奧美拉唑的臨床藥理與應(yīng)用及質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展

1、奧美拉唑的臨床藥理與應(yīng)用及質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展奧美拉唑(Omeprazole，OME)，是近年來研究的作用機(jī)制不同于H2受體拮抗作的抗消炎性潰瘍藥。它特異性地作用于胃黏膜細(xì)胞，降低細(xì)胞中的“質(zhì)子泵”故本類藥物又稱為“質(zhì)子泵抑制劑”。該藥1979年由瑞典Astra制藥公司合成。1982年首次應(yīng)用于臨床，由于對消化性潰瘍的療效顯著而得到臨床上的重視，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒藥物的篩選研究中發(fā)現(xiàn)，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但對肝臟的毒性較大，不能作為抗酸藥物。隨后進(jìn)行了以降低毒副作用為目標(biāo)的結(jié)構(gòu)改造研究。發(fā)現(xiàn)苯并咪唑環(huán)的衍生物替莫拉唑（timoprazole）具有強(qiáng)烈抑

2、制胃酸分泌的作用，且該作用不是通過拮抗H2受體而產(chǎn)生。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，苯并咪唑化合物具有弱堿性，容易通過細(xì)胞膜，在到達(dá)胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境后，與其中的氫離子作用，離子化后的活性化合物對H+/K+-ATP酶有抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)使早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，經(jīng)過十年的研究，最終得到了抑制胃酸分泌作用強(qiáng)、對治療確實(shí)有效、副作用小的奧美拉唑。奧美拉唑 omeprazoleIUPAC命名：(RS)-5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞砜1H-苯并咪唑化學(xué)式： C17H19N3O3S奧美拉唑在體外無活性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后

3、，在氫離子的作用下，依次轉(zhuǎn)化成螺環(huán)中間體、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物，與H+/K+-ATP酶上的裗基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，使H+/K+-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。實(shí)際上，奧美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前藥。因次磺酰胺的極性太大，不被體內(nèi)吸收，也不穩(wěn)定，不能直接作為藥物使用。而在本藥物的作用部位胃部，能集聚奧美拉唑，并有使其活化的條件，這使奧美拉唑成了次磺酰胺的理想前藥。奧美拉唑是第一個(gè)用于臨床的苯丙咪唑類 PPI，為單烷氧基吡啶化合物，服藥2h 后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約1h。單劑量的生物利用度為35%，多劑量生物利用度增至60%。由于其強(qiáng)力抑酸作

4、用，使一些以前需要手術(shù)治療的潰瘍病經(jīng)過這種藥物治療即可得到治愈。近年來開發(fā)的奧美拉唑口服混懸劑是首個(gè)和唯一的PPI 口服迅速釋放制劑，是唯一獲準(zhǔn)用于臨床危重患者使用的口服PPI，可通過口胃管或鼻胃管給藥，用于減少危重患者上消化道出血、短期(46 周)治療良性活動(dòng)期胃潰瘍。其起效快、作用強(qiáng)，能持續(xù)控制胃酸分泌，使胃液pH 保持在4.0 以上達(dá)18.6h。該制劑血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間約在El服后30min 內(nèi)，可整日有效控制胃酸。每日口服1 次Zegerid 40 mg 除可控制白天胃酸分泌外，還可有效地控制夜間胃酸(夜間平均pH 4.1，24h 內(nèi)為pH4.7)。奧美拉唑的臨床藥理與應(yīng)用：1 藥代動(dòng)

5、力學(xué)OME口服后一般在l3h選到血漿峰濃度。單劑 量口服OME的生物利用度為35 ，重復(fù)給藥7d后，生 物利用度可增至60 。OME在血漿中清除很快清除 半衰期一般在lh內(nèi)。OME主要經(jīng)肝臟完全代謝后排 出約有80 的代謝物經(jīng)尿捧出約l8 (iv)、J9 (p。)由糞便排出 在人體OME的主要代謝產(chǎn)物為磺基 奧美拉唑和羥基奧莢拉唑。前者無抑制胃酸分泌作用， 后者的抑制胃酸分泌作用低于OME的1 。其它尚有 少量的硫醚、砜和羥基衍生物。當(dāng)肝功能損害時(shí)，OME 的血漿清除半衰期延長(2O9352h)而腎功能損害 時(shí)，血漿OME清除無明顯變化。食物可推遲OME的吸收。2 藥教學(xué)OME的抑制胃酸分泌主

6、要是其作用于H+/K+-ATP酶，而此酶是壁細(xì)胞分泌胃酸的最后卡在其受 抑制時(shí)作用于壁細(xì)胞受體上的任何活性藥物均受抑 制。由于OME是弱堿，故可濃集于酸性環(huán)境的壁細(xì)胞 管泡，并很快轉(zhuǎn)變?yōu)镠+/K+-ATP酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快與壁細(xì)胞膜中H+/K+-ATP酶酶硫醇作用形成酶抑制物復(fù)合體。使其失去活性?？诜﨩ME20mg24h內(nèi)僅1BH+/K+-ATP酶在壁細(xì)胞內(nèi)再合成而恢復(fù)其分泌功能，故OME 抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME40mg服藥后 1h胃酸抑制率為56 ，每日口服30mg，連續(xù)服藥1wk 基礎(chǔ)胃酸捧出量(BAO)抑制率為990 ，高峰酸捧出 量(PAO)抑制率為984

7、 十二指腑潰瘍(Du)患者， 每日口服20mg，連續(xù)服藥Jwk24h胃內(nèi)H 活性抑制 率為90 所以有根強(qiáng)的抑制胃酸作用。由于胃腔內(nèi)酸度降低，刺激胃竇G細(xì)胞釋放大量胃泌素，故服用OME 患者血清胃泌索均有升高。而血清胃泌素升高可增加 胃粘膜血流量， 服藥4wk后，可增加23 (13 30 )，服藥6wk，平均可增加44 (30 67 )。這 是OME與H。受體拮抗劑作用的最大不同點(diǎn)。在應(yīng)用 OME使H+/K+-ATP酶活性受到抑制后增加了K+ 與C1在胃粘膜細(xì)胞內(nèi)外的傳導(dǎo)，即增加了細(xì)胞內(nèi)K+ 之外逸，使粘膜電位(PD)顯著增加，從而使粘膜屏障 功能受到保護(hù)。提示OME在細(xì)胞穩(wěn)定性上有積極作用，

8、 亦是OME能迅速促進(jìn)消化性潰瘍愈合因素之一。用OME后42 88 患者幽門螺桿菌(HP)能轉(zhuǎn) 田，機(jī)理不明，是否是它改變了胃腔內(nèi)環(huán)境使HP不利 生長或本身有殺菌作用，尚待研究。3 臨床應(yīng)用OME口服20rngd對消化性潰瘍的愈合率報(bào)道 略有不同 對DU，2wk愈合率為785 9l_4 ，4wk 為931 991 ；對Gu，2wk愈臺率為4,56 846 4wk為8J3 1 000 國內(nèi)OME臨床治療 協(xié)作組報(bào)道924倒，Du654例2wk愈合率為95 ，4wk 愈合率達(dá)978 ；Gu27J倒4wk愈合率92 6 k可 達(dá)977 與國外報(bào)道相似。潰瘍愈合率與患者性別、年齡、飲酒量、吸煙及潰 瘍

9、大小無關(guān)，僅浙醫(yī)二院報(bào)道一倒未愈合者認(rèn)為可能 與未戒煙有關(guān)。 OME對潰瘍病的疼痛緩解迅速，多數(shù)作用認(rèn)為在3 4d內(nèi)北京醫(yī)科大學(xué)報(bào)道了3d疼痛緩解率為63 ， 7d可達(dá)935 。 對反流性食管炎，Bate氏報(bào)道給予OME0mgd 后治療4wk癥狀消除者為46 治療8wk愈合率為 7l 活組織檢查正常者為67 。同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)報(bào)道l0 例20mgd治療后癥狀在l4wk開始緩解，4Swk 癥狀基本消失者4倒，明顯減輕者5倒，減輕l倒，內(nèi) 鏡復(fù)查見食管內(nèi)充血、糜爛、滲血明顯好轉(zhuǎn)。iaton 氏報(bào)道27例卓一艾氏綜合癥給予OME20rngd，可有效控制胃酸分泌在10訂l toolh 下， 治療30too

10、，無任何副作用發(fā)生 南京鼓摟醫(yī)院報(bào)道一例 空腸胃泌素瘤(病理證實(shí))用OME20 d ld后癥狀 捎失，d3能吃正常軟食。質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展1：自 1988 年第一個(gè)PPI 奧美拉唑上市以來，全球已有8 個(gè)PPI 產(chǎn)品上市。這些PPI 產(chǎn)品上市的詳細(xì)情況請見表。通用名/英文名商品名開發(fā)公司首次上市國家首次上市時(shí)間奧美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典Astra Hassie瑞士1988蘭索拉唑/lansoprazole達(dá)克普?。═akepron）日本Takeda法國1991泮托拉唑/pantoprazole泰美尼克（Pantotoc）德國Byk Gulden德國1994雷貝拉

11、唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本 Eisai日本1997埃索美拉唑/耐信(Nexium)美國Astra Zenca英國2000該類藥物對基礎(chǔ)、夜間胃酸和五肽胃泌素、試餐等刺激的胃酸分泌有極明的抑制作用顯，是目前已發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的一類胃酸分泌抑制劑。經(jīng)過20 年的臨床應(yīng)用PPI 已經(jīng)成為治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物，同時(shí)PPIs 研發(fā)的成功在20 世紀(jì)胃腸學(xué)研究上具有里程碑的義?，F(xiàn)在將對目前已上市的PPI 抑制劑以及部分在研產(chǎn)品的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行簡要的概述。2：第一代 PPI第一代 PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑第一代PPI 抑制劑存在的不足和局限性：第一代 PPI 主要在

12、肝臟通過細(xì)胞色素P450(cyctochromeP450，CPY 450)的同工酶系統(tǒng)CYF2C19和CYP3A4 代謝。CYF2C19 基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝(extensive metabolisers，EM)型和慢代謝(poor metaboliser，PM)型。亞洲人群中12%- 22%屬PM 型，而白種人僅有3%屬PM 型。PM 患者的CYP2C19 清除率低，延遲了對奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血漿中藥物濃度較高。在 PM 人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度與EM 者相比約高7 倍。PPI 血藥濃度的這種差異可能導(dǎo)致不同患者間抑酸效果

13、的巨大變異。以上特點(diǎn)決定了第一代PPI 的2 個(gè)藥理學(xué)局限性，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的明顯個(gè)體差異及藥物相互作用。3：新一代 PPI 抑制劑近年來問世的新一代 PPI 已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對GERD及其他酸相關(guān)性疾病的療效。其主要特點(diǎn)包括：臨床抑酸效果好；抑酸作用起效快；晝夜均可維持較高的抑酸水平；療效確切，個(gè)體差異??；與其他藥物之間無相互影響；不良反應(yīng)少。第一代PPI 因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。臨床實(shí)驗(yàn)顯示，新一代PPI 發(fā)生以上不良反應(yīng)的概率小。 例如：azan、普拉唑、右蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉

14、唑。4：研發(fā)中的 PPI 抑制劑4.1替那拉唑（tenprazole） 咪唑類 PPI 的血漿半衰期很短(約為1.5h)，夜間抑酸能力不足，難以克服夜間酸突破。替那拉唑的分子結(jié)構(gòu)為咪唑吡啶類，在酸的作用下轉(zhuǎn)化為氨苯磺氨或次磺酸，與第56 跨膜區(qū)半胱氨酸殘基結(jié)合，抑制胃酸分泌。其血漿半衰期為7h，幾乎是其他苯丙咪唑類的7 倍，抑酸作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長，受服藥時(shí)間和飲食的影響小。國外臨床研究報(bào)道，對HP 陰性的健康男性，分別給予替那唑40mg 每日1 次和埃索美拉唑40mg 每日1 次，連續(xù)7d，間隔4 周的洗脫期，結(jié)果顯示替那拉唑組血漿AUC 和半衰期明顯高于埃索美拉唑組，抑酸時(shí)間長，夜間酸突破短

15、，停藥5d 后，替那拉唑的作用仍然存在，以夜間為顯著。4.2鉀競爭性的酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blockers, P-CABs) 藥物通過競爭性地結(jié)合H+而抑制H+、 K+ -ATP 酶的活性，其作用機(jī)制明顯不同于上述PPI，因此可稱為酸泵阻滯劑。其分為咪唑吡啶(SCH28080，AZD0865 和BY841)、鄰苯二甲酰磺胺嘧啶或喹啉衍生物（如SK&F96067 和SK&F97574）。其中部分制劑已進(jìn)人期和期臨床研究。P-CABs 具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH 值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下，P-CABs 立刻離子化，離子化形式通過離子型結(jié)合抑制H+、 K+ -ATP 酶，不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃內(nèi)pH 值，離解后酶活性恢復(fù)。人和動(dòng)物口服后能吸收迅速，達(dá)到血漿濃度的峰值。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，P-CABs 比PPI 或H2 受體阻滯劑起效更快，升高pH 的作用更強(qiáng)結(jié)語 第一代 PPIs 因在藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面的局限性，包括生物利用度、給藥時(shí)間對藥效的影響、夜間酸突破起效慢、對CYP450 酶的依賴性等因素，影響了治療效果與臨床應(yīng)用。與第一代PPIs 相比，新一代PPIs 在治療GERD