)節(jié)細胞的活性。細胞周期蛋白途徑細胞周期的進程在各階段受一系列細胞因子的控制，其中最重要的是從G期進入S期，此過程的失調(diào)是所有癌細胞的共同特征，控制此過程的基因有P、Rb、EF、CDK、CDK和Cyclin D。過表達的PTEN能通過抑制CDK活性，使pRb保持去磷酸化并結合EF的狀態(tài)，從而抑制細胞增殖。PTEN還能抑制Cyclin D的積聚。PTEN激活AKT，AKT磷酸化糖原合成酶（GSK）而使其失活，活化的GSK磷酸化細胞周期素依賴激酶D（CyclinD），

11、使其降解，PTEN因此促進細胞周期阻滯。PTEN基因與腫瘤的研究進展腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素、多步驟、多階段和多基因改變的過程。人體多種正常組織，如胎盤、腎臟、肝、腦PTEN 表達水平較高。PTEN基因表達異常主要有：染色體PTEN 雙等位基因純合性缺失、染色體雜合性缺失、PTEN基因內(nèi)點突變及基因的多態(tài)性。遺傳基因的突變、缺失與多態(tài)性不同，前者明確指向某種疾病的病因，而后者則在多基因多因素導致的疾病如腫瘤中發(fā)揮作用。PTEN基因突變與腫瘤PTEN基因突變在個外顯子及部分內(nèi)含子中均有發(fā)生，但突變主要分布在個重要的功能區(qū)：第外顯子的磷酸酯合成酶的核心序列以及第和第外顯子的磷酸化酶區(qū)。突變類型包括錯

12、義突變、無義突變和移碼突變。PTEN基因在腫瘤中的錯義突變主要集中在與tensin高度同源的端：第個高突變區(qū)在PTP催化活性中心附近；第個位于保守的天冬氨酸附近，此天冬氨酸是PTP釋放底物所必須；第個位于PTP共有的螺旋附近，螺旋與硫基磷酸鍵水解有關，可恢復酶活性開始第輪催化。有研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因第和第外顯子大多發(fā)生移碼突變，可減少PTEN蛋白與細胞膜的親和性。而PTEN的無義突變也主要集中在第、外顯子，多導致C末端的截短蛋白。但KONOPKA等研究了PTEN基因個外顯子的突變情況，發(fā)現(xiàn)僅有暢的突變發(fā)生在第外顯子和第外顯子區(qū)域，而外顯子的突變率為暢?，F(xiàn)在認為PTEN編碼磷酸酶功能域第外顯子并

13、不是PTEN基因突變的熱點，成串的基因變異主要集中在第外顯子區(qū)、第外顯子的末端，第外顯子的末端。內(nèi)含子、內(nèi)含子外顯子拼接區(qū)以及PolyT富集區(qū)的變異，是否及如何影響PTEN磷酸酯酶活性表達尚需要進一步深入研究。PTEN基因的突變，失去了對細胞生長的負調(diào)控，導致腫瘤發(fā)生，目前已發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中存在PTEN基因的突變。PTEN基因按突變來源分為胚系突變（germ line mutation）和體細胞突變（somatic mutation）。胚系細胞PTEN基因突變與具有腫瘤傾向的遺傳性疾病Cowdens、BZS（BannayanZonana syndrome）、及LDD（LhermitteDucl

14、os disease）綜合征密切相關，體細胞PTEN基因的異常表達見于多種散發(fā)性腫瘤，如內(nèi)膜樣癌、前列腺癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、甲狀腺癌、黑色素瘤、肺癌、及消化道腫瘤等，PTEN基因的缺失和突變在這些腫瘤中早已得到證實。PTEN基因多態(tài)性與腫瘤早期研究普遍認為PTEN 突變是多種腫瘤的發(fā)生主要原因，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)某些腫瘤中并未檢測到PTEN基因的突變，或突變頻率很低，如胃癌、肺癌、某些婦科腫瘤等。因此推測在這些腫瘤中可能存在著突變以外的其他機制，如基因的多態(tài)性。隨著研究的深入也確實觀察到PTEN的多態(tài)性與某些腫瘤的發(fā)生有關?；蚨鄳B(tài)性（gene polymorphism）是指在一個生物群體

15、中，同時和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型基因（genotype）或等位基因（allele），亦稱遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）。從本質(zhì)上來講，多態(tài)性的產(chǎn)生在于基因水平上的變異。對于一個體而言，基因多態(tài)性堿基順序終生不變，并按孟德爾規(guī)律世代相傳?；蚨鄳B(tài)性包括：限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）；DNA重復序列的多態(tài)性；單核苷酸多態(tài)性（SNP）。PTEN常見的多態(tài)性位點中有個位于內(nèi)含子區(qū)（rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs和rs），個位于內(nèi)含子與外顯子交界區(qū)（rs和rs）、一個位于外顯子區(qū)（rs）及個位于UTR區(qū)（rs和rs）。在已確認的PT

16、EN的多態(tài)性位點中，有個最常見。其中個位于第外顯子。UTR區(qū)，CG SNP；另個位于內(nèi)含子區(qū)，第內(nèi)含子（IVS）的插入性多態(tài)和第內(nèi)含子（IVS）的缺失性多態(tài)。CGSNP位于PTEN翻譯起始點上游的第位核苷酸處，CG的替換使得G核苷酸周期地出現(xiàn)（gtcccagacATGa），它非常接近翻譯時使核糖體停留在閱讀框架內(nèi)的交感序列，因此CG的替換可能影響PTEN的表達。第內(nèi)含子bp（ATCTT）插入性多態(tài)（IVS），雖不了解其具體功能，但由于插入堿基的位置可能造成PTEN剪切錯誤或者可能通過與其他位點連鎖來影響PTEN功能。PTEN多態(tài)性與腫瘤的相關性研究，國內(nèi)外報道較少?，F(xiàn)有研究結果表明：rs與肺癌

17、具相關性（P暢），而rs與肺癌不具相關性，rs位于PTEN基因的內(nèi)含子，等位基因G比C更具有易感性。連鎖不平衡檢驗表明兩SNP不緊密連鎖，單倍體型分析表明rsrs與肺癌不具有相關性，rs與喉癌具相關性，而rs與喉癌不具相關性，rs位于PTEN基因的內(nèi)含子，等位基因C具有易感性，單倍體型分析表明，rsrs與喉癌具相關性；CG多態(tài)性位點與鼻咽癌易感性和嚴重程度之間均不存在相關性；外顯子、多態(tài)性與內(nèi)膜癌易感性可能存在一定相關性。在一項前列腺癌的病例對照研究中，PTENS、和基因型頻率分別為、和，而另一項研究則表明PTEN的IVS基因型和乳腺癌的易感性有關，其中IVS基因型可增加較年輕者患乳腺癌的風險

18、，GE等研究發(fā)現(xiàn)河北省位于河北省南部的太行山脈漳河流域的食管癌高發(fā)區(qū)磁縣和涉縣漢族人中PTENS基因型可顯著降低河北省高發(fā)區(qū)人群食管癌的發(fā)病風險，是食管癌發(fā)生的一種保護性因素，S基因型只降低家族集聚性食管癌的發(fā)病風險。通過檢測人群的相關基因型及基因頻率，可以預測其腫瘤的易感性高低，有助于對腫瘤易感者的早期篩查和為患者的早期基因診斷、指導臨床個體化治療、預后及進一步開展基因治療提供理論依據(jù)。在不同類型腫瘤中，PTEN基因的多態(tài)性發(fā)揮不同的作用，同時也存在不同人群中PTEN基因多態(tài)性存在著對腫瘤易感性差異的可能性。因此有必要在某一確定的人群中對不同類型腫瘤及在不同人群中對同一腫瘤進行研究，來評價P

19、TEN基因多態(tài)性的作用。參考文獻PLANCHON S M，WAITE K A，ENG CThe nuclear affairs of PTENJJ Cell Sci，（Pt）：STILES B，WANG Y，STAHL A，et alLiverspecific deletion of negative regulator Pten results in fatty liver and insulin hypersensitivitycorrectedProc Natl Acad Sci U S A，（）：STILES B LPhosphatase and tensin homologue de

20、leted on chromosome：Extending its PTEN taclesJInt J Biochem CellBiol，（）：WENG L P，GIMM O，KUM J B，et alTransient ectopic expression of PTEN in thyroid cancer cell lines induces cell cycle arrestand cell typedependentcell deathJHum Mol Genet，（）：WAITE K A，ENG CProtean PTEN：form and functionJAm J Hum Gen

21、et，（）：HAMADA K，SASAKI T，KONI P A，et alThe PTENPIK pathway Governs normal vascular development and tumor angiogenesisJGenes Dev，（）：MEUILLET E J，MAHADEVAN D，BERGGEREN M，et alThioredoxinbinds to the Cdomain of PTEN inhibiting PTEN摧slipid phosphatase ativity and membrane binding：a mechanism forthe funct

22、ional loss of PTEN摧s tumor suppressor activityJArchBiochem Biophys，（）：GOBERDHAN D C，WILSON CPTEN：tumour suppressor，multifunctional growth regulator and moreJHum Mol Genet，（）：FURUKAWA K，KUMON Y，HARADA H，et alPTEN gene transfer suppresses the invasive potential of human malignant gliomas by regulating

23、 cell invasionrelated moleculesJInt J Oncol，（）：ABE T，TERADA K，WAKIMOTO H，et alPTEN decrease in vivo vascularization of experimental gliomas in spite of proangiogenic stimuliJCancer Res，（）：TIAN X X，ZHANG Y G，DU J，et alEffects of cotransfection of antisense EGFR and wildtype PTEN cDNA on human gliobla

24、stoma cellsJNeuropathology，（）：BIRCK A，AHRENKIEL V，ZEUTHEN J，et alMutation and allelic loss of the PTENMMACl gene in primary and metastaticmelanoma biopsiesJJ Invest Dermatol，（）：JIANG B，LIU LPIKPTEN signaling intumorigenesis and angiogenesisJBiochim B iophys A cta，（）：KONOPKA B，JANIEC J A，CZAPCZAK DMo

25、lecular genetic defects inendometrial carcinomas：Microsatellite instability，PTENand betacatenin（CTNNB）genes mutationsJCancer ResC lin Oncol，（）：ENG CPTEN：one gene，many syndromesJHum Mutat，（）：STILES B LPhosphatase and tensin homologue deleted on chromosome：Extending its PTENtaclesJInt J Biochem Cell B

26、iol，（）：SATO K，TAMURA G，TSUCHIYA T，et alAnalysis of genetic and epigenetical terations of the PTEN gene in gastric cancerJVirchows Arch，（）：SORIA J C，LEE H Y，LEE J I，et alLack of PTEN expression in nonsmall cell lung cancer could be related to promoter methylationJClin Cancer Res，（）：CHEUNG T H，LO K W，

27、YIM S F，et alEpigenetic and genetic alternation of PTEN in cervical neoplasmJGynecol Oncol，（）：TRELOAR S A，ZHAO Z Z，LE L，et alVariants in EMXand PTEN do not contribute to risk of endometriosisJMolecularHuman Reproduction，（）：KOZAK MAt least six nucleotides preceding the AUG initiator codon enhance tra

28、nslation in mammalian cellsJJ Mol Biol，（）：TRIFONOV E NTranslation framing code and framemonitoring mechanism as suggested by the analysis of mRNA andS rRNA nucleotide sequencesJJ Mol Biol，（）：史桂蘭，卿海燕，陳琦PTEN基因單核苷酸多態(tài)性與肺癌易感性的關系J現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，（）：劉冰，劉洋，鄒景峰，等PTEN基因單核苷酸多態(tài)性與喉癌的關聯(lián)分析J中華腫瘤防治雜志，（）：張小愛，周鋼橋，崔英，等PTEN基因多態(tài)性

29、與中國人群鼻咽癌遺傳易感性的相關性研究J解放軍醫(yī)學雜志，（）：劉雪花，楊華，胡靜，等PTEN基因第，外顯子多態(tài)性與子宮內(nèi)膜癌的相關性研究J現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，（）：GEORGE D J，SHEPARD T F，MA J，et alPTEN polymorphism （IVS）is not associated with risk of prostate cancerJCancerEpidemiol Biomarkers Prev，（）：CARROLL B T，COUCH F J，REBBECK T R，et alPolymorphisms in PTEN in breast cancer famil

30、iesJJ Medical Genetics，（）：GE H，CAO Y Y，CHEN L Q，et alPTEN polymorphisms and the risk of esophageal carcinoma and gastric cardiac carcinoma in ahigh incidence region of ChinaJDis Esophagus，（）：（收稿日期：編輯：蔡欣）C反應蛋白和心血管疾病研究新進展唐良秋，萬槐斌廣東省粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科（廣東韶關）超過半數(shù)的心血管事件發(fā)生在看似健康的個體，有些患者可能無傳統(tǒng)意義上的各種危險因素，如脂質(zhì)代謝異常等。動脈粥樣

31、硬化（AS）是冠心?。–HD）等心血管疾病常見血管病理表現(xiàn)，目前認為AS是對血管內(nèi)皮功能失調(diào)的一種炎癥反應性疾病。炎癥反應的標志物中，C反應蛋白（CRP）在心血管疾病的危險性評價中備受關注，目前多通過檢查超敏C反應蛋白（hsCRP）水平來評價。本文就近年來CRP與心血管疾病的關系研究進展綜述如下。CRP基因多態(tài)性和心血管疾病綜合近年來相關報道，CRP基因多態(tài)性和CRP血漿水平相關或同時與心血管疾病危險性相關。我國臺灣省的一項研究分析了例患者CRP基因多態(tài)性，結果表明CRP基因多態(tài)性與CRP表達水平的升高和肥胖相關，而肥胖為AS和CHD的常見危險因素。在CRP基因中，在GT重復段的內(nèi)含子變異與血

32、漿CRP水平變化和血管事件的危險性相關，然而AT單核苷酸序列與CRP水平相關但與血管狹窄無關。在外顯子中，GC單核苷酸序列和血漿CRP水平具有良好的相關性，且和脈搏波傳播速度（pwv）相關，與動脈血栓形成、血壓和血管狹窄情況無關。Rotterdam研究入選例患者，結果表明CRP水平升高和pwv，也和CT（T等位基因，高水平）、CT（T等位基因，低水平）和CG（G等位基因，高水平）多態(tài)性相關，而這些基因和pwv并沒有直接線性關系。在啟動子區(qū)域，CTA三等位基因的單核苷酸序列，是目前為止唯一有描述的功能性CRP多態(tài)序列，已經(jīng)有報道和血漿CRP水平和心血管疾病危險性相關。在啟動子區(qū)域的其他單核苷酸序列也與CRP水平變化以及心臟病、糖尿病和胰島素抵抗相關。在端未翻譯和端區(qū)域有其他單核苷酸序列也與CRP水