25-羥基維生素D地臨床檢測

1、標(biāo)準(zhǔn)實用文案25- 羥基維生素D 的臨床檢測SDD張文娟一、什么是 25- 羥基維生素 D 檢測維生素 D(vitamin D)是一類脂溶性維生素， 屬固醇類衍生物， 是包括人類在內(nèi)的高等動物生命必需的重要營養(yǎng)素。維生素D 主要的生理功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝并維持血漿鈣、 磷水平穩(wěn)定， 參與個體牙齒和骨骼的正常生長發(fā)育。維生素 D主要包括五種化合物， 分別為維生素 D1 、D2 、D3 、D4 和D5 ，家族成員中最重要的是 D2 和D3 ，通常所說的維生素 D 即指這兩種形式。維生素 D2（麥角鈣化醇 ) 主要來源于蘑菇 , 牛油果等植物性食物； 維生素 D 3(膽鈣化醇 ) 一方面由皮膚中

2、的 7- 脫氫膽固醇通過陽光中的紫外線照射裂解轉(zhuǎn)化而來，一方面來源于人攝取的動物性食物，如海魚 , 蛋黃和黃油等 1, 2, 3, 4, 5 。這兩種形式的維生素 D并沒有生物活性， 須與血液中的維生素 D 結(jié)合蛋白（VDBP ）結(jié)合后，在肝臟中分別代謝成沒有活性的體內(nèi)儲備形式的25- 羥基維生素 D 2（骨化二醇）和 25- 羥基維生素 D3 (骨化三醇 )1, 4 。非活性的維生素 D在腎臟轉(zhuǎn)換為具有生物活性的代謝物1,25- 雙羥基維生素D，行使激素功能（ D- 荷爾蒙） 1, 4 。D- 荷爾蒙調(diào)節(jié)腸道的鈣吸收, 骨骼的礦物質(zhì)化 , 成骨細(xì)胞的分化和骨質(zhì)合成，此外該激素還會影響神經(jīng)肌肉

3、的功能。作為維生素 D在體內(nèi)的主要儲存形式，血清中的25- 羥基維生素 D 濃度可以作為人體維生素 D含量的最佳指標(biāo)。25- 羥基維生素 D 是維生素 D 營養(yǎng)狀態(tài)的評價指標(biāo)，美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院推薦25-OHD 的血濃度大于 20ng/mL 有利于骨骼健康，而許多文獻(xiàn)將維生素 D 缺乏定義為血清 25-OHD 水平低于 20ng/mL，不足為 21-29ng/mL，充足為 30ng/mL文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案以上，而大于 150ng/mL可能會導(dǎo)致中毒。但是維生素D 中毒極為罕見，而維生素 D缺乏卻十分常見，這與年齡、人種、膚色、生活習(xí)慣等等有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，全球有超過 10 億人缺乏維生素 D1, 6,

4、7 。內(nèi)分泌學(xué)會 2011 年6 月6 日發(fā)表維生素 D 缺乏評估、治療和預(yù)防的臨床實踐指南 該指南針對不同年齡段、不同疾病背景的維生素 D 缺乏高危、低危人群，進(jìn)一步明確了維生素 D 缺乏的有效評估、飲食補(bǔ)充和藥物預(yù)防治療的具體實施方法，指明了維生素 D 在非血鈣受益上的不確定性，旨在達(dá)到維生素 D 缺乏防治的最優(yōu)化 8 。指南認(rèn)為 ,維生素 D 缺乏的高危人群（例如西班牙裔、黑種人、妊娠婦女和肥胖個體等）應(yīng)當(dāng)接受維生素 D 水平篩查。外周血血清 25- 羥基維生素 D水平低于 20ng/ml 者應(yīng)被診斷為維生素 D缺乏。指南中寫道，現(xiàn)有的所有證據(jù)均表明，兒童和成人預(yù)防佝僂病或骨軟化的最低血

5、25- 羥維生素 D 水平應(yīng)為 20ng/ml ，但為了增強(qiáng)維生素D對鈣、骨骼以及肌肉代謝的積極影響，血25- 羥維生素 D的水平應(yīng)高于 30 ng/ml。二、 25- 羥基維生素 D2 和 D3 的檢測Vitamin D total代表能夠同時檢測（ 25-OH) Vit D3和 D2 ，這比單獨(dú)檢測25-OH VitD3 更全面。 Vitamin D total的檢測范圍如下表所示。檢測指標(biāo)檢測意義Vitamin D totalVitamin D3(25-OH)(25-OH) Vit D3最佳的反映體內(nèi)維生素可檢測可檢測D 水平的檢測標(biāo)志物(25-OH) Vit D2服用維生素 D2 補(bǔ)充

6、劑可檢測不可檢測文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案的患者需檢測。例如完全素食者可能相比維生素 D3 （動物源）更傾向于服用維生素 D2 （植物源）由于正常人體內(nèi) Vit D2 濃度無法檢測到，所以對于一般患者和補(bǔ)充維生素D3 的患者， Vitamin D total測試的意義和 VD3 的檢測意義相同。但是對于補(bǔ)充 VD2 的患者， Vitamin D total測試能夠更全面反映患者體內(nèi)的VD 狀態(tài)。所以這是檢測 Vitamin D total更全面的原因所在。一般患者補(bǔ)充 Vit D3患者補(bǔ)充 Vit D2患者體內(nèi)可檢測到的(25-OH) D3(25-OH) D3(25-OH) D3+(25-OH)內(nèi)源性

7、Vit DD2(25-OH) Vit D3可檢測可檢測可檢測 D3測試不可檢測D2Vit D total可檢測可檢測可檢測 D3+D2測試檢測值比較和意義Vit D total與Vit D total與 (25-OH)Vit D total檢測值為(25-OH) Vit D3數(shù)Vit D3數(shù)值與意義相D3+D2，數(shù)值上大于值與意義相當(dāng)當(dāng)(25-OH) Vit D3，更全面反應(yīng)體內(nèi)維生素狀況三、建議維生素 D 缺乏危險人群飲食補(bǔ)充維生素D （每 IU=25ng ）文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案年齡 /人群最低需求理想需求0-1 歲400IU/d1000IU/d1-18歲600IU/d19-50歲1000IU/

8、d1500-2000IU/d50-70歲600IU/d1500IU/d70 歲以上800IU/d1500IU/d妊娠 / 哺乳600IU/d1500IU/d肥胖兒童和成人以及服用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素類藥、抗真菌藥如酮康唑和接收AIDS 治療的兒童和成人至少需要相同年齡組的2 倍或 3 倍維生素 D 以維持機(jī)體的維生素D 需求。四、目前測定 25- 羥基維生素 D 的主要競品及方法學(xué)比較方法學(xué)特點競品公司放免法 RIA靈敏度高，特異性強(qiáng)，精密度好，儀器DiaSorin公司設(shè)備條件要求不高，是基層單位對超微量物質(zhì)測定的主要手段，但存在放射污染的潛在風(fēng)險 .化學(xué)發(fā)光法 CLIA操作簡單快速，無同位素

9、污染等DiaSorin- Liaison ，優(yōu)點，容易自動化 .Abbott, Siemens電化學(xué)發(fā)光法 ECL選擇性好、靈敏度高、分析速度快.(Elecsys) RocheLC-MS/MS 液相色譜靈敏度，特異性準(zhǔn)確性都高，但操作程Roche, Beckman- 串聯(lián)質(zhì)譜序較復(fù)雜 需要昂貴的特殊儀器 .色譜法 -HPLC靈敏度，特異性，準(zhǔn)確性都較高，但設(shè)Roche文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案備較貴，標(biāo)本前處理過程復(fù)雜.酶聯(lián)免疫法 ELISA設(shè)備和操作簡單，無污染但敏感性和特IDS異性較差 .五、檢測 25- 羥基維生素 D 缺乏的科室應(yīng)用維生素 D缺乏癥在世界范圍內(nèi)屬于常見病，維生素D 作為一類脂溶性

10、必需維生素參與體內(nèi)多種生物學(xué)過程，除了調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、 磷代謝并維持血漿鈣、 磷水平穩(wěn)定外，近年來研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)維生素D 狀態(tài)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)，維生素 D水平與各種疾病的關(guān)系成為健康研究領(lǐng)域熱點。如下圖所示。系統(tǒng)相關(guān)癥狀與疾病涉及的科室骨骼佝僂病、軟骨病、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性甲骨科、兒科狀旁腺功能亢進(jìn)癥肌肉糖尿病免疫系統(tǒng)衰弱、疼痛、失去平衡、跌倒風(fēng)險運(yùn)動醫(yī)學(xué)、骨科胰島素抵抗、胰島素分泌減少內(nèi)分泌科肺結(jié)核、 I 型糖尿病、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕科、感染科Sj?gren - 綜合癥、 RA 、甲狀腺炎、 Crohn氏病癌癥濃度低于20 ng/ml與結(jié)腸、前列腺、腫瘤科卵巢與乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的

11、發(fā)病風(fēng)險30至 50 %的增加具有相關(guān)性心臟心肌梗死、充血性心衰、動脈粥樣硬化、心內(nèi)科文檔神經(jīng)系統(tǒng)腎臟妊娠標(biāo)準(zhǔn)實用文案高血壓抑郁、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、帕金森病、神經(jīng)內(nèi)科Alzheimer氏病腎病綜合癥、蛋白尿、H?modialysis 腎內(nèi)科子代出現(xiàn)胰島自身抗體，增加先兆子癇產(chǎn)科風(fēng)險所以，維生素 D 的檢測在臨床多個科室都有很好的應(yīng)用前景。除了以前經(jīng)常提到的傳統(tǒng)科室骨科和兒科之外，現(xiàn)在還認(rèn)為與風(fēng)濕科、感染科、內(nèi)分泌科、心血管科、腫瘤科及神經(jīng)內(nèi)科等科室都有密切的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)在，就維生素D 與這幾大系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系總結(jié)如下。1 ，維生素 D 與自身免疫性疾病 91.1維生素 D 與1 型糖尿病1型糖

12、尿病 (T1DM) 是由致病性 T細(xì)胞介導(dǎo)，最終導(dǎo)致分泌胰島素的B細(xì)胞嚴(yán)重受損的器官特異性自身免疫性疾病。T1DM 患者普遍存在維生素 D 缺乏，美國Joslin 糖尿病中心的研究者報告，約3/4 的T1DM 幼兒和少年都缺乏足夠的維生素 D，我國王宓等研究發(fā)現(xiàn) DM 患者發(fā)生維生素 D缺乏的風(fēng)險是非 DM 患者的 3倍以上。維生素 D在T1DM 發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用，其可通過抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)胰島素釋放、減輕胰島素抵抗等機(jī)制參與T1DM 的發(fā)病。 Norman 等和 Cade等通過動物研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏的大鼠可出現(xiàn)胰島素分泌減少，予單次皮下注射維生素 D后，大鼠葡萄糖耐量及胰島素分

13、泌明顯改善。此外，與野生型小鼠文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案相比， VDR 基因缺陷小鼠血清胰島素濃度及胞內(nèi)胰島素mRNA 表達(dá)均下降，血糖上升。同樣的， Dunlop 等研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D 能夠直接激活骨骼肌、脂肪細(xì)胞上的過氧化物體增殖體激活受體8(PPAR8) ，從而改善胰島素敏感性。在T1DM 患者補(bǔ)充維生素 D有著重要的意義。Hypponen等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素 D的兒童其 T1DM 的發(fā)病風(fēng)險增加 200% ，而補(bǔ)充維生素 D可使 DM 的患病風(fēng)險降低 80% ，同時，對嬰兒確保補(bǔ)充足夠維生素D有助于逆轉(zhuǎn) T1DM 發(fā)生的增加趨勢。歐洲一項病例對照研究和芬蘭出生隊列研究也顯示，嬰兒期補(bǔ)充維生

14、素 D與T1DM 的發(fā)病危險呈顯著負(fù)相關(guān)。同時有研究得出，血清25-(OH)D 的水平較低可能會增加兒童T1DM 以及發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險。1.2 ，維生素 D 與多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥 (MS) 是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦部及脊髓 )的自體免疫性疾病。我國曹麗麗等 研究得出 MS 患者維生素 D 、VDR 水平明顯低于正常對照組，維生素 D可以協(xié)助維持一種免疫抑制緊張狀態(tài)。但當(dāng)維生素D 及(或)其受體缺乏或減少時，這種免疫抑制狀態(tài)受到破壞，發(fā)生免疫紊亂，而促進(jìn)了MS 的發(fā)生和發(fā)展。同時他們還發(fā)現(xiàn)緩解期維生素D、 VDR 水平低于復(fù)發(fā)期，認(rèn)為維生素D3和 (或)其受體減少是 MS 的潛在危

15、險因素，是 MS 頻繁復(fù)發(fā)的病理生理基礎(chǔ)。維生素 D作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，既可預(yù)防及治療疾病，又不會引起廣泛的免疫抑制作用，并且在動物實驗已經(jīng)證實其對MS 有一定的預(yù)防作用。 Munger 等對美國 7萬軍方人員的研究發(fā)現(xiàn)，MS 患者脫髓鞘的發(fā)生與維生素D3 水平的季節(jié)性波動一致，且口服維生素D3 后可減少 MS 的發(fā)生。在一項長達(dá) 20 年，以 18.7萬名美國女性為對象的研究發(fā)現(xiàn)服用含有維生素D的復(fù)合維生素片的人發(fā)生MS的比例比不服用維生素片劑的婦女低40% 。曬太陽是人類產(chǎn)生維生素D 的主要方文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案法，研究人員發(fā)現(xiàn)離赤道越遠(yuǎn)的地方罹患MS 的人數(shù)越多。在美國一項大型的研究中也發(fā)現(xiàn)

16、，居住在較高緯度地區(qū)的婦女，診斷出MS 的比例是居住在南方地區(qū)婦女的 3.5 倍。1.3 ，維生素 D 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)是一種病因不明，具有免疫異常和多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，可累及全身多個器官、系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，可急性、慢性或隱匿起病。最近的研究認(rèn)為維生素 D缺乏使人體發(fā)生免疫耐受缺失，可能與 SLE的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 多項隨機(jī)對照研究得出， SLE患者維生素 D含量降低非常普遍， SLE患者的炎癥本身可能提高維生素D 的分解代謝從而導(dǎo)致患者維生素 D缺乏，以及抗維生素 D 抗體也可導(dǎo)致維生素 D 減少。國內(nèi)外研究報道 SLE 患者血清 25(OH

17、)D 水平不足與缺乏的發(fā)生率在 50%75% 。維生素 D在SLE調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，且維生素 D改善 SLE動物模型的炎癥反應(yīng)。然而，低的維生素 D 水平可能會引起一個持續(xù)的炎癥的過程 18 。動物實驗也證明， 血清維生素 D 水平在 SLE中有重要作用。在 SLE，活性維生素 D 與大劑量激素的治療效果相似，可減輕狼瘡鼠尿蛋白、關(guān)節(jié)腫脹及腎損害。 Doria 等得出維生素 D 具有改善 SLE病情甚至治療 SLE的能力。同時，維生素 D 預(yù)防 SLE的常見并發(fā)癥 (如認(rèn)知功能障礙、代謝綜合征、感染 ) 也起著重要的作用。1.4 ，維生素 D 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA)作為一種以滑膜炎

18、和骨侵蝕為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病，呈連續(xù)性、反復(fù)發(fā)作過程，致殘率很高。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為與各種原因引起的機(jī)體免疫功能紊亂相關(guān)。外周血 25- 羥維生素 D 水平與 RA密切相關(guān)，在RA 病損部位關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、 滑液細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上均有VDR 表達(dá)文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案22 。維生素 D 與細(xì)胞內(nèi)特異性的 VDR 結(jié)合，不僅可以調(diào)節(jié)骨鈣磷代謝改善骨質(zhì)疏松，同時作為一種類激素物質(zhì)可以通過樹突狀細(xì)胞和 T、B淋巴細(xì)胞抑制炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素 (IL)-17 、干擾素 - 等的合成，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌，參與 RA患者免疫調(diào)節(jié)。維生素 D有預(yù)防 RA 的作用，最近研究調(diào)查了近 3 萬

19、名 5569 歲間的婦女。發(fā)現(xiàn)飲食中富含維生素 D的婦女，發(fā)生 RA的比例最低。 Pelajo 等通過研究早期膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠補(bǔ)充維生素 D與未補(bǔ)充相比，得出補(bǔ)充維生素 D 可預(yù)防或延緩關(guān)節(jié)炎發(fā)生，并可避免模型鼠進(jìn)展為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎。最近一研究報道 RA患者其疾病的活動度及損害評分與血清維生素 D水平呈負(fù)相關(guān)。我國洪瓊等通過對 130 例RA患者的研究得出： RA患者普遍存在維生素 D 不足與缺乏，并貫穿疾病始終。維生素 D缺乏除導(dǎo)致骨質(zhì)疏松外，更是RA 病情活動的危險因素。提倡監(jiān)測并盡早給予 RA患者補(bǔ)充維生素 D 。將有利于 RA病情控制及 RA 患者高發(fā)骨質(zhì)疏松癥的防治。同樣，董紅宇等提出

20、維生素D在RA 疾病診治過程中，可能起到防治及病情評估的雙重作用。1.5 ，維生素 D 與自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病 (AITDs) 主要包括 Graves 病(GD) 和橋本氏甲狀腺炎(HT) ，是以甲狀腺自身相關(guān)抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。在甲狀腺疾病的發(fā)病過程中，大多有免疫因素的參與。在AITDs 患者多存在維生素 D 的缺乏。 Tamer 等對 161 例HT 患者及 162 例健康人群的血清 25(OH)D3 進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示 HT 患者維生素 D缺乏率為 92% ，健康人群為 63% ，證實 HT患者血清維生素 D水平比健康人群更低。 Yasuda

21、 等在一項小樣本橫斷面研究中得出， GD 病患者組血清維生素 D水平較健康對照組明文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案顯減低。同樣的， Kivity 等對 50 例 AITDs 患者、 42 例非 AITDs 患者及 98 例健康人的甲狀腺自身抗體、甲狀腺功能進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)AITDs 患者維生素 D 缺乏的發(fā)病率 (72%) 明顯高于健康人 31%(P<0.01) 。維生素 D 作為新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)各種免疫炎性細(xì)胞的分化和作用，改變其細(xì)胞因子譜，從而影響AITDs 患者的免疫炎性反應(yīng)進(jìn)程。Fournier 等研究證實維生素 D可以阻止實驗性 HT 等AITDs 的發(fā)生。Misharin 等在動物模型

22、中得出：聯(lián)合使用 25(OH)2D3和環(huán)孢素能夠有效降低 CBA 小鼠 HT的發(fā)生；維生素 D缺乏的 BALB/c 小鼠易發(fā)展成持續(xù)的甲狀腺功能亢進(jìn)。我國崔翰博等同樣得出維生素D可一定程度上改善 HT 的自身免疫。有研究認(rèn)為維生素 D相關(guān)基因多態(tài)性與 AITD 相關(guān)。臺灣地區(qū)的一項研究認(rèn)為VDR 基因多態(tài)性與 HT 的發(fā)病相關(guān)， HT 患者與正常人群間 VDR 的單核苷酸多態(tài)性分布的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義， 且 VDRFok 基因是 HT發(fā)病的易感因素。 Stefanic等對 110 例 GD 和 99 名甲狀腺正常的克羅地亞人的研究發(fā)現(xiàn)，VDR 基因 Bsm 、Apa 、 Taq 多態(tài)性與 GD

23、 易感性相關(guān)。另有研究表明，VDR 基因 Bsm bb基因型在波蘭 GD 患者中分布頻率 (45.4%)顯著高于對照組 33.5%(P<0.05) 。然而，我國余曉軍等研究得出VDR 基因 Bsm 位點多態(tài)性與HT 發(fā)病無關(guān)，VDR-Bsm 基因型不能作為預(yù)測發(fā)生HT 的遺傳標(biāo)志。目前維生素D 在 AITDs 中的具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步的研究闡明。2 ，維生素 D 與心血管疾病 102.1維生素 D 保護(hù)心血管的可能機(jī)制維生素 D對心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制尚未得到明確論證，但有關(guān)實驗表明，維文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案生素 D 可能通過影響腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 、調(diào)節(jié)血糖水平、減輕脈

24、管系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、抗心肌肥大和增生及預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等發(fā)揮心血管保護(hù)作用。2.2 ， 流行病學(xué)證據(jù)美國進(jìn)行的前兩次全民健康與營養(yǎng)狀況普查已顯示維生素D 狀態(tài)與心血管發(fā)病風(fēng)險之間存在相關(guān)性。Kendrick 等報道，在 NHANESI(1988 1994 年)中維生素 D缺乏人群心絞痛、心肌梗死和心力衰竭的比例高于維生素D 水平較高人群。Judd 等報道，在此次普查中維生素 D 水平正常的人群隨年齡增加發(fā)生高血壓的概率下降約 20 。在 NHANES (2000 2004 年 )中有類似發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏人群的冠心病、心力衰竭和周圍血管疾病的患病率顯著增加。在NHANES 中也發(fā)現(xiàn)，兒童

25、和青少年群體的維生素D 缺乏與心血管危險因素具有相關(guān)性，經(jīng)多變量分析調(diào)整后， 25(OH)D 缺乏者與 25(OH)D 濃度正常者相比，收縮壓高，高密度脂蛋白 (HDL) 低。最近進(jìn)行的 NHANES 研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D 水平與高血壓、糖尿病、高三酰甘油血癥和肥胖癥等呈負(fù)相關(guān)。這些流行病學(xué)研究提示維生素 D缺乏與心血管危險因素及不良事件增加相關(guān)。2.3 ， 隊列研究有研究表明， 維生素 D 缺乏在冠心病和其它心血管病的發(fā)生過程中有一定作用。在一項男性健康研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D 不足者與維生素 D充足者相比，其發(fā)生心肌梗死的危險增加了1倍。最近進(jìn)行的一項包括3 258 名行選擇性心導(dǎo)管插入術(shù)的德

26、國籍成人參與的前瞻性隊列研究，經(jīng)長達(dá)平均7.7 年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，血清基線 25(OH)D 水平最低四分位數(shù)與最高四分位數(shù)者相比，前者發(fā)生死亡尤其是 心血 管 死 亡 的校 正危 險比 是 后 者 的 兩 倍 。 在 Framingham后代 研 究文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案(FraminghamOffspringStudy) 中，無心血管疾病史的嚴(yán)重維生素D 缺乏癥25(OH)D<10g/L 患者與血漿 25(OH)D 水平略高 (>15g/L) 者隨診 5 年后發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的危險比為1.80 ，其中在高血壓患者人群維生素D 缺乏與心血管危險的關(guān)系則更為顯著。在一項 3000 余人參加

27、的研究中發(fā)現(xiàn)， 在 7年隨訪期間嚴(yán)重維生素 D 缺乏癥 25(OH)D<10g/L 患者發(fā)生心源性猝死及心力衰竭致死的比例分別為： 9.4 (74/789) 和 6.3 (50/789) ，而維生素 D 處于理想水平25(OH)D>30g/L 者發(fā)生的上述兩種死亡率均為1.8 (6/336) ，前者比后者高35倍。近年來維生素 D與心血管危險的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。已進(jìn)行的流行病學(xué)和臨床研究支持維生素 D缺乏可能增加機(jī)體罹患高血壓、缺血性心臟病、心源性猝死及心力衰竭的風(fēng)險。鑒于維生素D 的高發(fā)病率和心血管事件的高死亡率，我們有必要盡快了解這二者之間的相互關(guān)系，探討維生素D 對心血管的保

28、護(hù)機(jī)制，研究如何應(yīng)用維生素 D預(yù)防、治療心血管疾病這一簡便、安全且經(jīng)濟(jì)的方式。但目前關(guān)于這一方向的研究還存在以下問題亟待解決：維生素 D 缺乏與心血管危險之間的確切關(guān)系？如何合理補(bǔ)充維生素D？適宜人群、 補(bǔ)充劑量等有何要求？解決這些問題需要進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計的前瞻性大樣本隨機(jī)對照試驗。通過深入研究維生素 D與心血管危險的關(guān)系，不僅可完善維生素D 對心血管系統(tǒng)作用的理論機(jī)制，而且能夠?qū)⑵淦毡檫\(yùn)用于對心血管高危人群的干預(yù)并作為臨床治療心血管疾病的輔助手段，有可能對預(yù)防心血管疾病、改善人群健康水平、 降低心血管死亡率等產(chǎn)生重大影響。3 ，維生素 D 與癌癥發(fā)生風(fēng)險 11文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案1937 年， Pe

29、ller 和Stephenson發(fā)現(xiàn)增加陽光的暴露能降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險?；诰S生素 D可經(jīng)日光照射在皮膚中生成的科學(xué)基礎(chǔ)，Garland 等提出低水平維生素 D可能與結(jié)直腸癌的高發(fā)生率存在相關(guān)性的假設(shè)。這一推論在隨后開展的大量流行病學(xué)研究中得到了驗證。研究顯示，維生素D 缺乏和多種腫瘤發(fā)生顯著相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等。3.1 ，維生素 D 與結(jié)直腸癌大量的流行病學(xué)研究顯示維生素D 和結(jié)直腸癌風(fēng)險呈顯著負(fù)相關(guān)。Grant 在美國人群中開展的一項關(guān)于日光中UV-B 射線暴露量與癌癥發(fā)生率的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，在 1970 年至 1994 年長達(dá) 24 年的追蹤調(diào)查過程中，每年約有23

30、600 個美國人由于陽光暴露不足而分別死于13 種癌癥，其中，結(jié)直腸癌的發(fā)生率與UV-B 射線暴露量的相關(guān)性最為顯著。隨后，維生素D 和結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的負(fù)相關(guān)性被越來越多的研究報道所證實。例如，Gorham 等發(fā)現(xiàn)相對于每日維生素D 攝入量小于 100 IU 的人群，每天攝入維生素 D 高于 1000 IU 能降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險達(dá)50 左右。 Freedman 等開展的一項針對 16818 例參與者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生率與血清25(OH)D 水平呈明顯負(fù)相關(guān)，與血清25(OH)D 水平低于 50nmol/L 相比，血清 25(OH)D 水平等于或高于 80 nmol/L 能降低結(jié)

31、直腸癌的風(fēng)險達(dá) 72 。Ma 等分別對 9 項維生素 D 攝入量和 9項血清 25(OH)D 水平與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的前瞻性關(guān)聯(lián)分析結(jié)果進(jìn)行 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，高劑量的維生素 D 攝入和高水平的血清 25(OH)D 分別降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險達(dá)12 和33 。最新的一項針對35 個獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行的Meta 分析進(jìn)一步確認(rèn)， 血清 25(OH)D 水平和結(jié)直腸癌風(fēng)險的負(fù)相關(guān)性。上述研究主要采用觀察性研究方法， 干預(yù)實驗是流行病學(xué)研究中另一重要方文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案法。以美國政府主持的女性健康行動(Women s Health Initiative)隨機(jī)干預(yù)試驗為例，健康的絕經(jīng)后婦女每天服用含有10

32、00 mg 鈣以及 10g( 或 400 IU) 維生素 D 的膳食補(bǔ)充劑或安慰劑，連續(xù)觀察7 年發(fā)現(xiàn)膳食補(bǔ)充劑不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率 _3 。干預(yù)對象的選擇、維生素D 的干預(yù)劑量太低與隨訪時間相對較短都可能是造成該干預(yù)實驗產(chǎn)生陰性結(jié)果的主要原因，目前相關(guān)隨機(jī)干預(yù)研究報道甚少，更多此類研究的開展將從另一角度更好地驗證維生素D 與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。3.2 ，維生素 D 與乳腺癌早期的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 日照暴露量與乳腺癌的發(fā)生率之間存在顯著負(fù)相關(guān)。1971 1974 年至 1992 年間在美國開展的第一次全國性健康和營養(yǎng)調(diào)查中進(jìn)行的回顧性隊列研究結(jié)果表明，在長達(dá)17 年的跟蹤隨訪過程中， 50

33、09 名受訪的白人女性中經(jīng)常接受日光照射的女性比很少或幾乎不接受日光照射的女性患乳腺癌的風(fēng)險降低 33 。迄今，共有 6項病例 - 對照研究和 6 項隊列研究關(guān)注了維生素 D攝入與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性。 其中，最具有代表性的是以 88 691 名女性為研究對象的護(hù)士健康研究 (Nurses Health Study) 隊列研究， Shin 等發(fā)現(xiàn)每天維生素 D攝入高于 500 IU 的絕經(jīng)前女性相對于攝入量小于 150 IU 的絕經(jīng)前女性， 其罹患乳腺癌的風(fēng)險顯著降低了 28 左右。病例一對照人群研究中，意大利學(xué)者Rossi 等利用包括了 78 種維生素 D 來源的食物頻率問卷， 對2569 名

34、乳腺癌病例和2588 名正常對照人群的維生素D 進(jìn)行比較，維生素 D 攝入量高的婦女比攝入量低的婦女患乳腺癌的風(fēng)險降低21 ，每天攝入維生素 D 多于 143 IU 能有效預(yù)防乳腺癌。血清 25(OH)D 水平和乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性研究也有諸多報道，到目前為止共有 8例病例 - 對照研究，其中 5項研究結(jié)果表明低水平25(OH)D 和乳腺癌高文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案發(fā)生率之間存在顯著相關(guān)性。由此可見，不論從維生素D 的攝入量還是更直接地從血清 25(OH)D 水平進(jìn)行評估，大部分的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示維生素D 能有效降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險， 特別是大樣本量的研究。 雖然也有研究結(jié)果相左， 但由于流行病

35、學(xué)研究結(jié)果本身可能受很多因素的影響，例如病例和對照組的選擇方法、樣本量的大小、飲食攝入量數(shù)據(jù)收集工具的選擇和隨訪時間的長短都可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。為此，本課題組近期開展了一項關(guān)于維生素D 與女性乳腺癌風(fēng)險關(guān)系的 Meta 分析，結(jié)果顯示維生素D 高攝入人群比低攝入人群發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險顯著 降低 9 ；血清 25(OH)D 處于最高水 平 (60nmol/L)的女 性比血清25(OH)D 處于最低水平的女性患有乳腺癌的風(fēng)險降低近45% 。 這為維生素 D在乳腺癌的預(yù)防方面所發(fā)揮的保護(hù)性。3.3 ，維生素 D 與其他癌癥人群研究還顯示維生素 D與胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等癌癥的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。

36、以前兩者為例，由12 萬名男性和女性參與的健康專業(yè)人士追蹤研究(HealthProfessionalsFollow-UpStudy) 和 Nurses HealthStudy 根據(jù)調(diào)查問卷采集到的飲食信息對受訪者的維生素D攝入量進(jìn)行估計。在長達(dá) 16 年的隨訪中，共有 365 例確診為胰腺癌。研究結(jié)果顯示，飲食中攝入了較多維生素D的受訪者與維生素 D攝入量較低的人群相比，其胰腺癌發(fā)病率較低。另有兩項以調(diào)查問卷評分形式評估受訪者維生素D 狀態(tài)的前瞻性研究指出，維生素D 狀態(tài)與胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。 美國學(xué)者還發(fā)現(xiàn)血清 25(OH)D 水平高于 44 nmol/L比低于 44 nmol/L的非

37、吸煙者患肺癌的風(fēng)險降低了近50 。在上述維生素 D相關(guān)的流行病學(xué)研究中，維生素D 的攝入量和血清 25(OH)D水平是維生素 D狀態(tài)的主要衡量指標(biāo)。其中維生素D 攝入量的評估主要是采用膳文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案食回顧等調(diào)查問卷的形式， 調(diào)查問卷的設(shè)計、 記錄者的主觀因素等都可能對結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響，相對而言，血清25(OH)D 水平能更為準(zhǔn)確地反映受訪者體內(nèi)的維生素 D狀態(tài)。但是血清 25(OH)D 采樣時間點的不同也可能導(dǎo)致不同的結(jié)果，說明不同的問題。例如，癌癥診斷前或診斷后測定的血清25(OH)D 水平，在進(jìn)行與癌癥發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性分析時，說明的可能是因和果兩種截然不同的關(guān)系。若血清 25(OH

38、)D 水平的檢測是在癌癥診斷后而非診斷前進(jìn)行，那么此時維生素 D水平的低下可能是患病后機(jī)體反應(yīng)異?；蛳嚓P(guān)治療方案所致，而非癌癥發(fā)生的起因。因此，前瞻性的研究結(jié)果更能說明維生素D 在癌癥預(yù)防方面的作用。另外，現(xiàn)有的大多數(shù)維生素D 相關(guān)的流行病學(xué)研究采用的是包括病例一對照研究和隊列研究在內(nèi)的觀察性研究方法，相關(guān)的隨機(jī)干預(yù)實驗報道較少，更多的相關(guān)研究亟待開展。3.4,維生素 D 與癌癥預(yù)后有研究顯示癌癥患者體內(nèi)的維生素D 水平和預(yù)后顯著相關(guān)。Zhou 等首次發(fā)現(xiàn)并報道了具有高水平的血清維生素D 和膳食維生素 D 攝入量的臨床早期(IA 至IIB)非小細(xì)胞肺癌患者，其總生存期和無病生存期均有顯著改善。

39、而晚期非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)維生素 D水平和患者的預(yù)后狀態(tài)無關(guān)， VDR 基因 FokI 位點的遺傳多態(tài)性和肺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，但上述相關(guān)性難以排除其他混雜因素，例如體外活動等因素的影響。 Goodwin 等發(fā)現(xiàn)，維生素 D缺乏的乳腺癌患者， 其復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險均顯著增加。 Vrieling 等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后與治療前維生素 D水平顯著相關(guān)，與治療后的血清維生素 D 水平則不存在相關(guān)性。然而，一項針對絕經(jīng)前乳腺癌患者的維生素 D 補(bǔ)充干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，對乳腺癌患者進(jìn)行每日400 IU 的維生素 D 以及 1 000 mg 鈣的補(bǔ)充干預(yù) 1年，也僅有 15 左右的乳腺癌文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案患者

40、體內(nèi)的維生素 D 水平上升至充足的狀態(tài)，因此，針對腫瘤患者的維生素D干預(yù)劑量和方式有待于進(jìn)一步的探討。Ren 等報道了血清維生素 D水平和胃癌患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及預(yù)后狀態(tài)顯著相關(guān)，血清維生素D高水平的患者預(yù)后狀態(tài)較好。研究還揭示維生素D 水平同前列腺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)。除了實體瘤類型，維生素 D 的營養(yǎng)狀態(tài)還和淋巴瘤患者的預(yù)后、急性淋巴白血病患者的總生存期顯著相關(guān)。 上述研究大多基于流行病學(xué)觀察研究結(jié)果，體內(nèi)維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)改善是否會影響腫瘤患者的預(yù)后仍有待于進(jìn)一步研究。4 ，維生素 D 與感染 12最新一項研究證實兒童每天補(bǔ)充維生素D 可減少在冬季患呼吸道感染的風(fēng)險。相關(guān)研究

41、論文發(fā)表在Pediatrics 雜志上，研究揭示血液中維生素D水平較低的兒童補(bǔ)充維生素 D能降低呼吸道感染風(fēng)險。麻省總醫(yī)院（ MGH ）醫(yī)學(xué)博士 CarlosCamargo 的隨機(jī)對照試驗表明，維生素 D 對呼吸道感染風(fēng)險有重要影響，發(fā)現(xiàn)近250 名血液中維生素 D 低的兒童在冬季每天服用維生素 D補(bǔ)充劑能使得呼吸道感染的風(fēng)險降低一半。Camargo 和其他研究人員的研究維生素D 水平較高與導(dǎo)致呼吸道感染如感冒或流感的風(fēng)險降低相關(guān)聯(lián)， 但這樣的觀察性研究并不能證明維生素能防止感染的發(fā)生。這樣的研究證據(jù)來自隨機(jī)對照試驗，具體就是比較兩個相似的人群，要么接受或不接受干預(yù)措施如補(bǔ)充維生素D。第一個這

42、樣的試驗在日本學(xué)童中間開展，其結(jié)果實模棱兩可的，簡而言之就是維生素D補(bǔ)充劑能導(dǎo)致某一種類型的流感風(fēng)險降低，但并不會影響另一種類型， 因此許多組織都要求進(jìn)一步開展隨機(jī)試驗來解決上述問題。文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案該研究設(shè)計提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明低的維生素D 和呼吸道感染有因果關(guān)系，維生素 D 水平低的兒童補(bǔ)充維生素D 能防止一些呼吸道感染。研究人員指出，在這項研究中的維生素 D劑量高于每日推薦劑量（每日300 IU ），因為美國醫(yī)學(xué)研究所提出兒童的推薦劑量為400 IU ，其他研究團(tuán)隊推薦的每日劑量高達(dá)1,000IU 。綜上所述，維生素 D在多種疾病的預(yù)防與治療方面具有很好的應(yīng)用前景。它幾乎沒有爭議， 并

43、被認(rèn)為是決定人體體質(zhì)情況的重要指標(biāo)，是體內(nèi)鈣吸收的重要衡量標(biāo)準(zhǔn)，在美國維生素 D 的檢測是兒童和成人的常規(guī)體檢項目。建議從市場的角度，通過好的商業(yè)策略，研究出我們打開本土維生素D市場的方式和方法，建議如下：1.渠道資源優(yōu)勢，可利用現(xiàn)有醫(yī)院的渠道資源和經(jīng)銷商推廣維生素D 檢測，尤其是我們的優(yōu)勢科室，如風(fēng)濕科、感染科等；2.市場前景廣闊， 該項檢測適合 0-99 歲的群體，覆蓋人群廣泛， 進(jìn)入社會體檢中心，尋求成為常規(guī)體檢項目；3.市場競爭激烈，方法學(xué)上的優(yōu)勢不明顯，從而應(yīng)從價格上需求優(yōu)勢。參考文獻(xiàn)：1.Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol

44、Biol 92 (2006) 4-8.2. Mavroeidi A, O'Neill F, Lee PA, Darling AL, Fraser WD, Berry JL, Lee WT, Reid DM, Lanham-New SA, Macdonald HM. Seasonal 25-hydroxyvitamin D changes in British postmenopausal women at 57 degrees N and 51 degrees N: a longitudinal study. J文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案Steroid Biochem Mol Biol 121 (2010) 459-461.3. Macdonald HM, Mavroeidi A, Fraser WD, Darling AL, Black AJ, Aucott