第三節(jié)固體分散物

1、第三節(jié)固體分散物一、概述（一）固體分散物的概念、分類與特點1.固體分散物：也稱固體分散體，是固體藥物分散在固體載體中制成的高度分散體系。通常是一種藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料或難溶性、腸溶性載體材料中形成固體分散物。固體分散物再制成各種劑型，換可直接制成滴丸。2.特點：大大加速藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的制劑；采用難溶性載體，可以達到緩釋作用；采用腸溶性載體，可以控制藥物僅在腸中釋放。利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解與氧化，掩蓋藥物的不良氣味和刺激性，也可使液態(tài)藥物固體化；固體分散物存在的主要問題是不夠穩(wěn)定。（二）固體分散物的速釋

2、與緩釋原理1.速釋原理（1）藥物的分散狀態(tài)：載體中藥物以分子態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)與無定形存在于載體材料中，載體材料還可以防止已分散的藥物再聚集而粗化。藥物溶解溶出速度快，有利于藥物的吸收。不同狀態(tài)存在的藥物溶出速度比較為：分子態(tài)無定形微晶態(tài)（2）載體材料對藥物溶出的促進作用1）水溶性載體材料提高了藥物的可潤濕性2）載體保證了藥物的高度分散性（PEG）3）載體材料對藥物有抑晶性（PVP）固體分散物的載體材料對藥物溶出的促進作用包括A.脂質類載體材料形成網狀骨架結構B.疏水性載體材料的黏度C.水溶性載體材料提高了藥物的可潤濕性D.載體材料保證了藥物的高度分散性E.載體材料對藥物有抑晶性答

3、案：CDE 2.緩釋原理采用難溶性材料、脂質類制成的固體分散物具有緩釋作用。二、固體分散物的載體材料（一）水溶性載體1.高分子聚合物 ：PEG40006000PVPk15、PVPk30、PVPk902.表面活性劑：泊洛沙姆 3.有機酸類：枸櫞酸、酒石酸等4.糖（醇）類：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等（二）難溶性載體1.纖維素：EC2.含有季銨基的聚丙烯酸樹脂（E、RL、RS等）3.其他類 膽固醇、脂肪酸酯類（三）腸溶性載體1.纖維素類CAP、HPMCP等2.聚丙烯酸樹脂（S、L型）【經典真題】A.明膠B.聚酰胺C.脂質類D.聚維酮E.-CD1.適用于熔融法制備固體分散物的載體材料是C2.適用于溶劑法

4、制備固體分散物的載體材料是D3.目前國內最常用的包合材料是 E典型例題：PEG 6000可用作A固體分散體載體 B微囊材料 c膠囊中增塑劑 D片劑潤滑劑 E栓劑基質答案ADE三、常用的固體分散物制備方法1.熔融法（藥物對熱穩(wěn)定，可直接制成滴丸）2.溶劑法，也稱共沉淀法（藥物對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)）3.溶劑熔融法4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法5.研磨法四、固體分散物的驗證（一）熱分析法 （二）X-射線衍射法 （三）紅外光譜法（四）溶解度與溶出速度法 （五）核磁共振法【經典真題】改善難溶性藥物的溶出速度的方法有A.采用細顆粒壓片B.制成固體分散體C.將藥物微粉化D.制備研磨混合物E.吸附于載體后壓片答案

5、：BCDE固體分散物的制備方法包括A溶劑法 B熔融法C研磨法 D相分離一凝聚法E重結晶法答案：ABC 第十二章 緩(控)釋制劑第一節(jié)概述一、基本概念1.緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內持續(xù)釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑。一般應在規(guī)定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥次數減少一半或有所減少。提供平穩(wěn)持久的血藥濃度，緩釋制劑藥物的釋放符合一級釋藥規(guī)律。2.控釋制劑系指藥物能在設定的時間內自動以設定速度釋放藥物的制劑。一般在規(guī)定的介質中，按要求恒速或接近恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥次數減少一半或有所減少，使血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內的制劑

6、。廣義地講控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間。狹義的控釋制劑是指在預定時間內以零級或近零級恒速釋藥的制劑。本章主要介紹口服緩釋與控釋制劑3.緩釋、控釋制劑的特點（1）減少服藥次數，使用方便，提高患者服藥的順應性（2）使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減少峰谷現象，降低毒副作用（3）減少用藥總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。二、緩釋、控釋制劑的處方設計（一）影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素1.藥物的理化因素（1）劑量大?。嚎诜蝿┝吭?.51.0g對緩釋制劑仍適用，治療指數窄的藥物設計成緩釋制劑應注意劑量與毒副作用。（2）pKa、解離度和水溶性：非解離型、脂溶性大的藥物易通過脂質生物膜，應注意消化道pH

7、對藥物釋放的影響。溶解度0.01mg/ml，本身具有緩釋作用。設計緩釋制劑時藥物溶解度0.1mg/ml不適宜。（3）藥物的油、水分配系數大的，在機體內滯留時間長。油、水分配系數小時，不易透過脂質膜，故油、水分配系數應適中。（4）穩(wěn)定性：不穩(wěn)定藥物制成固體制劑較好2.生物因素（1）生物半衰期：24ht1/21h不宜制成緩釋制劑，t1/224h的藥物本身就具有緩釋作用。（2）吸收：吸收的半衰期應控制34h的藥物，否則不利于吸收。（3）代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成緩釋制劑，如要制成緩釋制劑，需加入代謝的抑制劑。（二）緩釋、控釋制劑的設計1.藥物選擇（1）t1/2=28h適宜；12ht1/21

8、h，不適宜制成該類制劑（2）劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。2.設計要求（1）生物利用度：緩控制劑的相對生物利用度應為普通制劑的80120%（2）峰谷濃度比：穩(wěn)定時，峰、谷濃度應小于或等于普通制劑。（3）緩釋、控釋制劑的劑量計算一般可根據經驗，參考該藥物普通制劑的劑量換算。如：某普通制劑每日三次，每次100，若制成每日一次的緩控釋制劑，一次劑量可為300。也可采用藥物動力學的方法計算。（4）緩（控）釋制劑的輔料1）阻滯劑疏水物質：脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解，釋放，主要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料，腸

9、衣材料也有阻滯作用。腸衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS2）骨架材料：親水性骨架材料： MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸鹽、殼多糖等。不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。溶蝕性骨架材料：同阻滯劑。3）增黏劑：CMC-Na、HPMC、PVP關于緩、控釋制劑，敘述錯誤的為A緩、控釋制劑的相對生物利用度應為普通制劑的80120B緩、控釋制劑的生物利用度應高于普通制劑C緩、控釋制劑的峰谷濃度比應小于或等于普通制劑D半衰期短、治療指數窄的藥物可制成12h口服服用一次的緩、控釋制劑E緩、控釋制劑中起緩釋作用的輔料包括阻滯劑、骨架材料和增