去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑局部注射的毒副反應(yīng)觀察

1、    去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑局部注射的毒副反應(yīng)觀察        摘要目的：探討去甲斑蝥素-泊洛沙姆407在腫瘤臨床治療中應(yīng)用的可行性。方法：選擇25例原發(fā)性肝癌者B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺，每次肝癌腫塊內(nèi)直接注入去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑2ml，治療14次，注射前后查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂，并根據(jù)WHO制定的藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的要求觀察毒副反應(yīng)程度。結(jié)果：治療過(guò)程中除有發(fā)熱及血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性增高外，外周血常規(guī)、腎功能、血脂均無(wú)明顯變化。結(jié)論：去甲

2、斑蝥素-泊洛沙姆407局部注射治療肝癌是安全可行的，并能明顯減輕去甲斑蝥素的毒副作用。關(guān)鍵詞去甲斑蝥素；泊洛沙姆；藥物毒副反應(yīng)；肝腫瘤；介入治療中法分類號(hào)R965.3 TOXICTY AND SIDE EFFECT OF INTRATUMORL ADMINISTRATION WITH NORCANTHARIDIN-POLOXAMER 407 SUSTAINTED-RELEASE PREPARATIONChen Jian,Chen Zhe,Gao Xiaofeng,Zheng Xiaomei,Jiang Dong,Weng Sanchuan,Ling Changquan(Changhai hos

3、pital,second military medical university of PLA,Shanghai 200433)ABSTRACTObjective:To determine the availability of norcantharidin-poloxamer 407 used to treat cancer in clinic.Methods:The blood-routine,liver function,renal function,blood-lipid of 25 patients with primilar liver cancer were examinated

4、 before and after norcantharidin-poloxamer 407 was injected in tumor under B ultrasonicin,and the toxicity-side effect of norcantharidin-poloxamer 407 was oberserved.Result:Fever was found in 11 cases,and glutamic-pyruric transaminase activity in serum was high temporarily;but preipheral blood count

5、s，renal function，blook-lipid didn't change in all cases.Consulusion:norcantharidin-poloxamer 407 is safe for using in intratumorl administration ,and poloxamer 407 may attenuate toxicity of norcantharidin.KEY WORDSNorcantharidin;Poloxalene;Drug toxicity-side effect;Liver neoplasm,Interventional

6、therapy將去甲斑蝥素(NCTD)直接腫瘤內(nèi)注射治療肝癌已有臨床報(bào)道1，2，但由于藥物在局部停留時(shí)間短、較大劑量使用時(shí)毒副作用較明顯等原因，療效不顯著，難以推廣。我們采用一種新型的藥物輔助材料泊洛沙姆(P407)作為藥物控釋載體，制成去甲斑蝥素-泊洛沙姆407(NCTD-P407)緩釋制劑，在動(dòng)物體內(nèi)直接進(jìn)行腫瘤局部注射，有較好的抑瘤效果，且減輕了NCTD的毒性3。為證實(shí)NCTD-P407在臨床中運(yùn)用的可行性，1997年12月至1998年12月，我們對(duì)該藥進(jìn)行了臨床試驗(yàn)觀察，采用NCTD-P407緩釋制劑在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿瘤內(nèi)注射治療原發(fā)性肝癌25例，現(xiàn)將有關(guān)NCTD-P407藥物毒副反

7、應(yīng)的臨床結(jié)果報(bào)告如下。1對(duì)象所有病人均為長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科住院患者，男24例，女1例，平均年齡53.56±11.27歲，均經(jīng)臨床及影像學(xué)檢查或手術(shù)證實(shí)為原發(fā)性肝癌。其中AFP<30g/L 9例，AFP 30400g/L 5例，AFP>400g/L 11例。臨床分期：期2例，期11例，期12例。腫瘤最大直徑單個(gè)<5cm者7例，多個(gè)其中主瘤<5cm者5例，單個(gè)5cm者9例，多個(gè)其中主瘤5cm者4例。伴黃疸者3例，胸、腹水7例，門靜脈系統(tǒng)癌栓者4例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例。2材料2.1藥物去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)純品，北京第四制藥廠生產(chǎn)；泊洛沙姆407

8、(Poloxamer 407，P407)購(gòu)自Sigma公司；NCTD-P407緩釋制劑由長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部配制，制成2ml/支注射制劑，其中P407含量0.5g，NCTD 40mg。2.2設(shè)備Philips SD 800 型超聲診斷儀。3方法3.1治療方法在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)入肝癌腫塊中央，注射407緩NCTD-P釋制劑2ml，每周1次，注射14次。3.2觀察指標(biāo)注射治療前查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂，每次注射治療后第3天復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)，并根據(jù)WHO制定的藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的要求觀察毒副反應(yīng)癥狀。血常規(guī)由ABBOTT CELL-DYD1600型細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)，肝功能由日立7150型全自動(dòng)生化分

9、析儀檢測(cè)，腎功能、血脂由OLYMPUS Au-1000型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。3.3統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分析采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)。4結(jié)果4.1NCTD-P407 緩釋制劑對(duì)血常規(guī)的影響每次注射后與治療前相比，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)均無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表1。表1注射次數(shù)與患者血常規(guī)變化的關(guān)系治療次數(shù)nWBC(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)治療前251次后252次后203次后134次后44.2NCTD-P407緩釋制劑對(duì)肝功能的影響每次注射后與治療前相比，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)在

10、第1次注射后無(wú)明顯變化(P>0.05)，第2次、第3次注射后明顯升高(P<0.05)，但在第4次注射后又無(wú)明顯變化(P>0.05)；血清總膽紅素(TB)則無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表2。 表2注射次數(shù)與患者肝功能變化的關(guān)系治療次數(shù)nALT(nmol.s-1/L)TB(mol/L)治療前251次后252次后20*3次后13*4次后4與治療前比較，*P<0.05 4.3NCTD-P407緩釋制劑對(duì)腎功能的影響每次注射后均與治療前相比，血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)均無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表3。表3注射次數(shù)與患者腎功能變化的關(guān)系治療次數(shù)nBUN(m

11、mol/L)Cr(mol/L)治療前251次后252次后203次后134次后44.4NCTD-P407緩釋制劑對(duì)血脂的影響每次注射后與治療前相比，患者血清膽固醇(Chol)和甘油三酯(TG)均無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表4。 表4注射次數(shù)與患者血脂變化的關(guān)系治療次數(shù)nChol(mmol/L)TG(mmol/L)治療前251次后252次后203次后134次后44.5毒副反應(yīng)癥狀發(fā)熱11例，其中<387例，38393例，>391例，但均無(wú)使用藥物而于3天內(nèi)體溫恢復(fù)正常，不影響下次注射治療。輕度惡心1例，次日癥狀即消失。未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。 5討論斑蝥為芫科昆蟲南方大膽斑蝥或黃黑

12、小斑蝥的干燥體，味辛、熱，歸肝、胃、腎經(jīng)，有大毒4。斑蝥的主要藥用成分為斑蝥素(CTD)，常用于治療肝癌。CTD毒性較大5，雖由人工合成的去甲斑蝥素(NCTD)明顯減輕了毒性作用，但是據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證明6，小劑量NCTD(12.5g/10g體重)、中劑量(25g/10g 體重)對(duì)小鼠肝臟無(wú)明顯損傷，而大劑量(100g/10g體重)則使小鼠肝臟光鏡下出現(xiàn)肝細(xì)胞變性、壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。若以等效劑量公式7計(jì)算，每次大劑量約70mg，中劑量約17mg，所以認(rèn)為NCTD明顯減輕了毒性作用，但并未完全消除，在臨床上使用時(shí)劑量應(yīng)嚴(yán)格控制。現(xiàn)有的將NCTD直接腫瘤內(nèi)注射治療肝癌臨床報(bào)道1，2，劑量均為每次20m

13、g。P407是一種新型的藥物輔助材料，具有低溫時(shí)為流動(dòng)液體、體溫下成凝膠狀的特性8，是一個(gè)理想的藥物控釋載體。急性、亞急性、慢性及遺傳毒性研究表明，該材料作為醫(yī)學(xué)應(yīng)用無(wú)任何危險(xiǎn)性9，10。國(guó)外有將其作為眼、直腸、腹腔、皮膚、鼻內(nèi)等給藥系統(tǒng)的載體11，15，但迄今未見(jiàn)直接肝內(nèi)注射的報(bào)道。我們以前的研究3，9證實(shí)：P407毒性低，對(duì)肝臟只有輕度的刺激作用，引起局部炎癥反應(yīng)，體內(nèi)注射只引起血脂一過(guò)性升高；肝瘤內(nèi)局部注射NCTD-P407緩釋制劑，通過(guò)藥物緩慢釋放而增強(qiáng)NCTD的抗腫瘤效應(yīng)，其抑瘤效果較單用NCTD好；NCTD-P407緩釋制劑體內(nèi)注射，通過(guò)減慢藥物釋放速度，避免峰值血藥濃度出現(xiàn)而減輕

14、NCTD的毒性。此次臨床研究結(jié)果表明：NCTD-P407毒性較低，注射治療中主要有發(fā)熱反應(yīng)，未見(jiàn)其他明顯過(guò)敏反應(yīng)；對(duì)血常規(guī)、腎功能無(wú)明顯影響；對(duì)肝功能，注射2ml后無(wú)明顯變化，但累積注射達(dá)4ml、6ml后出現(xiàn)ALT增高，注射達(dá)8ml后ALT又與治療前無(wú)明顯差異，因此ALT增高現(xiàn)象可能只是一過(guò)性的。一次注射NCTD 40mg、累積注射達(dá)160mg，而對(duì)肝功能僅為一過(guò)性的輕度損害，說(shuō)明P407確能減輕NCTD對(duì)肝功能的損害。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，P407注射后引起血脂一過(guò)性升高，但是臨床研究結(jié)果顯示，治療前后患者Chol、TG并無(wú)明顯變化，這說(shuō)明作為藥物載體的小劑量P407不會(huì)引起血脂升高，絕無(wú)引起

15、高血脂血癥之虞。本研究結(jié)果表明，NCTD-P407局部注射治療肝癌是安全可行的，P407具有減毒作用，其療效尚有待于經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的觀察才能作出結(jié)論。作者簡(jiǎn)介：陳堅(jiān)，男，29歲，醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士作者單位：中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院上海200433參考文獻(xiàn)1楊敏一，吳真，梁寶黃，等.去甲斑蝥素口服及瘤體中心注射治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察.山東醫(yī)藥工業(yè)，1992；11(1)：452楊石康，蔡興華，林心舜.斑蝥素瘤體注射治療原發(fā)性肝癌的療效觀察.福建中醫(yī)藥，1994；25(4)：83李柏，凌昌全，林萬(wàn)和，等.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑局部注射治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998

16、；18(增刊)：2604中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典(一部).北京：人民衛(wèi)生出版社，化學(xué)工業(yè)出版社.1990：2975動(dòng)物志協(xié)作組編.中國(guó)藥用動(dòng)物志.天津：天津科技出版社.1979：986溫祥云，孫俊奇，王麗娟.去甲斑蝥素對(duì)肝細(xì)胞的急性損傷.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，1990；6(3)：2037孫瑞元.定量藥理學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社.1987：2438Miyazaki S,Yokouchi C,Nakamura T,et al.Pluronic F-127 gels as a novel vehicle for rectal administration of indom

17、ethacin.Chem Pharm Bull,1986；34(4)：18019 李柏，王永杰，凌昌全，等.新型藥用輔料泊洛沙姆407急性毒性初步研究.中國(guó)藥房，1998；9(3)：11110Schmolka I R.Artificial skin I:Preparation and properties of pluronic F-127 gels for treatment of burns.J Biomed Mater Res,1972;6:57111Miller S C ，Donovan M D.Effect of poloxamer 407 gels on the miotic ac

18、tivity of pilocarpine nitrate in rabbits.Int J Pharm,1982;12(1):14712Miyazaki S,Nakamura T,Yokouchi C,et al.Effect of pluronic gels on the ractal absorption of indomethacin in rabbits.Chem Pharm Bull,1987;35(3):124313Miyazaki S,Ohkawa Y,Takada M,et al.Antitumor effect of pluronic F-127 gels containing mitomycin C on sarcoma-180 ascites tumor in mice.Chem Pharm Bull,1992;40(8):222414Miyazaki S,Obiyama T,Tak