缺血再灌注損傷優(yōu)秀課件

1、缺血再灌注損傷優(yōu)秀1（Ischemia Reperfusion injury） 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開始認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開始從實(shí)踐到理論地總結(jié)從實(shí)踐到理論地總結(jié)缺血再灌注損傷優(yōu)秀1 在心肌缺血恢復(fù)血流后，在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重缺血心肌的損傷反而加重 年，年，Jennings第一次提第一次提出出心肌再灌注損傷心肌再灌注損傷的概念的概念缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1臨床實(shí)例：臨床實(shí)例： 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺缺 血血組織損傷（缺血性損傷）組織損傷（缺血性損傷）恢復(fù)再灌恢復(fù)再灌提供氧、提供氧、能量供應(yīng)能量供應(yīng)清除代謝清除代謝廢物

2、廢物功能恢復(fù)功能恢復(fù)再灌注損傷再灌注損傷缺血再灌注損傷優(yōu)秀1概念：概念：缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury) ：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象。反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象。缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1條件：條件：缺血時(shí)間和程度：缺血時(shí)間、缺血程度、不同器官；缺血組織結(jié)構(gòu)功能代謝特點(diǎn)：側(cè)支循環(huán)、對(duì)氧需求、組織缺血前的機(jī)能狀態(tài)；再灌注條件：再灌注壓力、溫度、pH、 再灌液成分 (Na+、Ca2+)等。缺血

3、再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1 氧反常氧反常 （oxygen paradox）用低氧溶液灌注用低氧溶液灌注組織器官或在缺組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供再恢復(fù)正常氧供應(yīng)應(yīng)組織及細(xì)胞組織及細(xì)胞的損傷不僅未能的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重。嚴(yán)重。鈣反常鈣反常 （calcium paradox） 預(yù)先用無(wú)鈣溶液預(yù)先用無(wú)鈣溶液灌流大鼠心臟灌流大鼠心臟2min，再用含鈣，再用含鈣溶液進(jìn)行灌流時(shí)溶液進(jìn)行灌流時(shí)心肌細(xì)胞酶釋心肌細(xì)胞酶釋放放、肌纖維過(guò)度、肌纖維過(guò)度收縮及心肌電信收縮及心肌電信號(hào)異常。號(hào)異常。pH反常反常 （pH para

4、dox）缺血缺血-再灌時(shí)，再灌時(shí)，迅速糾正缺迅速糾正缺血組織的酸血組織的酸中毒，中毒，反反而會(huì)加重缺而會(huì)加重缺血血-再灌注損再灌注損傷。傷。缺血缺血再灌注再灌注缺血再灌注損傷優(yōu)秀1活性氧的作用活性氧的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1（一）活性氧和自由基的概念和種類（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基氧自由基 單線態(tài)氧單線態(tài)氧( (1O2) ) 過(guò)氧化氫過(guò)氧化氫( (H2O2) ) 活性氧活性氧(reactive oxygen species, ROS)：指化指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過(guò)氧化物脂氫過(guò)氧化物及其裂解產(chǎn)

5、物及其裂解產(chǎn)物NO缺血再灌注損傷優(yōu)秀1自由基自由基 (free radical)：指外層電子軌道上含有指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。 化學(xué)性質(zhì)活潑化學(xué)性質(zhì)活潑 氧化性強(qiáng)氧化性強(qiáng) 半衰期短半衰期短種類：種類：氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 氮中心自由基氮中心自由基缺血再灌注損傷優(yōu)秀11. 氧自由基氧自由基 (oxygen free radical)：以氧為中：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2 )、羥自由基羥自由基(OH )O2缺血再灌注損傷優(yōu)秀12. 2.

6、脂性自由基：脂性自由基：指氧自由基與多聚不飽和脂指氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物。肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物。包括：包括：烷自由基烷自由基 (L)、烷氧自由基烷氧自由基 (LO)、烷過(guò)氧自由基烷過(guò)氧自由基(LOO)等。等。缺血再灌注損傷優(yōu)秀13. 3. 氮中心自由基氮中心自由基: : 包括一氧化氮（包括一氧化氮（NO）、）、 過(guò)氧亞硝基陰離子（過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-）缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀190%10%ATPATP 鈣超載鈣超載缺血再灌注損傷優(yōu)秀1NADPH+ O2NADPH氧化酶H+ +

7、O2 +NADPNADPH氧化酶氧化酶缺血、缺氧缺血、缺氧白細(xì)胞浸潤(rùn)白細(xì)胞浸潤(rùn)再灌注時(shí)組織再灌注時(shí)組織氧氧供應(yīng)增加供應(yīng)增加呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)缺血再灌注損傷優(yōu)秀1交感腎上腺髓質(zhì)興奮交感腎上腺髓質(zhì)興奮缺血、缺氧缺血、缺氧兒茶酚胺兒茶酚胺 (CA) O2 單胺氧化酶單胺氧化酶缺血再灌注損傷優(yōu)秀1O2 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1 膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng) 蛋白質(zhì)失活蛋白質(zhì)失活 DNA損傷損傷 細(xì)胞間基質(zhì)破壞細(xì)胞間基質(zhì)破壞缺血再灌注損傷優(yōu)秀11. 膜脂質(zhì)過(guò)氧化（膜脂質(zhì)過(guò)氧化（ lipid peroxidation） 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1細(xì)胞信號(hào)

8、轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀180%80%由由 OHOH所致所致缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1活性氧的作用活性氧的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀1 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為的現(xiàn)象，稱為鈣超載（鈣超載（calcium overload） 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1( (一一) )細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca Ca 2+2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na Na + + -Ca -Ca 2+2+載體載體Ca2+2+ B Pr線粒體線粒

9、體肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC缺血再灌注損傷優(yōu)秀1（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制缺血再灌注損傷優(yōu)秀11. 1.細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷缺氧缺氧細(xì)胞膜外板和細(xì)胞膜外板和糖被膜分離糖被膜分離 肌膜失肌膜失去屏障去屏障CaCa2+2+通透通透性性再灌注再灌注細(xì)胞外細(xì)胞外CaCa2+2+順濃度差順濃度差內(nèi)流內(nèi)流激活磷激活磷脂酶脂酶膜磷脂膜磷脂降解降解活性氧活性氧生成生成細(xì)胞膜脂細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化質(zhì)過(guò)氧化膜結(jié)構(gòu)膜結(jié)構(gòu)破壞破壞+缺血再灌注損傷優(yōu)秀12.2. ATPAT

10、P依賴性離子泵功能障礙依賴性離子泵功能障礙 缺血缺血-再灌注再灌注活性氧活性氧損傷、損傷、膜磷脂膜磷脂分解分解肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)膜損傷膜損傷鈣泵功鈣泵功能抑制能抑制肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)攝鈣攝鈣胞漿鈣濃度胞漿鈣濃度線粒體線粒體膜損傷膜損傷ATPATP生生成成細(xì)胞膜、肌細(xì)胞膜、肌漿網(wǎng)鈣泵能漿網(wǎng)鈣泵能量供應(yīng)不足量供應(yīng)不足缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1（三）（三） 鈣超載引起缺血再灌注損傷的機(jī)制鈣超載引起缺血再灌注損傷的機(jī)制1. 1. 線粒體功能障礙（線粒體功能障礙（ATPATP合成減少，合成減少，線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道開放）；線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道開放）；2. 2.

11、激活鈣依賴性降解酶激活鈣依賴性降解酶 ；3. 3. 促進(jìn)活性氧生成促進(jìn)活性氧生成 ；4. 4. 破壞細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞骨架 ；缺血再灌注損傷優(yōu)秀1活性氧的作用活性氧的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀1（一）（一）白細(xì)胞聚集的機(jī)制白細(xì)胞聚集的機(jī)制三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用缺血再灌注損傷優(yōu)秀11 1. . 阻塞微循環(huán)阻塞微循環(huán) 引起無(wú)復(fù)流引起無(wú)復(fù)流(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)現(xiàn)象現(xiàn)象 3. 3. 釋放顆粒成分釋放顆粒成分（1 1）酶性成分：降解基質(zhì)和膠原，致血管通透性）酶性成分：降解基質(zhì)和膠原，致血管通透性

12、（2 2）非酶性成分：次氯酸和氯胺，與酶性成分聯(lián)合作用）非酶性成分：次氯酸和氯胺，與酶性成分聯(lián)合作用 4. 4. 釋放各種促炎性細(xì)胞因子，其又作用于其他細(xì)胞，產(chǎn)釋放各種促炎性細(xì)胞因子，其又作用于其他細(xì)胞，產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，引起瀑布反應(yīng)。生更多細(xì)胞因子，引起瀑布反應(yīng)。TNF、IL-1、ICAM-1、IL-1、IL-2、IL-6、PAF 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1無(wú)復(fù)流現(xiàn)象無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon )：恢復(fù)血液恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無(wú)復(fù)流現(xiàn)象無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 . 缺血再灌注損傷優(yōu)秀1ROSROS鈣超載鈣超載血

13、管內(nèi)皮血管內(nèi)皮- -白細(xì)胞白細(xì)胞代謝、能量改變代謝、能量改變?nèi)毖俟鄼C(jī)制小結(jié)缺血再灌機(jī)制小結(jié)缺血再灌注損傷優(yōu)秀1缺血再灌注損傷優(yōu)秀1一、心臟缺血一、心臟缺血- -再灌注損傷再灌注損傷心肌頓抑（心肌頓抑（myocardial stunning):myocardial stunning):指心肌經(jīng)短暫缺血指心肌經(jīng)短暫缺血并恢復(fù)供血后，在一段較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于并恢復(fù)供血后，在一段較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于“低功能狀低功能狀態(tài)態(tài)”，常需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象。，常需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象。 自由基和鈣自由基和鈣超載造成的超載造成的心肌損傷及心肌損傷及再灌注后細(xì)再灌注后細(xì)胞內(nèi)外離子胞內(nèi)外離子分布紊亂分布紊亂缺血再灌注損傷優(yōu)秀1 心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)缺血性損傷缺血性損傷再灌注性損傷再灌注性損傷發(fā)病環(huán)節(jié)發(fā)病環(huán)節(jié) 缺血、缺氧缺血、缺氧再灌注再灌注微小血管微小血管 早期無(wú)堵塞現(xiàn)象早期無(wú)堵塞現(xiàn)象微小血管堵塞、出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象微小血管堵塞、出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象心肌功能心肌功能 進(jìn)行性下降進(jìn)行性下降心肌頓抑心肌頓抑心律失常心律失常 多緩慢發(fā)生多緩慢發(fā)生多突然發(fā)生多突然發(fā)生較少為室顫較少為室顫很快轉(zhuǎn)化為室顫很快轉(zhuǎn)化為室顫-阻滯劑有效阻滯劑有效-阻滯劑有效阻滯劑有效心電圖心電圖ST