高同型半胱氨酸在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的作用

1、來(lái)源：齊魯醫(yī)學(xué)雜志 作者：馮玉奎1，張立營(yíng)1，許會(huì)彬2 2011-6-30摘要: 【關(guān)鍵詞】 高同種半胱氨酸血癥。近年來(lái)，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，同型半胱氨酸(Hcy)水平升高與AS性血管疾病和血栓形成密切相關(guān)，是AS的重要危險(xiǎn)因素3。探討其作用機(jī)制，對(duì)AS的防治具有重要意義。1Hcy的代謝途徑Hcy是一種含硫非必需氨基酸，不屬于組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸，體內(nèi)不能合成，來(lái)源于甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物。.【關(guān)鍵詞】 高同半胱氨酸血癥;動(dòng)脈粥樣硬化;綜述種心血管疾病，是造成人類死亡的常見原因之一傳 動(dòng)脈粥樣硬化(AS) 是臨床常見的統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥等是AS的危險(xiǎn)因素1-2。近年來(lái)，項(xiàng)實(shí)

2、驗(yàn)研究顯示，同型半胱氨酸(Hcy)水平升高與AS性血管疾病和血栓形成密切相關(guān)，是AS的重要危險(xiǎn)因素3。探討其作用機(jī)制，對(duì)AS的防治具有重要意義。1Hcy的代謝途徑Hcy是一種含硫非必需氨基酸，不屬于組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸，體內(nèi)不能合成，來(lái)源于甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物。Hcy 主要有兩條代謝途徑：甲基化過(guò)程，即通過(guò)葉酸循環(huán)途徑，以甲基四氫葉酸作為甲基供體，以VitB12作為輔助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下形成L-蛋氨酸;轉(zhuǎn)硫過(guò)程，由VitB6依賴的胱硫醚合成酶催化完成，代謝產(chǎn)物進(jìn)入三羧酸循環(huán)或由尿排出5。2高Hcy血癥形成的因素高Hcy血癥以血漿中Hcy和同型半胱氨酸巰內(nèi)酯水平增高為特征。正常人

3、空腹血漿Hcy濃度為515 mmol/L，根據(jù)血漿Hcy水平不同分為輕度、中度和重度高Hcy血癥。影響Hcy 水平因素很多，腎衰竭是引起高Hcy血癥的主要原因6。腎臟在Hcy 的代謝清除中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，正常人每天產(chǎn)生約1520 mmol 的Hcy，其中部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，只有約1.5 mmol 的Hcy 釋放到血漿中通過(guò)腎臟攝取和代謝，血漿中70%的Hcy得到清除;另外，與Hcy 代謝有關(guān)的酶如亞甲基四氫葉酸還原酶和甲基轉(zhuǎn)移酶等均存在于腎組織內(nèi)，腎組織受損時(shí)，些酶缺乏或活性喪失均可導(dǎo)致代謝通道受阻，致血中Hcy 累積。遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)不良、一些藥物、年齡、性別和吸煙等也影響血漿Hcy 濃度

4、。3高Hcy血癥致AS的機(jī)制AS的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，目認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷引起血管收縮異常，血小板黏附、聚集、血栓形成及動(dòng)脈中膜血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)AS的形成。氧化低密度脂蛋白是動(dòng)脈粥樣斑塊形成的關(guān)鍵。細(xì)胞因子的失衡，病毒及肺炎衣原體感染，受體缺失，細(xì)胞凋亡及癌基因異常表達(dá)等多種因素在AS形成中起協(xié)同作用7-9。3.1Hcy活化炎癥反應(yīng)有研究表明，在免疫相關(guān)性血管炎病人中，高Hcy、氧化應(yīng)激、B 族維生素缺乏與細(xì)胞免疫功能的活化密切相關(guān)。王鴻雁等10研究認(rèn)為，高Hcy能增加單核細(xì)胞對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)。Hcy能引起許多炎癥遞質(zhì)如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的釋放，引起單核細(xì)

5、胞、中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，白細(xì)胞在粥樣斑塊中的聚集，導(dǎo)致AS的形成。3.2高Hcy致血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是引起AS的關(guān)鍵因素，體內(nèi)外研究均證實(shí)，高Hcy水平對(duì)血管內(nèi)皮具有毒性作用。JIN等11用0.52.5 mmol/L的Hcy作用于臍動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果顯示，Hcy 抑制內(nèi)皮細(xì)胞精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，減少了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)L-精氨酸的攝取，降低了內(nèi)皮源性NO合酶對(duì)L-精氨酸的利用，使NO產(chǎn)生減少，超氧陰離子產(chǎn)生增多，直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損害。3.3高Hcy水平促進(jìn)脂蛋白的氧化氧化修飾的低密度脂蛋白在AS的形成過(guò)程中起重要作用，這些氧化修飾的脂蛋白易被巨噬細(xì)胞吞噬，吞噬脂蛋白的巨噬細(xì)胞

6、隨后轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)條紋病變的產(chǎn)生和纖維斑塊的形成。當(dāng)血漿中Hcy 水平增高時(shí)，Hcy 間的自身氧化增強(qiáng)，活性氧產(chǎn)生增多，促使循環(huán)中和細(xì)胞膜上的脂蛋白發(fā)生過(guò)氧化，干擾正常低密度脂蛋白(LDL)代謝的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致LDL 的氧化12。Hcy 修飾LDL 形成Hcy-LDL，Hcy-LDL 易被巨噬細(xì)胞吞噬。研究表明，Hcy-LDL 容易跟清道夫受體結(jié)合，而不易跟LDL 受體結(jié)合，這樣使其易被巨噬細(xì)胞吞噬，引起細(xì)胞內(nèi)膽固醇聚集和泡沫細(xì)胞的形成13。3.4其他機(jī)制Hcy還能通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，破壞凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡，降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量等機(jī)制來(lái)促進(jìn)AS的形成14?？傊珹S的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，Hcy與AS形成之間的關(guān)系以及機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，但還存在許多尚未闡明的問(wèn)題，值得進(jìn)一步深入研究。4高Hcy血癥的治療措施治療高Hcy血癥應(yīng)考慮如下3 方面：抑制Hcy生成，促進(jìn)Hcy代謝，對(duì)抗Hcy 的作用。葉酸、VitB6、VitB12有助于降低Hcy。葉酸每天至少200 g，可使總Hcy水平下降4 mol/L;VitB12推薦量為200 g，能使總Hcy水平下降10%15%;VitB6不能降低空腹血總Hcy水平，但能降低蛋氨酸負(fù)荷后引起的高Hcy血癥。應(yīng)用葉酸、VitB6、VitB12雖可降低血漿Hcy水平，但對(duì)已發(fā)生的嚴(yán)重病理變化則難以