注射用溫敏原位凝膠研究進(jìn)展-

1、綜述注射用溫敏原位凝膠研究進(jìn)展車富強(qiáng)1,胡容峰1,2,3,彭代銀1,2,3,高松1(1.安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,安徽合肥230031;2.安徽省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽合肥230038;3.安徽省“115”現(xiàn)代中藥研發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì),安徽合肥230038 關(guān)鍵詞注射用;溫敏原位凝膠;輔料;藥物傳遞系統(tǒng)溫敏原位凝膠(thermosensitive in situ gel,又稱溫敏在位凝膠,是指高分子材料以溶液狀態(tài)給藥后,在用藥部位對溫度刺激產(chǎn)生響應(yīng),發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆轉(zhuǎn)化,形成半固體狀的藥物儲庫1。溫敏原位凝膠制劑有著顯著的特性,如定位靶向性、緩釋性或控釋性、增加藥物穩(wěn)定性,可以避開首過效應(yīng),

2、提高藥物的生物利用度等。溫敏原位凝膠有注射給藥、口服給藥、眼部給藥和直腸給藥等多種給藥途徑。注射用溫敏原位凝膠已經(jīng)成為一種具有廣闊應(yīng)用前景的新型藥物傳遞系統(tǒng)。1注射用溫敏原位凝膠的原理注射用溫敏原位凝膠的原理是將可供人體注射用的具有受熱反向膠凝性質(zhì)的輔料、合適的生物相容的溶劑和藥物制備成流動(dòng)性良好的溶液。藥物溶解或混懸于溶液中,可以局部注射于人體內(nèi)部,并在所注射部位膠凝形成半固體狀的藥物儲庫。藥物隨著輔料的不斷溶蝕、降解而緩慢釋放,且遵循藥物從凝膠中擴(kuò)散、溶解的一般規(guī)律。注射用溫敏原位凝膠可以利用細(xì)注射針管或損傷性很小的外科技術(shù),根據(jù)不同藥物、不同治療目的,選擇不同注射途徑,注射到不同部位,從

3、而實(shí)現(xiàn)精確的定位靶向作用3?；痦?xiàng)目:國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)(2009ZX091032399作者簡介:車富強(qiáng)(19842,男,碩士研究生通信作者:胡容峰,0551*,hurongfeng 2輔料的選擇注射用溫敏原位凝膠是目前研究最為廣泛的一類溫敏原位凝膠,其中輔料的選擇是關(guān)鍵。可供人體注射用的,并且具有受熱反向膠凝性質(zhì)的輔料,主要是以共價(jià)鍵連接成主鏈的一些高分子聚合物4。注射用溫敏原位凝膠常用的輔料主要有以下幾種。2.1泊洛沙姆泊洛沙姆為聚氧乙烯(polyethylene oxide, PEO和聚氧丙烯(polypropylene oxide,PPO組成的ABA 型嵌段共聚物,是研究最深入的制備

4、溫敏原位凝膠的高分子輔料。其商品名為普朗尼克(Pluronic,通式HO(C2H4Oa2 (C3H6Ob2(C2H4Oa H5。PEO比例在30%以上的共聚物,不論分子量大小,在水中均易溶解。泊洛沙姆407(Plu2 ronic F127中PEO占70%,泊洛沙姆188(Pluronic F68中PEO占80%,二者均易溶于水,并且這兩種型號的泊洛沙姆水溶液,具有受熱反向膠凝的性質(zhì)6。Mansoor等7以質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的泊洛沙姆407為基質(zhì),制備了紫杉醇注射用溫敏原位凝膠,膠凝溫度為21,將其注射于小鼠黑色素瘤實(shí)體內(nèi),明顯抑制腫瘤生長率,延長小鼠生存時(shí)間。陳燕軍等8以質(zhì)量分?jǐn)?shù)16%的泊洛沙姆4

5、07和6%泊洛沙姆188為基質(zhì),制備了中藥腫節(jié)風(fēng)提取物注射用溫敏原位凝膠,膠凝溫度為33,體外釋放行為符合Higuchi方程。2.2殼聚糖類殼聚糖是甲殼素在高溫(160條件下以濃堿液處理,使其分子鏈上乙?；撾x之后余下的部分。殼Development and Changes of Chujus Application in Medicine and T eaW A N G L on g1,W A N G De2qun1,H A N B an g2x i n g2,3(1.A nhui Key L aboratory of M oderni zed Chi nese M ateri a Medi

6、ca&Dep artment of Pharm acy,A nhui College of T raditional Chi nese Medici ne,A nhui Hef ei230031,Chi na;2.S chool of Pharm acy,J i angs u Uni versit y,J i angs u Zhenj i ang212013,Chi na;3.A nhui En gi neeri ng Technolog y Research Center of Pl ant Cell Engi neeri ng,A nhui L uan237012,Chi naAb

7、stractBased on field survey and literat ure ret rieval,t he changes of applications of Chuju in medicine and tea were basically known.In t he20t h cent ury and it s before,Chuju was mainly served as t he medi2 cine.In recent10years,it is mainly co nsumed as t he tea.The p rime reason of t his change

8、 is it s own limit s and increasing demands of t he tea in t he market.It is suggested t hat Chuju should be mainly used for tea besides it s application in medicineK ey WordsChuju;application in tea;application in medicine聚糖基本無毒,具有良好的組織相容性,生物可降解性和黏附性9。殼聚糖本身沒有受熱反向膠凝性質(zhì),但在其骨架上嫁接一些材料,如聚乙二醇(polyethylene

9、 glycol,PEG、甘油磷酸鈉等,它就具有了敏銳的反向溫敏性質(zhì)。Bhattarai 等10用PEG嫁接到殼聚糖骨架上的輔料為基質(zhì),制備了牛血清清蛋白注射用溫敏原位凝膠。Kempe等11用溫敏性殼聚糖2甘油磷酸鈉為基質(zhì),制備了胰島素注射用溫敏原位凝膠給藥系統(tǒng)。體外釋放結(jié)果顯示,胰島素能持續(xù)釋放超過2周,且隨著殼聚糖甘油磷酸鹽含量的增加,胰島素的釋放量和釋放速度也相應(yīng)提高。2.3聚乳酸2聚乙二醇嵌段共聚物聚乳酸(polylactic acid,PL A或乳酸2羥基乙酸共聚物(polylactic2co2glycolic acid,PL GA能與PEG生成三嵌段共聚物PEG2PL A(PL2 G

10、A2PEG。通過改變嵌段共聚物中PEG的含量、分子量以及共聚物的總分子質(zhì)量,可以調(diào)節(jié)聚乳酸2聚乙二醇嵌段共聚物制備的注射用溫敏原位凝膠的膠凝溫度和膠凝時(shí)間。趙文明12以質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的PL GA2PEG2PL GA嵌段共聚物為基質(zhì),制備了中藥草烏甲素注射用溫敏原位凝膠,其膠凝溫度為35.2。研究結(jié)果顯示,草烏甲素注射用溫敏原位凝膠具有良好的體外釋放性能、溫度敏感黏附性能,并且該制劑穩(wěn)定。2.4木聚糖類木聚糖是從羅晃子種子中提取的多糖類化合物,由(12422D2葡聚糖骨架和被(12222半乳木糖部分取代的(1262a2D2木糖側(cè)鏈構(gòu)成。天然的木聚糖并不具備溫敏型凝膠的特性,只有在被2半乳糖苷酶降

11、解后(半乳糖消除率在35%以上時(shí)才顯示出溫敏凝膠行為。其酶降解產(chǎn)物受熱后,由于接枝共聚物側(cè)鏈的橫向堆積,發(fā)生了可逆的膠凝反應(yīng)。木聚糖的膠凝溫度與其在溶液中的濃度和半乳糖的消除率有關(guān)。Yuguchi等13將木聚糖和碘酒溶液混合,制備了一種新型的溫度可逆性凝膠系統(tǒng)。膠凝機(jī)制可能是兩條木聚糖鏈平行結(jié)合后,包裹碘分子或碘離子而形成凝膠。3制備方法3.1冷溶法冷溶法是目前最常用的制備注射用溫敏藥物凝膠的方法,就是將可供人體注射用的具有受熱反向膠凝性質(zhì)的輔料與其他成分(如藥物或添加劑和水在4下混合直至得到同質(zhì)溶液,不同文獻(xiàn)輔料添加的順序和溶劑選擇有所差別。這種方法主要適用于水溶性藥物。徐彥等14以質(zhì)量分?jǐn)?shù)

12、20%的泊洛沙姆407為基質(zhì),采用冷溶法,制備了溫度敏感型鹽酸川芎嗪腹腔用原位緩釋凝膠。3.2薄膜分散法薄膜分散法為另外一種常用的制備方法,就是將可供人體注射用的具有受熱反向膠凝性質(zhì)的輔料與其他成分(如藥物或添加劑共同溶解在有機(jī)溶劑(如丙酮中,然后再減壓旋轉(zhuǎn)揮發(fā)掉有機(jī)溶劑,形成藥物均勻分散的薄膜,最后加入水或緩沖液水化薄膜,則形成載藥膠束溶液。這種方法引入了有機(jī)溶劑,主要適用于水難溶性藥物。趙文明12采用薄膜分散法,成功地制備了水難溶性中藥草烏甲素注射用溫敏原位凝膠。4質(zhì)量的控制注射用溫敏原位凝膠作為一種新型的給藥系統(tǒng),為了能夠科學(xué)而準(zhǔn)確地控制其質(zhì)量,保證藥品的安全性和有效性,需要對其建立新的

13、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。4.1膠凝溫度膠凝溫度(Tsol2gel,又稱為相轉(zhuǎn)變溫度。有二種測定方法:目測法和流變學(xué)方法15。目測法(或磁力攪拌法,是把含磁力攪拌子和溫度計(jì)的待測溫敏原位凝膠樣品放入水浴中,攪拌下逐步加熱,由于膠凝作用而使攪拌子停止轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)的溫度即為相轉(zhuǎn)變溫度。或者不加攪拌子,直接傾斜西林瓶,以內(nèi)容物不能流動(dòng)時(shí)的溫度為膠凝溫度。這種方法比較簡單直觀但有很大局限性。流變學(xué)方法16217較復(fù)雜但準(zhǔn)確性高,它是在逐漸升溫的水浴中取一定量樣品測定黏度,記錄不同溫度下黏度值,作黏度2溫度變化曲線。黏度值變化產(chǎn)生突躍時(shí)的溫度即最大黏度2溫度變化率處為膠凝溫度。關(guān)于符合注射用溫敏原位凝膠的膠凝溫度范圍目前

14、沒有統(tǒng)一,筆者認(rèn)為,為了確保注射用溫敏原位凝膠在體外是能注射使用的液體,在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成半固體,合適的注射用溫敏原位凝膠的膠凝溫度范圍應(yīng)該在高于室溫而不大于體溫之間。4.2膠凝時(shí)間膠凝時(shí)間的測定目的是考察溫敏原位凝膠在人體平均溫度下(37,從溶液轉(zhuǎn)變成凝膠所需要的時(shí)間。理想的注射用溫敏原位凝膠在膠凝時(shí)間方面,希望溶液進(jìn)入人體后瞬間地形成凝膠,形成半固體藥物儲庫18。目的就是要達(dá)到植入劑的效果,而沒有植入劑所帶來的創(chuàng)傷。測定膠凝時(shí)間應(yīng)在計(jì)時(shí)之前,測定的各批注射用溫敏原位凝膠應(yīng)該處于同一溫度,這樣才能更準(zhǔn)確地評價(jià)不同處方膠凝時(shí)間的差異。4.3凝膠的黏度注射用溫敏原位凝膠的黏度是決定其能否被順利注射的關(guān)

15、鍵19。設(shè)計(jì)處方時(shí),希望注射用溫敏原位凝膠溶液在體外時(shí)黏度小,用細(xì)小針頭就能順利注射。符合注射用溫敏原位凝膠的黏度范圍目前沒有統(tǒng)一,根據(jù)經(jīng)驗(yàn)要求,溶液能夠被順利注射,且能夠有效形成凝膠即可。隨著注射用溫敏原位凝膠研究的深入,必將會有統(tǒng)一的符合注射用溫敏原位凝膠的黏度范圍被制定。4.4體外釋放度根據(jù)注射用溫敏原位凝膠的釋放特征,主要有二種體外釋放度的評價(jià)方法。一種是有膜溶出法(membrane models,以藥物主動(dòng)從凝膠中溶出和擴(kuò)散為主,采用的膜可以是合成半透膜或體外生物膜,根據(jù)不同的需要可以加入各種添加劑來改變藥物的溶出行為。含有20%丙二醇的奎寧直腸泊洛沙姆407凝膠20接近于零級動(dòng)力學(xué)

16、。另一種是無膜溶出法(membraneless models,以藥物隨著凝膠的自身溶蝕而被動(dòng)釋放為主,藥物釋放多服從零級動(dòng)力學(xué),此方法多用于眼部原位凝膠制劑。除了上述質(zhì)量控制指標(biāo)外,根據(jù)注射用溫敏原位凝膠中的藥物以及用藥部位的差異,還需要對凝膠強(qiáng)度21、凝膠的形態(tài)學(xué)17、給藥部位的組織病理學(xué)評價(jià)22等進(jìn)行考察。5注射用溫敏原位凝膠的應(yīng)用5.1抗腫瘤藥物理想的抗腫瘤藥物要實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位具有持續(xù)恒定的藥物濃度,要實(shí)現(xiàn)局部持續(xù)恒定的藥物濃度,就要將藥物設(shè)計(jì)成靶向并且緩釋或控釋制劑23。李梅24將抗腫瘤藥物52氟尿嘧啶制備成注射用溫敏原位凝膠,研究發(fā)現(xiàn),注射治療后,小鼠腫瘤細(xì)胞受到抑制,生存時(shí)間延長。

17、張鵬25以泊洛沙姆407為基質(zhì),將抗腫瘤藥物三氧化二砷制備成注射用溫敏原位凝膠緩釋劑,用于瘤內(nèi)注射治療裸鼠人肝癌移植瘤的實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明,該劑型可維持局部有效藥物濃度、延長作用時(shí)間,療效優(yōu)于普通三氧化二砷注射液瘤內(nèi)注射,使用安全、有效。另外,抗腫瘤藥物注射用溫敏原位凝膠也有成熟產(chǎn)品問市,載有紫杉醇用于瘤內(nèi)注射的溫敏原位凝膠產(chǎn)品命名為Onco Gel(R。5.2抗感染藥物陳莉等26將抗真菌藥物益康唑制備成注射用溫敏原位凝膠,并評價(jià)其體外制劑學(xué)特征。結(jié)果表明,隨著處方中泊洛沙姆407質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加,注射用溫敏原位凝膠的凝膠溫度降低,且膠凝時(shí)間縮短。張蜀等27將抗菌藥物鹽酸多西環(huán)素制備成注射用溫敏

18、原位凝膠,并考察其體內(nèi)釋放特性及體內(nèi)外相關(guān)性,研究發(fā)現(xiàn)該制劑抗菌藥物可緩釋7d,并且體內(nèi)外相關(guān)。5.3蛋白質(zhì)多肽類大分子藥物魏剛等28以泊洛沙姆為載體輔料,得到了具有適宜膠凝溫度的重組人生長激素注射用溫敏原位凝膠,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,小鼠皮下注射后,與溶液劑相比,載藥注射用溫敏原位凝膠可延緩重組人生長激素釋放,且血藥濃度曲線更為平緩持久。Hiemstra等29以聚乳酸2聚乙二醇嵌段共聚物為輔料,制備了不同分子量的蛋白質(zhì)類藥物注射用溫敏原位凝膠,并對其進(jìn)行了體內(nèi)釋放研究。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,小鼠淋巴瘤內(nèi)注射重組人生長激素,與其溶液劑相比,溫敏原位凝膠劑比溶液劑釋放延長12周。注射用溫敏原位凝膠除了主

19、要應(yīng)用于上述藥物之外,也逐漸應(yīng)用于其他藥物種類,例如中藥多組分藥物、影響免疫功能的藥物、激素類藥物。6展望注射用溫敏原位凝膠以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)及其在藥劑學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用前景,一直受到國內(nèi)外研究者的高度重視,在中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程中,有研究者將中藥的單一有效成分應(yīng)用在該劑型之中,取得了較好的效果。但按照中醫(yī)藥理論,中藥的療效往往是多味中藥的多種有效成分共同作用的結(jié)果。故中藥的多組分藥物同時(shí)應(yīng)用在溫敏原位凝膠之中是研究的一大方向,這也對該劑型的安全性和穩(wěn)定性提出了更高的要求。溫敏原位凝膠也存在著一些不足之處。首先,溶液在注射后,能否立刻形成半固體凝膠。如果凝膠形成過程太慢,即膠凝時(shí)間過長,往往會產(chǎn)生較為

20、嚴(yán)重的初始突釋效應(yīng)。其次,凝膠在注射部位的形狀大小不可預(yù)測。由于注射用溫敏原位凝膠是以液態(tài)給藥,與已知表面積的植入劑不同,該劑型以固定的注射量進(jìn)入人體,可能由于人體注射部位的形狀差異而形成不同的凝膠表面積,這就可能導(dǎo)致釋放的差異。若藥物的表面積增大,將極有可能導(dǎo)致藥物釋放速度的加快。再次,注射用溫敏原位凝膠的研制過程中,可能會使用到一些尚未收載于國家法定標(biāo)準(zhǔn)的新輔料,以及輔料的刺激性和安全性問題、評價(jià)體系的不完善、規(guī)?；牟怀墒斓?。相信隨著新型生物可降解高分子輔料的快速發(fā)展、質(zhì)量評價(jià)體系的日趨完善,必將會有越來越多的理想的注射用溫敏原位凝膠產(chǎn)品上市,會更有效地幫助患者解除痛苦,提高生活質(zhì)量。參

21、考文獻(xiàn):1魏剛,陸偉躍,鄭俊民.溫度敏感原位凝膠中藥物的擴(kuò)散行為J.藥學(xué)學(xué)報(bào),2004,39(3:2322235.2張翠霞,張文濤,王東凱,等.新型的藥物傳遞系統(tǒng):原位凝膠的研究進(jìn)展J.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26(4:4592461.3楊琳,張永萍.原位凝膠系統(tǒng)在可注射緩釋制劑中的研究進(jìn)展J.貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,31(2:84286. 4姜玲海,馮怡,沈嵐,等.溫敏凝膠釋藥模式及機(jī)制研究進(jìn)展J.中國中藥雜志,2008,33(1:1052107.5鄭俊民.藥用輔料手冊M.4版.北京:化學(xué)工藝出版社,2005:5162518.6王猛,張鈞壽,周建平.注射用輔料泊洛沙姆188J.藥學(xué)與

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