舒必利對(duì)大鼠嗎啡所致獎(jiǎng)賞效應(yīng)的影響

1、舒必利對(duì)大鼠嗎啡所致獎(jiǎng)賞效應(yīng)的影響提要確定舒必利消除嗎啡所致獎(jiǎng)賞效應(yīng)的作用。采用條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)鹽水組、嗎啡組和嗎啡加舒必利(5、10、20 mg/kg)三個(gè)組的50只大鼠進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示，嗎啡加舒必利三個(gè)組及鹽水組的大鼠，與用藥前相比，并未對(duì)嗎啡搭配箱體產(chǎn)生顯著偏愛(ài)(P0.05)，說(shuō)明舒必利可拮抗嗎啡的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。關(guān)鍵詞舒必利嗎啡依賴大鼠 EFFECTS OF SULPIRIDE ON REWARDING INDUCED BYMORPHINE IN RATSLiu ChuangCai Shaohui*Tang Qiong*Huang Mingsheng(The First Unive

2、rsity Hospital,School of Basic Medical Sciences*,West China University of Medical SciencesChengdu 610041)ABSTRACTThe purpose of this study was to confirm morphine inducing rewarding effects eliminated by sulpiride. Conditioned place preference was used to investigate fifty rats, which were assigned

3、into five groups and received saline, morphine, morphine plus sulpiride 5 mg/kg, morphine plus sulpiride 10 mg/kg, morphine plus sulpiride 20 mg/kg respectively. Three groups of morphine plus sulpiride as well as saline group did not showed significantly increase the time spending in the morphine-pa

4、ired side compared with the baseline (P0.05). The results suggest that sulpiride antagonize morphine rewarding effects.Key WordsSulpirideMorphine dependenceRat反復(fù)給予嗎啡可導(dǎo)致難以克制的覓藥行為，嗎啡所致的獎(jiǎng)賞效應(yīng)作為正性強(qiáng)化源對(duì)維持覓藥行為具有重要作用。嗎啡獎(jiǎng)賞效應(yīng)的中樞神經(jīng)基礎(chǔ)是中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)1，其主要介導(dǎo)嗎啡獎(jiǎng)賞效應(yīng)的是多巴胺D2受體2。初步研究發(fā)現(xiàn)3，預(yù)先給予多巴胺D2受體拮抗劑舒必利可消除嗎啡所致小鼠的條件性位置偏愛(ài)。為進(jìn)

5、一步證實(shí)此結(jié)果，研究采用不同的動(dòng)物，不同的實(shí)驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行觀察。1實(shí)驗(yàn)部分1.1材料雄性SD大鼠(四川抗生素工業(yè)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，合格證：川實(shí)動(dòng)管使第83號(hào)和川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第92號(hào))。體重200250 g。鹽酸嗎啡注射液(沈陽(yáng)第一制藥廠，批號(hào)：970902)；舒必利注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號(hào)950901)。條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)箱根據(jù)文獻(xiàn)4制作，箱體由兩個(gè)30 cm30 cm30 cm的正方體組成，中間用可以活動(dòng)的隔板分開(kāi)，提起隔板后大鼠可在兩個(gè)箱體之間自由活動(dòng)。箱體的一側(cè)用黑白兩色制成水平條紋，另一側(cè)制成垂直條紋，條紋寬度1 cm。1.2方法1.2.1分組及給藥50只大鼠分為5個(gè)組。嗎啡組按10

6、 mg/kg每天腹腔注射給予嗎啡1次；舒必利5、10、20 mg/kg加嗎啡3個(gè)組，均按10 mg/kg每天腹腔注射給予嗎啡1次，給予嗎啡前1 h 3組分別腹腔注射舒必利5、10、20 mg/kg；鹽水對(duì)照組每天給予與嗎啡相同容積的生理鹽水腹腔注射。連續(xù)5 d給藥。1.2.2基線測(cè)定動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)房中至少適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d，在給藥前一天進(jìn)行動(dòng)物的自然偏愛(ài)測(cè)定，剔除對(duì)實(shí)驗(yàn)箱某一側(cè)有明顯偏愛(ài)的動(dòng)物。測(cè)定時(shí)將實(shí)驗(yàn)箱中間隔板提起15 cm，置大鼠于兩個(gè)箱體之間，記錄大鼠在水平條紋和垂直條紋箱體分別停留的時(shí)間，以大鼠頭部位置為準(zhǔn)，單位為秒，觀察時(shí)間10 min。大鼠對(duì)某一側(cè)箱體停留時(shí)間超過(guò)觀察時(shí)間的70%以上

7、，即認(rèn)為大鼠對(duì)該側(cè)箱體有自然偏愛(ài)4。1.2.3藥物箱體搭配實(shí)驗(yàn)箱中間的隔板放下，第1天給予嗎啡或鹽水后立即將大鼠隨機(jī)置于水平條紋或垂直條紋側(cè)，搭配時(shí)間為30 min。以后的4 d給予嗎啡或鹽水后大鼠放置的箱體側(cè)與第1天相同。1.2.4偏愛(ài)測(cè)定給完藥的第2天，與給藥相同時(shí)間測(cè)定大鼠對(duì)嗎啡的條件性位置偏愛(ài)。測(cè)定過(guò)程及方法與“1.2.2”相同。記錄大鼠在與藥物搭配的箱體中停留的時(shí)間。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程大鼠進(jìn)食飲水自由。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 7.5統(tǒng)計(jì)軟件包中的t檢驗(yàn)對(duì)大鼠在各箱體停留的時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。1.4結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予舒必利的各組大鼠在嗎啡搭配箱體停留時(shí)間與鹽水組比較，無(wú)顯著性差異，而

8、嗎啡組與其它各組比較停留時(shí)間顯著延長(zhǎng)(表1)。表1舒必利各組對(duì)大鼠在嗎啡搭配箱體中停留時(shí)間的影響Table 1Effets of sulpiride on spending time of rats in the drug-paired side(s，second)GroupBefore drugsPost-treatmentSalineMorphine*5 mg/kg10 mg/kg20 mg/kg2討論中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中伏隔核的多巴胺釋放是阿片類、可卡因及其它依賴性藥物產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)的共同最終機(jī)理1。多巴胺D2受體激動(dòng)劑能激發(fā)大鼠對(duì)可卡因的覓藥行為5，而多巴胺D2受體基因敲除小鼠卻沒(méi)有出現(xiàn)

9、嗎啡的條件性位置偏愛(ài)2，研究提示多巴胺D2受體在依賴性藥物產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)中的重要地位。研究初步發(fā)現(xiàn)3，給予多巴胺D2受體拮抗劑舒必利，小鼠不再對(duì)嗎啡搭配箱體產(chǎn)生條件性偏愛(ài)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程采用Maldonado等2的方法，全部給藥和條件性箱體搭配時(shí)間為6 d，第1、3、5天給予藥物，第2、4、6天給予鹽水，箱體采用一側(cè)為黑色，另一側(cè)為白色，箱體地板一側(cè)為粗糙面，另一側(cè)為光滑面。為了排除實(shí)驗(yàn)誤差對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生的影響，此次實(shí)驗(yàn)采用不同給藥方法，不同實(shí)驗(yàn)箱體以及不同動(dòng)物再次進(jìn)行舒必利消除嗎啡獎(jiǎng)賞效應(yīng)驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)取得了與前面初步研究一致的結(jié)果，再次驗(yàn)證舒必利作為多巴胺D2受體拮抗劑能夠拮抗嗎啡的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。中腦邊緣

10、多巴胺系經(jīng)中伏隔核的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)途徑上調(diào)是阿片類藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的激發(fā)因素6。多巴胺D2受體與G蛋白偶聯(lián)，通過(guò)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(AC)的影響，抑制cAMP的合成1，激活多巴胺D2受體可使cAMP途徑急劇升高7。舒必利抑制嗎啡的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，是否通過(guò)對(duì)cAMP途徑的影響實(shí)現(xiàn)，還有待于研究證實(shí)。除了尼古丁和乙醇外，目前對(duì)其它依賴性藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)尚無(wú)有效的治療藥物8。以上研究為探討治療阿片類藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)提供了藥理學(xué)依據(jù)。作者單位：華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理衛(wèi)生研究所，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院*成都 610041參考文獻(xiàn)1Self DW. Neural substrates of drug craving and

11、 relapse in drug addiction. Ann Med,1998,303792Maldonado R, Saiardi A, Valverde O,et al.Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature,1997,3885863劉闖，蔡紹暉，彭英等.舒必利消除小鼠對(duì)嗎啡的條件性位置偏愛(ài).中華精神科雜志，1998，31(4)2134Carr GD, Fibiger HC, Phillips Ag. Conditioned place preference as

12、a measure of drug reward. In:Liebman JM, Cooper Sj, eds. The neuropharmacological basis of reward. New York: Oxford University Press, 1989.2645Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA,et al.Opposite modulation of cocanine-seeking behavior by D1-and D2-like dopamine receptor agonists. Science,1996,27115866Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science,1997,278587Battaglia G, Norman AB, Hess Ej,et al.D2 dopami