舒必利對大鼠嗎啡所致獎賞效應(yīng)的影響

1、舒必利對大鼠嗎啡所致獎賞效應(yīng)的影響提要確定舒必利消除嗎啡所致獎賞效應(yīng)的作用。采用條件性位置偏愛實驗方法對鹽水組、嗎啡組和嗎啡加舒必利(5、10、20 mg/kg)三個組的50只大鼠進行觀察。結(jié)果顯示，嗎啡加舒必利三個組及鹽水組的大鼠，與用藥前相比，并未對嗎啡搭配箱體產(chǎn)生顯著偏愛(P0.05)，說明舒必利可拮抗嗎啡的獎賞效應(yīng)。關(guān)鍵詞舒必利嗎啡依賴大鼠 EFFECTS OF SULPIRIDE ON REWARDING INDUCED BYMORPHINE IN RATSLiu ChuangCai Shaohui*Tang Qiong*Huang Mingsheng(The First Unive

2、rsity Hospital,School of Basic Medical Sciences*,West China University of Medical SciencesChengdu 610041)ABSTRACTThe purpose of this study was to confirm morphine inducing rewarding effects eliminated by sulpiride. Conditioned place preference was used to investigate fifty rats, which were assigned

3、into five groups and received saline, morphine, morphine plus sulpiride 5 mg/kg, morphine plus sulpiride 10 mg/kg, morphine plus sulpiride 20 mg/kg respectively. Three groups of morphine plus sulpiride as well as saline group did not showed significantly increase the time spending in the morphine-pa

4、ired side compared with the baseline (P0.05). The results suggest that sulpiride antagonize morphine rewarding effects.Key WordsSulpirideMorphine dependenceRat反復(fù)給予嗎啡可導(dǎo)致難以克制的覓藥行為，嗎啡所致的獎賞效應(yīng)作為正性強化源對維持覓藥行為具有重要作用。嗎啡獎賞效應(yīng)的中樞神經(jīng)基礎(chǔ)是中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)1，其主要介導(dǎo)嗎啡獎賞效應(yīng)的是多巴胺D2受體2。初步研究發(fā)現(xiàn)3，預(yù)先給予多巴胺D2受體拮抗劑舒必利可消除嗎啡所致小鼠的條件性位置偏愛。為進

5、一步證實此結(jié)果，研究采用不同的動物，不同的實驗過程進行觀察。1實驗部分1.1材料雄性SD大鼠(四川抗生素工業(yè)研究所實驗動物室，合格證：川實動管使第83號和川實動管質(zhì)第92號)。體重200250 g。鹽酸嗎啡注射液(沈陽第一制藥廠，批號：970902)；舒必利注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號950901)。條件性位置偏愛實驗箱根據(jù)文獻4制作，箱體由兩個30 cm30 cm30 cm的正方體組成，中間用可以活動的隔板分開，提起隔板后大鼠可在兩個箱體之間自由活動。箱體的一側(cè)用黑白兩色制成水平條紋，另一側(cè)制成垂直條紋，條紋寬度1 cm。1.2方法1.2.1分組及給藥50只大鼠分為5個組。嗎啡組按10

6、 mg/kg每天腹腔注射給予嗎啡1次；舒必利5、10、20 mg/kg加嗎啡3個組，均按10 mg/kg每天腹腔注射給予嗎啡1次，給予嗎啡前1 h 3組分別腹腔注射舒必利5、10、20 mg/kg；鹽水對照組每天給予與嗎啡相同容積的生理鹽水腹腔注射。連續(xù)5 d給藥。1.2.2基線測定動物在實驗房中至少適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d，在給藥前一天進行動物的自然偏愛測定，剔除對實驗箱某一側(cè)有明顯偏愛的動物。測定時將實驗箱中間隔板提起15 cm，置大鼠于兩個箱體之間，記錄大鼠在水平條紋和垂直條紋箱體分別停留的時間，以大鼠頭部位置為準(zhǔn)，單位為秒，觀察時間10 min。大鼠對某一側(cè)箱體停留時間超過觀察時間的70%以上

7、，即認為大鼠對該側(cè)箱體有自然偏愛4。1.2.3藥物箱體搭配實驗箱中間的隔板放下，第1天給予嗎啡或鹽水后立即將大鼠隨機置于水平條紋或垂直條紋側(cè)，搭配時間為30 min。以后的4 d給予嗎啡或鹽水后大鼠放置的箱體側(cè)與第1天相同。1.2.4偏愛測定給完藥的第2天，與給藥相同時間測定大鼠對嗎啡的條件性位置偏愛。測定過程及方法與“1.2.2”相同。記錄大鼠在與藥物搭配的箱體中停留的時間。整個實驗過程大鼠進食飲水自由。1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 7.5統(tǒng)計軟件包中的t檢驗對大鼠在各箱體停留的時間進行統(tǒng)計分析。1.4結(jié)果實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予舒必利的各組大鼠在嗎啡搭配箱體停留時間與鹽水組比較，無顯著性差異，而

8、嗎啡組與其它各組比較停留時間顯著延長(表1)。表1舒必利各組對大鼠在嗎啡搭配箱體中停留時間的影響Table 1Effets of sulpiride on spending time of rats in the drug-paired side(s，second)GroupBefore drugsPost-treatmentSalineMorphine*5 mg/kg10 mg/kg20 mg/kg2討論中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中伏隔核的多巴胺釋放是阿片類、可卡因及其它依賴性藥物產(chǎn)生獎賞效應(yīng)的共同最終機理1。多巴胺D2受體激動劑能激發(fā)大鼠對可卡因的覓藥行為5，而多巴胺D2受體基因敲除小鼠卻沒有出現(xiàn)

9、嗎啡的條件性位置偏愛2，研究提示多巴胺D2受體在依賴性藥物產(chǎn)生獎賞效應(yīng)中的重要地位。研究初步發(fā)現(xiàn)3，給予多巴胺D2受體拮抗劑舒必利，小鼠不再對嗎啡搭配箱體產(chǎn)生條件性偏愛。實驗過程采用Maldonado等2的方法，全部給藥和條件性箱體搭配時間為6 d，第1、3、5天給予藥物，第2、4、6天給予鹽水，箱體采用一側(cè)為黑色，另一側(cè)為白色，箱體地板一側(cè)為粗糙面，另一側(cè)為光滑面。為了排除實驗誤差對結(jié)果可能產(chǎn)生的影響，此次實驗采用不同給藥方法，不同實驗箱體以及不同動物再次進行舒必利消除嗎啡獎賞效應(yīng)驗證。實驗取得了與前面初步研究一致的結(jié)果，再次驗證舒必利作為多巴胺D2受體拮抗劑能夠拮抗嗎啡的獎賞效應(yīng)。中腦邊緣

10、多巴胺系經(jīng)中伏隔核的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)途徑上調(diào)是阿片類藥物獎賞效應(yīng)的激發(fā)因素6。多巴胺D2受體與G蛋白偶聯(lián)，通過對腺苷酸環(huán)化酶(AC)的影響，抑制cAMP的合成1，激活多巴胺D2受體可使cAMP途徑急劇升高7。舒必利抑制嗎啡的獎賞效應(yīng)，是否通過對cAMP途徑的影響實現(xiàn)，還有待于研究證實。除了尼古丁和乙醇外，目前對其它依賴性藥物的獎賞效應(yīng)尚無有效的治療藥物8。以上研究為探討治療阿片類藥物獎賞效應(yīng)提供了藥理學(xué)依據(jù)。作者單位：華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理衛(wèi)生研究所，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院*成都 610041參考文獻1Self DW. Neural substrates of drug craving and

11、 relapse in drug addiction. Ann Med,1998,303792Maldonado R, Saiardi A, Valverde O,et al.Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature,1997,3885863劉闖，蔡紹暉，彭英等.舒必利消除小鼠對嗎啡的條件性位置偏愛.中華精神科雜志，1998，31(4)2134Carr GD, Fibiger HC, Phillips Ag. Conditioned place preference as

12、a measure of drug reward. In:Liebman JM, Cooper Sj, eds. The neuropharmacological basis of reward. New York: Oxford University Press, 1989.2645Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA,et al.Opposite modulation of cocanine-seeking behavior by D1-and D2-like dopamine receptor agonists. Science,1996,27115866Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science,1997,278587Battaglia G, Norman AB, Hess Ej,et al.D2 dopami