慢性粒細(xì)胞白血病治療最新進(jìn)展

1、慢性粒細(xì)胞白血病治療最新進(jìn)展慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(chronic phase,CP演變?yōu)榧铀倨?accelerate phase, AP 最終進(jìn)入急變期(blastic phase, BP 這樣一個(gè)病理演變過(guò)程,白血病細(xì)胞有特征性t(9;22(q34;q11染色體易位(Ph 染色體及由該染色體易位導(dǎo)致形成的BCR/ABL 融合基因異常。CML 的年發(fā)病率為1/100,000 ,約占成人白

2、血病的15%20%,高峰發(fā)病年齡為50 歲60 歲,男性:女性為1.4:1 。現(xiàn)代CML 治療的主要目的是追求細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(即Ph+細(xì)胞消失率和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL 融合基因轉(zhuǎn)陰率,而非僅為血液學(xué)緩解,爭(zhēng)取患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。1.慢性粒細(xì)胞白血病的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)一個(gè)考慮CML 的患者,除仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史和查體外,還應(yīng)做以下試驗(yàn)室檢查:外周血血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù),生化檢查,骨髓穿刺涂片分類(lèi)計(jì)數(shù)(需特別注意原始細(xì)胞和嗜鹼粒細(xì)胞比例,骨髓活檢,染色體核型分析,熒光原位雜交(FISH和定量PCR 檢測(cè)BCR/ABL基因。如果患者Ph 染色體和/或BCR/ABL 融合基因陰性,則不考慮

3、CML 的診斷。一個(gè)CML 慢性期患者確診后應(yīng)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估,現(xiàn)行的預(yù)后判斷主要有Sokal 等(1984在國(guó)際CML預(yù)后研究組上提出的相對(duì)危險(xiǎn)公式和Hasford 等提出的新積分系統(tǒng)。相對(duì)危險(xiǎn)度計(jì)算公式如下:0.0116(年齡-43.3+0.0345血小板數(shù)相對(duì)危險(xiǎn)=EXP (脾大小-7.51+0.188( 2-0.563 700 +0.0887( 原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.10對(duì)46 歲以下的患者用下列公式:0.0255(脾大小-8.14+0.0324血小板數(shù)相對(duì)危險(xiǎn)=EXP (原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.22+0.1025( 2-0.627 700-0.0173( 紅細(xì)胞壓積-34.2-0.2682(

4、性別-1.40男性為1,女性為2,紅細(xì)胞壓積以%計(jì)算。按上述公式計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)值,可將CML 患者分為低危組(<0.8,中危組(0.8-1.2和高危組(>1.2。由于上述公式主要是根據(jù)常規(guī)化療(主要是馬利蘭和羥基脲患者推論出來(lái)的,對(duì)用INF治療的患者的價(jià)值相對(duì)較差。最近,Hasford 等22依據(jù)1300 例用INF-治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。新積分=0.6666 ×年齡(<50 歲,0;50,1+0.420 ×脾大小(肋緣下cm數(shù)+0.0584 ×原始細(xì)胞(%+0.2039×嗜堿粒細(xì)胞(<3%,0; 3%, 1+1.095

5、6 ×血小板數(shù)(<1500×109/L,0; 1500× 109/L,1×1000低危組:新積分780中危組:新積分1480高危組:新積分>1480CML 慢性期患者如有以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上即可診斷加速期:外周血或骨髓中原始細(xì)胞1019%;外周血嗜堿粒細(xì)胞20%;與治療無(wú)關(guān)的持續(xù)性血小板減少(<100×109/L 或治療無(wú)效的持續(xù)性血小板增多(>1000×109/L;進(jìn)行性脾腫大和白細(xì)胞增多,治療無(wú)效;克隆演化的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)(即出現(xiàn)CML 慢性期初診時(shí)沒(méi)有的額外遺傳學(xué)異常;成片成簇的巨核細(xì)胞增殖,伴有顯著的網(wǎng)硬

6、蛋白增多或膠原纖維化,和/或明顯的粒細(xì)胞發(fā)育異常等應(yīng)考慮提示CML 加速期,這些表現(xiàn)尚未經(jīng)過(guò)大系列臨床研究分析,因而尚未明確它們是否為CML 加速期的獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn),但它們常與上列的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上特征同時(shí)出現(xiàn)。CML慢性期患者如有以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上即可診斷急變期:外周血或骨髓中原始細(xì)胞20%;髓外原始細(xì)胞增殖;骨髓活組織切片中原始細(xì)胞成片或聚集成簇。CML 治療療效判斷包括血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等三個(gè)不同水平,具體判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。表1 CML 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)療效水平定義完全血液學(xué)緩解(CHR血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常,白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)正常,無(wú)髓外白血病表現(xiàn)微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 Ph 陽(yáng)性細(xì)胞66%95%輕

7、度細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 Ph 陽(yáng)性細(xì)胞36%65%部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 Ph 陽(yáng)性細(xì)胞1%35%完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCR Ph 陽(yáng)性細(xì)胞0%顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR Ph 陽(yáng)性細(xì)胞0%35%顯著分子生物學(xué)緩解(MMRBCR-ABL mRNA 水平減低3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)完全分子生物學(xué)緩解(CMR RT-PCR檢測(cè)BCR-ABL 為陰性2.格列衛(wèi)(Gleevec格列衛(wèi),亦稱(chēng)STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571 ,是一種BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。1998 年6 月格列衛(wèi)開(kāi)始期臨床試驗(yàn),共83 例干擾素治療失敗的慢性期CML

8、 患者按25-1000mg/d 共分14 個(gè)劑量組接受了治療,結(jié)果證實(shí)獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d,54 例接受300mg/d 或以上劑量的患者中53 例(98%獲完全血液學(xué)緩解(CHR, 31%的患者獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR。受此結(jié)果鼓舞,58例慢粒急變或Ph+急性白血病患者接受了治療,劑量為300mg-1000mg/d,55%(21/38 例的CML 急粒變和70%(14/20例的Ph+ ALL 患者獲血液學(xué)療效。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明給藥劑量300mg 就可達(dá)到體內(nèi)藥效藥物濃度(1M,給藥劑量為400mg 時(shí),穩(wěn)態(tài)峰濃度為4.6M,隨后維持濃度為2.13M,半衰期為19.

9、3 小時(shí),提示每日給藥一次即可。其后454 例CP CML、181 例AP CML 和229 例BP CML 患者進(jìn)入了期臨床試驗(yàn),完全血液學(xué)緩解率分別為91%、69%和29%,顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率分別為55%、24%和16%。2001 年5 月10 日該藥獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市。干擾素和STI571國(guó)際隨機(jī)研究(IRIS的期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明新確診的CML CP 期患者采用STI571 作為第一線(xiàn)治療在血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)療效、治療耐受性、向AP 及BC 轉(zhuǎn)化的可能性等方面均好于干擾素+小劑量阿糖胞苷,隨訪(fǎng)至42 個(gè)月,選用STI571 作為首選治療的患者,其CHR 為98%,MCR為91%,完

10、全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCR為84%,無(wú)進(jìn)展生存率(PFS為94%。最新隨訪(fǎng)結(jié)果表明:伊馬替尼用于初診的 CML 長(zhǎng)期治療具有良好的耐受性和有效性;治療 54 個(gè)月時(shí)累積獲得的最佳 MCR 和 CCR 分別為 92% 和 86%;治療 12 個(gè)月時(shí)獲得 CCR 的患者 97% 在54 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)展至加速期/急變期;治療 12 個(gè)月內(nèi)獲得 BCR-ABL 3-log 減少的患者100% 在 54個(gè)月內(nèi)未進(jìn)展至加速期/急變期;在最初就接受格列衛(wèi)治療的患者中第4年進(jìn)展到AP/BC 的<1%,比前三年每年發(fā)生進(jìn)展的比率低;在第54 個(gè)月,隨即分配到伊馬替尼組的患者有超過(guò)90%的病人依然生存,使用伊馬

11、替尼達(dá)到CCR 的患者會(huì)長(zhǎng)期的獲益,即使是處在Sokal 評(píng)分高危組的患者;最初就接受格列衛(wèi)治療并能很好的繼續(xù)使用格列衛(wèi)的患者,不會(huì)增加疾病進(jìn)展率。STI571 現(xiàn)已替代干擾素成為各期CML 患者的標(biāo)準(zhǔn)首選藥物治療。在2006 版NCCN CML 治療指南中CML 的初始治療僅只有異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT、格列衛(wèi)和臨床試驗(yàn)。CML 慢性期格列衛(wèi)的推薦劑量為400mg/d。格列衛(wèi)治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類(lèi)、細(xì)胞遺傳學(xué)和定量RT-PCR 監(jiān)測(cè)(表2,如出現(xiàn)以下情況則考慮將劑量從400mg/d加至600mg/d,或從600mg/d加至800mg/d: 疾病進(jìn)展; 3個(gè)月后仍未獲

12、得完全血液學(xué)緩解; 6個(gè)月仍未獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解; 12個(gè)月仍未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解; 先前已獲得的血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解喪失。影響格列衛(wèi)療效的主要預(yù)后因素有:治療前患者Sokal 積分和細(xì)胞遺傳學(xué)療效。Hasford等的研究發(fā)現(xiàn):低危組且格列衛(wèi)治療21 個(gè)時(shí)獲MCR 的患者10 年生存的可能性為74%(CI 63%-85%;低危組且格列衛(wèi)治療21 個(gè)時(shí)未獲MCR的患者10 年生存的可能性為20%(CI 10%-31%;中危組且格列衛(wèi)治療21 個(gè)時(shí)獲MCR 的患者10 年生存的可能性為60%(CI 45%-75%;中危組且格列衛(wèi)治療21 個(gè)時(shí)未獲MCR 的患者10 年生存的可能性為12%

13、(CI 5%-19%;高危組且格列衛(wèi)治療21 個(gè)時(shí)獲MCR 的患者10 年生存的可能性為0(CI 0-0;高危組且格列衛(wèi)治療21 個(gè)時(shí)未獲MCR 的患者10 年生存的可能性為11%(CI 1%-20%。表2 格列衛(wèi)治療期間疾病監(jiān)測(cè)推薦意見(jiàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞遺傳學(xué)定量RT-PCR白細(xì)胞分類(lèi)(骨髓(外周血診斷每周一次至血細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定治療前治療前完全血液學(xué)緩解每24 周每36 個(gè)月每3 個(gè)月完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解每46 周每1218 個(gè)月每3 個(gè)月顯著分子生物學(xué)緩解每6 周每1218 個(gè)月每3 個(gè)月完全分子生物學(xué)緩解每6 周每1218 個(gè)月每3 個(gè)月格列衛(wèi)治療慢性期CML的持續(xù)時(shí)間仍是一個(gè)目前尚未回答的

14、問(wèn)題,這方面的資料很有限,現(xiàn)僅有6個(gè)個(gè)案報(bào)道,這些格列衛(wèi)治療后獲CCR(且至少在停藥前有1次PCR陰性的患者在停藥后又出現(xiàn)了Ph+細(xì)胞,其中3例再次用藥后均有效。這些患者的經(jīng)驗(yàn)提示應(yīng)用格列衛(wèi)治療獲得CCR后,應(yīng)該繼續(xù)治療并且采用正確的方法監(jiān)測(cè)BCR-ABL,以防復(fù)發(fā)。格列衛(wèi)治療另一個(gè)問(wèn)題是耐藥(表3。原發(fā)性血液學(xué)耐藥發(fā)生率約為5%,慢性期CML患者更常見(jiàn)的是細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥,其發(fā)生率約為15%。格列衛(wèi)耐藥的機(jī)制主要有BCR-ABL依賴(lài)性耐藥(即所謂“繼發(fā)性耐藥”,主要是BCR-ABL激酶區(qū)突變,約占耐藥患者的50%-90%,其次是BCR-ABL 過(guò)表達(dá),約占耐藥患者的10%和BCR-ABL非依賴(lài)

15、性耐藥(即所謂“原發(fā)性耐藥”,慢性期患者發(fā)生率約為5%,急變期患者為30%-50%。克服格列衛(wèi)耐藥的主要策略有:加大格列衛(wèi)用藥劑量(800mg/d、使用新的ABL抑制劑(如BMS-354825, AMN107、使用下調(diào)BCR-ABL蛋白的藥物(如Geldanamycin,17-AAG以及聯(lián)合使用其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(如法尼基抑制劑等。表3 格列衛(wèi)耐藥臨床定義原發(fā)耐藥起始治療劑量300mg/d,3個(gè)月內(nèi)無(wú)血液學(xué)療效獲得性耐藥血液學(xué)療效消失完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解消失4 療劑量400mg/d,治療3 個(gè)月后沒(méi)有獲得輕度細(xì)胞遺傳學(xué)緩解間隔3 個(gè)月以上檢查Ph 陽(yáng)性骨髓細(xì)胞數(shù)增高30%治療劑量400mg/d,

16、治療6 個(gè)月后 Ph 陽(yáng)性克隆出現(xiàn)新的細(xì)胞遺傳學(xué)異常沒(méi)有獲得顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解系列監(jiān)測(cè)BCR-ABL 與內(nèi)對(duì)照基因比率較前增高1治療劑量400mg/d,治療12 個(gè)月后個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)沒(méi)有獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解格列衛(wèi)治療的主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液儲(chǔ)留和肝功能受損等(表4。表4 格列衛(wèi)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)3-4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L加生長(zhǎng)因子,使中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在1.0×109/L 以上,或繼續(xù)用藥至2 級(jí)或更好,如果2 周內(nèi)達(dá)2 級(jí)則維持原來(lái)劑量,如果3-4 級(jí)持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周則劑

17、量減少25%-33%(不少于300mg3-4 級(jí)血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<50×109/L繼續(xù)用藥至2 級(jí)或更好,如果2 周內(nèi)達(dá)2 級(jí)則維持原來(lái)劑量,如果3-4 級(jí)持續(xù)時(shí)間超過(guò)2 周則劑量減少25%-33%(不少于300mg3-4 級(jí)貧血加用促紅細(xì)胞生成素(EPO加速期,患者可能出現(xiàn)疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少,無(wú)需停藥特殊應(yīng)急措施腹瀉:支持治療水腫:利尿,支持治療液體潴留:利尿,支持治療,藥物劑量減少,間斷用藥或停藥胃腸道不適:進(jìn)食時(shí)吃藥并喝一大杯水肌肉痙攣:補(bǔ)鈣,皮疹:局部或全身用糖皮質(zhì)激素,藥物劑量減少,間斷用藥或停藥非血液學(xué)不良反應(yīng)3 級(jí):按上述特殊應(yīng)急措施處理,如對(duì)癥治療無(wú)效則

18、按4 級(jí)處理4 級(jí):繼續(xù)用藥至1 級(jí)或更好,然后再考慮劑量減少25%-33%(不少于300mg 3.異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT是可望治愈CML 的手段。影響療效的因素有患者年齡、疾病階段和診斷至移植的時(shí)間,移植前治療、預(yù)處理方案等。無(wú)關(guān)供體Allo-HSCT 患者年齡大于50 歲則生存期短,而HLA 匹配的同胞供體Allo-HSCT 年齡影響相對(duì)較小。診斷至移植的時(shí)在1-2 年的療效好于超過(guò)2 年。CP移植的存活率比在AP 或BP 好,且復(fù)發(fā)率低。CP、AP、BP 進(jìn)行HLA 匹配的同胞供體Allo-HSCT 移植后5 年存活率分別為75%、40%和10%。B

19、MT前接受過(guò)白消胺治療的患者療效較羥基脲差。IFN-治療對(duì)BMT 治療療效影響尚有爭(zhēng)議。移植前使用格列衛(wèi)對(duì)移植死亡率和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的影響尚不明確。預(yù)處理方案Cy+TBI 和BUS+Cy 二者療效相似,CP期接受HLA 匹配的同胞供體Allo-HSCT 患者5 年生存率在70%以上。Allo-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T 細(xì)胞Allo-BMT 雖然可以降低GVHD 發(fā)生率,但復(fù)發(fā)率則明顯增高,提示移植物抗白血病(GVL效應(yīng)是Allo-BMT 治療CML 顯示療效的重要因素。盡管Allo-BMT 治療CML 取得了滿(mǎn)意的效果,但僅有20%-25% 的患者有HLA 匹配的同胞供體。近年來(lái)

20、,隨著用分子生物學(xué)手段進(jìn)行HLA 高分辨配型,以及新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用,無(wú)關(guān)供體(包括臍帶血干細(xì)胞Allo-HSCT 治療CML 的療效得到了顯著的改觀,年齡50 歲以下在確診后1 年內(nèi)接受移植的慢性期患者,5 年生存率已超過(guò)70% ,與HLA 匹配的同胞供體移植的療效以無(wú)差別。3.其他治療(1干擾素: 在格列衛(wèi)面世之前干擾素是慢性期CML 的首選治療藥物,但在2006 年版NCCN CML 治療指南中已調(diào)整為二線(xiàn)用藥。IFN 治療CML 取得了一些共識(shí):持續(xù)用藥比間歇用藥好,大劑量比小劑量療效好,IFN 的起始劑量應(yīng)為3MU-5MU/m2/d,2-3 周后劑量增至9MU-12MU/d,或

21、達(dá)到獲顯著血液學(xué)療效(即WBC 計(jì)數(shù)2-4×109/L,血小板計(jì)數(shù)接近50×109/L的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量,可望獲細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的最短時(shí)間為6 個(gè)月,一般用至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性;幾個(gè)大系列IFN 治療CML 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和“薈萃分析”的結(jié)果研究結(jié)果均證實(shí)與馬利蘭和羥基脲等傳統(tǒng)治療CML 的化療藥物相比,INF 可明顯延長(zhǎng)慢性期CML 患者生存期;IFN聯(lián)合其它化療藥物,如小劑量阿糖胞苷(20mg/m2/d,療效優(yōu)于單用IFN。(2馬利蘭:是第一個(gè)廣泛應(yīng)用于CML 治療的化療藥物,其療效于1968 年經(jīng)隨機(jī)比較得以肯定。常用劑量為4mg

22、-6mg/d ,口服。由于該藥有明顯的后效應(yīng),因此當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至30×109/L 左右應(yīng)減量或停藥。大部分患者需維持治療,維持劑量可降至2mg ,口服,2次/周,約95% 的慢性期患者有效,白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、脾縮小、紅細(xì)胞壓積升高、一般狀況恢復(fù)正常。馬利蘭治療常不能使Ph 染色體消失,馬利蘭治療的目的是控制慢性期,減少死亡率。(3羥基脲:1993 年通過(guò)隨機(jī)對(duì)照系列比較證實(shí)羥基脲(HU優(yōu)于馬利蘭(BUS,其中位生存期HU 組明顯好于BUS 組(分別為58 個(gè)月和45 個(gè)月,5 年生存率分別為44%和32%。依白細(xì)胞計(jì)數(shù),起始劑量為1g-4g/d ,口服;當(dāng)白細(xì)胞下降至20×109/L 時(shí)改為1g-2g/d,維持量為0.5g-2.0g/d ;當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至5×109/L 時(shí)應(yīng)暫停。(4靛玉紅及其衍生物甲異靛:靛玉紅和甲異靛是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所經(jīng)過(guò)20 多年研究首創(chuàng)用于治療CML 的新藥。單用靛玉紅100mg300mg/d ,分3-4 次口服,總有效率為95.8% 。單用甲異靛75mg150mg/d ,分3 次口服,總緩解率為80.6% 。與BUS 和HU 相比,其縮脾效果明顯好于前者。最近,我們的研究證實(shí)甲異靛長(zhǎng)期療效與HU 相似,甲異靛聯(lián)合HU 可明顯延長(zhǎng)患者慢性期,降低患者5 年急變率。部分患者可有Ph 染色體陽(yáng)性率