高脂血癥性胰腺炎的降脂治療

1、高脂血癥性胰腺炎的降脂治療 近年來,隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變,高脂血癥發(fā)病率有上升的趨勢,高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis,HLP)日益引起臨床醫(yī)師的重視。1. 急性胰腺炎(AP)與高脂血癥的關(guān)系急性胰腺炎的病因在國外以酒精性為主,國內(nèi)以膽源性為主已成共識。自1952年，klasin報告1例原發(fā)性高脂血癥導(dǎo)致胰腺炎反復(fù)發(fā)作后，高脂血癥與急性胰腺炎的相關(guān)性引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視。近年來,國內(nèi)外急性胰腺炎發(fā)病率有上升趨勢。國外大樣本資料表明：高脂血癥性占病例1.3%3.8%。我國臺灣地區(qū)的多中心臨床流行病學(xué)研究認(rèn)為,急性胰腺炎發(fā)病率升高,且其中

2、占急性胰腺炎全部病因的12.3%。國內(nèi)由12所三甲醫(yī)院1995年2005年10年期間6223例急性胰腺炎患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高脂血癥成為急性胰腺炎的第三大原因，占12.6%。 多年來,關(guān)于高脂血癥與急性胰腺炎在病因?qū)W上的因果關(guān)系一直是國內(nèi)外學(xué)者爭論的焦點(diǎn)。目前多數(shù)臨床研究認(rèn)為,高脂血癥可促發(fā)或引發(fā)胰腺炎,高脂血癥是急性胰腺炎的病因之一。Kimura等采用蛙皮素、牛黃膽酸及結(jié)扎胰管建立三種不同類型的鼠胰腺炎模型，行TG離體灌注，結(jié)果顯示TG可加重不同病因所誘發(fā)的AP。同時臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)AP發(fā)作時存在血脂代謝異常,持續(xù)時間與的嚴(yán)重程度、治療措施等相關(guān),一般隨病情的緩解而逐漸恢復(fù)正常。其機(jī)制尚未明確,可能

3、與AP時導(dǎo)致全身代謝紊亂有關(guān),各種脂解激素如兒茶酚胺、生長激素、胰高糖素在血中水平增加,作用于脂肪細(xì)胞的激素敏感性脂酶,使其活性增強(qiáng),促進(jìn)脂肪組織分解,導(dǎo)致內(nèi)源性高甘油三酯血癥。另外,胰島素有促進(jìn)脂蛋白脂肪酶(LPL)活化與釋放作用,促進(jìn)血液中TG分解為甘油及游離脂肪酸(FFA),再合成為脂肪組織中的TG。AP時由于應(yīng)激和胰島功能受損,胰島素分泌相對減少,致使血清TG升高。所以我們不能將繼發(fā)于AP的輕至中度的血脂升高與HTG導(dǎo)致的AP相混淆。2. HLP的發(fā)病機(jī)制：目前HLP的發(fā)病機(jī)制不明，一般認(rèn)為有以下三種機(jī)制：2.1 胰腺及胰周高濃度的TG被胰脂肪酶水解,局部產(chǎn)生大量游離脂肪酸,誘發(fā)酸中毒

4、,激活胰蛋白酶原,從而促發(fā)一系列的胰酶酶原活化,進(jìn)而導(dǎo)致胰腺發(fā)生嚴(yán)重的自身消化。 TG分解產(chǎn)物(FFA)對腺泡細(xì)胞的直接損傷，F(xiàn)FA其皂化劑樣作用可以使胰腺間質(zhì)崩解,使胰腺發(fā)生自溶,釋放更多的有毒物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)。2.3高水平的TG可損傷血管內(nèi)皮,使內(nèi)皮合成與分泌前列環(huán)素(PGI2)減少,血栓素2(TXA2)增加，同時增加血液黏滯度,使血液細(xì)胞成分流經(jīng)血管的阻力加大,血液淤滯，最終導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙。3. HLP的臨床特征和診斷3.1 HLP除具有胰腺炎的一般臨床表現(xiàn)外還具有以下臨床特征:(1)血脂顯著升高,血TG>11.30mmol/L是最為重要的特征.(2)乳糜狀血清:當(dāng)血TG值>

5、11.30mmol/L時,血清無一例外地呈乳糜狀;血清的這種乳糜狀外觀提示三酰甘油含量顯著升高。 (3)急性胰腺炎合并高脂血癥患者的血、尿淀粉酶可無明顯升高,其原因可能是由于血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的因子,這種非脂類抑制因子還能通過腎臟進(jìn)入尿液,抑制尿淀粉酶的活性。(4)多可合并有糖尿病、肥胖等基礎(chǔ)疾病。(5）高TG水平與AP的嚴(yán)重程度的相關(guān)性頗有爭議，有研究表明：HLP患者早期臟器功能衰竭及后期胰腺膿腫、假性囊腫等并發(fā)癥發(fā)生率較膽源性等AP高，住院日期長。但國內(nèi)外也有較多資料表明：HLP患者血TG值與Ranson分值、APACHE-分值、多臟器功能衰竭分值、BalthazarCT分級無

6、顯著相關(guān)性。3.2 HLP的診斷：（1）符合胰腺炎的診斷（2）TG值>11.3mmol/L,或TG值在(5.6511.30)mmol/L,但血呈乳狀,同時合并糖尿病,酗酒,口服藥物,酮癥酸中毒等激發(fā)因素或家族性脂蛋白異常。有研究提出了臨床上已診斷為胰腺炎,而血TG值在(1.705.65mmol/L)者為伴高TG血癥的胰腺炎。4. HLP的治療HLP的治療,除了禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液、胰酶抑制劑等常規(guī)治療外，其治療的關(guān)鍵是迅速去除引起HL的原發(fā)性和繼發(fā)性因素,降低血TG值。當(dāng)血TG值降至5.65mmol/L以下,在發(fā)作期可減輕腹痛,阻止病情進(jìn)一步發(fā)展,在緩解期也可消除發(fā)生AP的危險。降脂藥物

7、：（1）貝特類調(diào)脂藥,如氯貝特和吉非貝特，可以降低血TG水平,同時升高HDL水平,是治療原發(fā)性高脂血癥的一線用藥.(2)煙酸(3) 魚油 （4）羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，既可降膽固醇又可以降低TG,代表性藥物有氯伐他丁等。對胃腸道功能已恢復(fù)者可口服給藥,禁食者可通過鼻空腸管、空腸造瘺管等給藥。4.2持續(xù)靜脈輸注肝素和(或)胰島素：LPL是內(nèi)、外源性脂肪代謝的關(guān)鍵酶,可水解極低密度脂蛋白中的和乳糜微粒,對血TG的清除起著重要作用。持續(xù)靜脈滴注肝素和胰島素能夠激活LPL，加速乳糜微粒降解,同時肝素亦可防止中性粒細(xì)胞激活,促進(jìn)乳糜微粒降解,改善胰腺微循環(huán)障礙,降低血TG值

8、。血液凈化治療：血液濾過：血濾器既能通過吸附血脂快速地清除TG、乳糜微粒、同時能通過對流、吸附等清除炎癥因子,阻斷炎癥介質(zhì)的釋放,使促炎及抗炎細(xì)胞因子重新達(dá)到平衡,有利于阻止胰腺炎癥和壞死的進(jìn)程,緩解SIRS,改善重要器官的功能并縮短病程,是一項(xiàng)很有前途的治療方法。但值得注意的是由于TG會阻塞聚砜中空纖維而影響清除效果，需多次更換血濾器（約4h更換血濾器一次，同時每 從靜脈壺內(nèi)抽取與血液分離的乳白色油脂）。4.3.2 血漿置換：通過血漿分離器將患者的血液分離成血漿和血細(xì)胞成分，棄去血漿后再把細(xì)胞成分連同與血漿等量的置換液（冰凍血漿或白蛋白等）一起回輸體內(nèi)，起到降低血脂、淀粉酶、去除炎性介質(zhì)及免

9、疫調(diào)控作用，有很好的治療效果。有報道一次血漿置換后TG、TC、淀粉酶、脂肪酶的清除率分別為66.3%、62.1%、70.0%和84.8%。隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展,非選擇性血漿置換已被選擇性置換所代替。分離血脂一般有兩種方式,一是通過肝素沉淀方法去除血脂,二是通過免疫吸附和靜電作用分離血脂,通過免疫作用將脂蛋白吸附到聚丙烯酰胺基質(zhì)上的聚丙烯配體,通過靜電作用,聚丙烯配體與載脂蛋白B的LDL、LP(a)和VLDL相互作用,將這些顆粒選擇性地留在柱子上?？扇コ?0%的TG、LDL和LP(a),而不影響HDL、纖維蛋白,也不影響血細(xì)胞和電解質(zhì),既達(dá)到血液凈化的目標(biāo),又具有良好的臨床耐受和生物相容性。較

10、多個例或小宗報道血液凈化能改善HLP的預(yù)后，尤其是妊娠引起的HLP。但對此也有爭議。有研究比較了臺灣1999年前無血液凈化的34例與1999年以后行血液凈化的60例重癥HLP。結(jié)果表明,1999年前與1999年后HLP的死亡率和假性囊腫等局部并發(fā)癥沒有顯著差異,血液凈化并不能降低HLP的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。作者認(rèn)為血液凈化的時間點(diǎn)可能非常重要。如果HLP能盡快血液凈化,可能會有較好的結(jié)果。4.4五聯(lián)療法：上海瑞金醫(yī)院提出了五聯(lián)療法作為重癥HLP的規(guī)范化治療措施。包括：血液凈化(血脂吸附與血液濾過);降血脂藥物(氟伐他汀鈉40mg,每晚1次口服;或力平脂200mg,每晚1次);低分子量肝素(法

11、安明5000IU,皮下注射,每天1次,連續(xù)3d);胰島素持續(xù)靜脈推注血糖控制在11.1mmol/L(200mg/dL)以下和全腹皮硝外敷。采用該方法治療的重癥HLP患者在發(fā)病后7天內(nèi)，TG降至正常，TNF及APACHEII評分顯著下降，非手術(shù)治愈率和存活率達(dá)100%，但對于爆發(fā)性HLP存活率為67.7%。4.5 脂肪乳的應(yīng)用：對AP時是否應(yīng)用脂肪乳亦存在分歧,部分學(xué)者認(rèn)為發(fā)生胰腺炎時肝內(nèi)TG酯酶下降,不能有效地分解輸入的脂肪乳劑,而一部分學(xué)者認(rèn)為大多數(shù)患者靜脈注射脂肪乳劑能正常代謝，外源性脂肪乳劑的分解利用可能與脂蛋白酶系統(tǒng)有關(guān),胰酶主要幫助消化腸內(nèi)脂肪,并不參與胃腸外的脂肪代謝,故脂肪乳劑不

12、會刺激胰腺分泌。但對于HAP患者來說，脂肪乳的應(yīng)用一定要慎重：發(fā)病72小時內(nèi)絕對禁止靜脈輸入各種脂肪乳劑,防止血TG值進(jìn)一步升高,加重胰腺病理損傷;當(dāng)患者腹痛減輕,血TG值< mmol/L ,而單純靜脈輸注高糖補(bǔ)充能量難以控制血糖者,可輸入短、中鏈脂肪乳劑,使之直接經(jīng)門靜脈代謝而不產(chǎn)生全血乳糜狀微粒。后期,患者一般狀態(tài)差而無法實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)時,若血TG mmol/L,在嚴(yán)格監(jiān)測血脂條件下,可輸入短、中鏈脂肪乳劑24小時量<750ml,長鏈脂肪乳劑24小時量<250ml。脂肪乳劑輸入12小時后,若血TG mmol/L,應(yīng)立即停用。脂肪乳劑使用過程中,應(yīng)定期復(fù)查脂肪廓清試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)陽

13、性者也應(yīng)及時停用。5. HAP的預(yù)防：鑒于高脂血癥性復(fù)發(fā)率高,因此在緩解后仍需控制血 mmol/L對預(yù)防的復(fù)發(fā)很重要。在緩解期,為避免再次發(fā)作,應(yīng)避免接觸各種繼發(fā)性因素,并控制飲食,限制脂肪攝入,包括飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，同時予降脂藥物治療。對原發(fā)性LPL缺乏患者,國外學(xué)者提出使用基因療法，包括應(yīng)用特定的重組DNA替換突變基因、抑制突變基因的表達(dá)或在靶細(xì)胞中增加抗突變基因的特殊基因等方法。目前這種治療已經(jīng)逐步從理論走向?qū)嵺`。有研究發(fā)現(xiàn)LPL基因的突變型S172fsX179和抗人LPLIgG,這種自身抗體部分抑制了試管內(nèi)野生型LPL的活性，通過免疫抑制治療,部分反復(fù)發(fā)作的HL-SAP患者的血TG水平有所下降,推測抗LPL自身抗體的治療可能在難以控制的HL-SAP患者中有效。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為基因治療在有基因突變的年輕HL-SAP患者中應(yīng)用是有效的。6. 小結(jié)：隨著生活條件的改善,HLP的發(fā)病率逐