茶葉抗癌的效果：過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)

1、茶葉抗癌的效果：過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)茶葉抗癌的效果：過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái) 作者：陳宗懋 出處 :中國(guó)茶葉 癌癥是對(duì)人類(lèi)最具威脅和死亡率最高的一種疾病。 據(jù)報(bào)告，目前全世界每年因癌癥而死亡的人數(shù)為 700 萬(wàn)人。 30 年來(lái)， 世界各國(guó)在癌癥研究上取得了很大的進(jìn)展， 但在最 關(guān)鍵的治療方法上還沒(méi)能取得令人鼓舞的結(jié)果。其關(guān)鍵問(wèn)題 是治療癌癥的藥物可以殺死人體中的癌細(xì)胞，但這種濃度與 對(duì)人體正常細(xì)胞的致死濃度非常接近，以致出現(xiàn) “ 玉 石俱焚 ” 的治療副作用。 從上世紀(jì) 80 年代起， 科學(xué)家 們?cè)噲D從天然產(chǎn)物中找出具有選擇性效果的化合物，茶葉就 是其中重要的一種。

2、 從 1987 年起， 連續(xù) 20 多年的研究證明 了茶葉具有雙重功效，一方面它能通過(guò)多種機(jī)理致死癌細(xì)胞 或抑制其發(fā)展和繁衍，另一方面它能通過(guò)提高機(jī)體的免疫力、 抗氧化活性、 DNA 修復(fù)功能和解毒能力等提高機(jī)體對(duì)癌癥的 抗性（圖 1 ）。圖 1 茶葉對(duì)癌證的預(yù)防和治療功效（T Das et al ，2006 ） 盡管茶葉在中國(guó)不但是一種飲品，也是一種在歷史上眾所周 知的藥用食物，但從世界范圍而言，茶葉還只被認(rèn)為是一種 飲用植物。從目前來(lái)講，雖然茶葉中有效組分可以以一種藥 物的身份出現(xiàn)在市場(chǎng)上還只是從 2006 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)一種 以 EGCG 為主要成分的外用藥可以進(jìn)入美國(guó)開(kāi)始，但 2

3、0 多 年的研究表明，飲茶確實(shí)可以減輕多種人體癌癥并延遲其發(fā) 生，而且具有一定的治療效果。 20 多年來(lái)， 國(guó)內(nèi)外發(fā)表的幾 千篇相關(guān)文獻(xiàn)就是有力的說(shuō)明。一、茶葉究竟有沒(méi)有抗癌效果從 20 世紀(jì) 80 年代末至今已有數(shù)以千計(jì)的關(guān)于茶葉與健康的 論文發(fā)表。早期研究主要集中在活體外，也就是在人工培養(yǎng) 條件下觀察茶葉的有效組分對(duì)動(dòng)物或人體癌細(xì)胞是否具有 抑制作用。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行了活體內(nèi)的研究，也就 是用易感癌癥的大鼠或小鼠品系用致癌化合物進(jìn)行誘發(fā)實(shí) 驗(yàn)，然后在不同階段喂飼或注射茶葉有效組分，觀察動(dòng)物不 同臟器的腫瘤數(shù)量、大小、存活率和壽命等病理學(xué)指標(biāo)，以 及血液的生理、 生化指標(biāo)。 大量研究結(jié)

4、果顯示， 不同茶類(lèi) （綠 茶、紅茶、烏龍茶）和不同茶葉組分對(duì)動(dòng)物的多種癌癥（肺 癌、胃癌、腸癌、皮膚癌、食道癌、肝癌、前列腺癌、乳腺 癌）均具有一定的抗癌效果，表現(xiàn)為對(duì)癌癥引發(fā)、促發(fā)和蔓 延 3 個(gè)階段都具有抑制作用。與對(duì)照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相比，喂飼茶 葉或其有效組分的動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤數(shù)量較少、體積較小，同 時(shí)動(dòng)物壽命較長(zhǎng)。眾多癌癥中，尤以胃癌、皮膚癌和食道癌 治療成功的報(bào)道最多。本世紀(jì)以來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道茶葉對(duì)與激 素有關(guān)的癌癥（如前列腺癌、乳腺癌）有很好的防效和一定的療效。在上世紀(jì) 90 年代中后期，茶葉抗癌的效果已成功地通過(guò)了 活體內(nèi)、活體外和臨床實(shí)驗(yàn)前 3 個(gè)階段。從 90 年代起，茶 葉抗癌作用的

5、研究便進(jìn)入了最為關(guān)鍵的流行病學(xué)研究階段。 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果將決定茶葉或茶葉中的有效成分能否 作為藥物投入應(yīng)用。截至 90 年代中后期，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)， 在世界范圍內(nèi)進(jìn)行了 200 多人的流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)。 許多結(jié)果顯 示飲茶和各種癌癥的發(fā)生呈明顯的負(fù)相關(guān)，也就是飲茶愈多， 調(diào)查人群的癌癥發(fā)生率愈低，特別是在東方國(guó)家進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)； 但也有不少的結(jié)果差異不明顯，尤其是在西方國(guó)家人群中進(jìn) 行的流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)。因此，到目前為止還不能得出飲茶確可 明顯降低癌癥發(fā)生率的結(jié)論。這種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和人體流行 病學(xué)調(diào)查結(jié)果間的差異和不穩(wěn)定的原因有以下幾個(gè)可能： (1) 調(diào)查人群的復(fù)雜性。調(diào)查人群吸煙、喝酒、膳食結(jié)構(gòu)、本身

6、 健康狀況等不同背景，會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 中條件受到相對(duì)嚴(yán)格的控制。 (2) 調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)上的不統(tǒng)一。 如日 本人喝茶用的杯子的容量只相當(dāng)于美國(guó)人的一半，只相當(dāng)于 中國(guó)人所用杯子的三分之一，所以在飲茶杯數(shù)的統(tǒng)計(jì)上會(huì)存 在很大差異。 (3) 茶類(lèi)的差異。東方人主要飲用綠茶，西方人 主要飲用紅茶。 (4) 飲茶方式的不同。 東方人飲茶大多是連續(xù) 性的，而西方人飲茶往往是固定在某一時(shí)間進(jìn)行，如在上午 和下午的某一時(shí)間，即所謂的 Tea time 。與此有聯(lián)系的是由 于連續(xù)性地飲茶，因此在東方人的血液中茶多酚濃度在很長(zhǎng) 時(shí)間內(nèi)均保持較高的水平，而西方人血液中的茶多酚濃度往 往只是在飲茶后一定

7、時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值，很快就會(huì)下降。這大 概也是東方人和西方人在飲茶抗癌效果上存在差異的一個(gè) 重要原因。 (5)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所用茶葉的量通常明顯高于被調(diào) 查人群的飲茶量。 (6) 在不同的實(shí)驗(yàn)體系和模型中具有不同的 作用機(jī)理。到目前為止，盡管還不能對(duì)飲茶與預(yù)防癌癥間的 流行病學(xué)研究得出一個(gè)明確的結(jié)論，但根據(jù)已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果， 仍然可以認(rèn)為飲茶可以預(yù)防人體某些癌癥，特別是消化道的 癌和與激素有關(guān)聯(lián)的癌。二、茶葉抗癌的活性成分及其抗癌機(jī)理 大量的研究資料表明，茶葉抗癌的主要活性成分是茶多酚類(lèi) 化合物，其中包括各種兒茶素。在各種兒茶素化合物中，以 EGCG 、ECG 、EGC 的效果較好，尤其是 EGCG

8、。但對(duì)不 同的癌癥，由于不同兒茶素化合物在人體內(nèi)的移動(dòng)部位不同， 因此效果也各不相同。除了兒茶素類(lèi)化合物外，近期的研究 還證明茶氨酸和咖啡堿也具有抗癌活性。茶葉抗癌的機(jī)理可以分為生物化學(xué)和分子生物學(xué)兩大方 面。在生物化學(xué)抗癌機(jī)理方面，大量研究表明，茶葉抗癌最 主要的機(jī)理是抗氧化作用。 EGCG 在高濃度下具有原氧化活 性，在低濃度下產(chǎn)生抗氧化活性。其次是調(diào)控致癌過(guò)程中關(guān) 鍵酶的活性，從而發(fā)揮抗癌的功能。與茶葉抗癌活性有關(guān)的關(guān)鍵酶類(lèi)有：鳥(niǎo)氨酸脫羧酶 ( ODC) 、基質(zhì)金屬蛋白酶、尿激 酶、端粒酶、白細(xì)胞彈性蛋白酶、環(huán)氧酶、脂氧合酶、一氧 化氮合成酶和 a- 還原酶、蛋白激酶、二氫葉酸還原酶、脂

9、肪 酸合成酶、兒茶酚 -0- 甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT) 等，茶葉中的活性 組分對(duì)上述關(guān)鍵酶具有抑制活性2 。最近的研究證明，茶葉中的兒茶素組分通過(guò)抑制芳香酶和 5-a 還原酶的活性以達(dá)到 抑制前列腺癌和乳腺癌發(fā)生的作用3 。綠茶茶多酚可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡來(lái)抑制人體前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)， 還可以通過(guò)下調(diào)雄激素受體 ( AR) 的表達(dá)以及抑制 5-a 還原 酶的活性起到抑制前列腺癌發(fā)生的作用。此外，綠茶茶多酚 還可通過(guò)抑制睪甾酮參與的鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的誘導(dǎo)活性，而鳥(niǎo) 氨酸脫羧酶是人體前列腺癌發(fā)展的一個(gè)重要調(diào)控因子。已有 的臨床研究證明， 5-a 還原酶的抑制劑對(duì)前列腺癌的處理是 很有效的，它可

10、以抑制睪甾酮轉(zhuǎn)變?yōu)槎洳G甾酮 ( DHT) 。同 樣的，芳香酶的抑制劑通過(guò)抑制睪甾酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇歧薅?，?得雌激素受體 ( ER) 不能被活化。 茶多酚與其他 5-a 還原酶和 芳香酶抑制劑相比，其突出的優(yōu)點(diǎn)是它可以同時(shí)抑制這兩種 酶，因而茶多酚具有對(duì)這兩種癌癥都有效的特點(diǎn)。在各種茶 多酚類(lèi)化合物中， 以 TF3 對(duì) 5-a 還原酶的抑制活性最強(qiáng) (表 1) 3。雌激素受體(ER)和雄激素受體(AR)參與前列腺癌細(xì) 胞增殖的致癌過(guò)程，茶多酚通過(guò)影響 E2 和 ER 體系抑制芳 香酶，以及通過(guò)影響二氫睪甾酮和雄激素受體體系抑制 5-a 還原酶來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。茶多酚還可以通過(guò)對(duì)芳 香酶的抑

11、制使得影響雌激素受體和雄激素受體而抑制乳腺 癌細(xì)胞的增殖過(guò)程（圖 2）。圖 2 茶多酚對(duì)前列腺和乳腺致癌過(guò)程的抑制作用（Lin J K 等， 2009 ）從 20 世紀(jì) 90 年代中后期起， 抗癌機(jī)理的研究重點(diǎn)是分子生 物學(xué)機(jī)理。美國(guó)的 Beltz 、Bayer 和 Simet 在 2006 年對(duì)此作 了扼要的歸納。除了茶多酚類(lèi)化合物對(duì)癌細(xì)胞的直接殺傷作 用外， EGCG 通過(guò)一些生長(zhǎng)因子受體來(lái)抑制雄激素受體的表 達(dá)，及使細(xì)胞周期停滯或細(xì)胞凋亡。 EGCC 和茶黃素通過(guò)阻 滯核轉(zhuǎn)錄因子 kappa B 的核易位而抑制誘導(dǎo)的氧化氮合成酶， 這樣可以降低氧化氮的形成。茶多酚還可以降低蛋白質(zhì) mRN

12、A 水平，包括細(xì)胞周期蛋白、 腫瘤形成和腫瘤抑制基因。 EGCG 通過(guò)對(duì)尿激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的作用而使癌細(xì)胞 轉(zhuǎn)移過(guò)程被抑制。茶多酚通過(guò)降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的形成 和受體的磷酸化而減少新血管的形成。最近的研究還證明， EGCG 可通過(guò)降低二氫葉酸酯還原酶活性以影響核酸和蛋 白質(zhì)合成。此外， EGCG 可以調(diào)節(jié)一些轉(zhuǎn)錄因子 （NF KB 、 STAT 蛋白、 AP1 、P53 、Nrf2 ）和阻滯信號(hào)的傳遞等。表 1 各種茶多酚類(lèi)化合物對(duì)大鼠肝線粒體中5-a 還原酶的抑制活性（ Lin J K 等， 2009 ）μmol/L化合物抑制活性（ IC50 ）TF34.9 5GG7

13、.8TF2b7.9TF2a20.2EGCG92.6TF1>100沒(méi)食子酸 >100n- 丙基沒(méi)食子酸酯 >100必須指出的是，盡管已經(jīng)證實(shí)了上述機(jī)理，但實(shí)際上沒(méi)有一 種機(jī)理可以單一地決定對(duì)某種癌癥的抗性。茶多酚對(duì)各種癌 癥的抗性是多種抗性機(jī)理相互聯(lián)系、相互制約所形成的。如 抗血管形成機(jī)制有基質(zhì)金屬蛋白酶等多種關(guān)鍵酶的參與和 各種轉(zhuǎn)錄因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管滲透性因子 （ VEGF/VPF） 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子一 2（ FGF-2 ）的參與 和信息的傳遞， 以及與細(xì)胞周期停滯有聯(lián)系。 圖 3 是 EGCG 抗癌的可能靶標(biāo)及其作用濃度。圖 3 EGC

14、G 抗癌活性的可能靶標(biāo)（ CS yang 等， 2009 ） 注：其中某些是通過(guò)結(jié)合成為直接靶標(biāo)，其他一些是間接影 響。圖中的濃度是活體外研究的 50% 抑制濃度。 當(dāng)有兩個(gè)數(shù) 值時(shí)，第 1 個(gè)數(shù)值是非細(xì)胞系統(tǒng)的結(jié)果，第 2 個(gè)數(shù)值是細(xì)胞 系統(tǒng)的結(jié)果。 67LR:67KDa 層粘連蛋白受體； CDK: 細(xì)胞周期 蛋白依賴型激酶； DNMT:DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶； EGFR: 表皮生 長(zhǎng)因子受體； GRP78 ：葡萄糖調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì) 78KDa; HGFR: 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體； ICFIR: 胰島素類(lèi)似生長(zhǎng)因子 1 受體； MMP: 基質(zhì)金屬蛋白酶； ROS: 活性氧分子； VEGFA: 血管內(nèi)

15、皮生長(zhǎng)因子。三、茶多酚類(lèi)化合物在人體上的抗癌效果為什么不如在動(dòng)物 上的效果20 多年的研究證明了茶葉中的有效成分對(duì)癌癥具有預(yù)防和 治療效果。在完成了活體外、活體內(nèi)和臨床實(shí)驗(yàn)后，許多國(guó) 家進(jìn)行了茶葉抗癌的人體流行病學(xué)研究。 1966 年進(jìn)行了首 個(gè)茶葉流行病學(xué)研究，到 2008 年 12 月止，共進(jìn)行了 127 個(gè)病例控制研究和 90 個(gè)群組研究， 其中只有 51 個(gè)病例控制 研究和 19 個(gè)群組研究的結(jié)果可以肯定茶葉具有預(yù)防癌癥的 作用，其余的結(jié)果差異不顯著，研究結(jié)果并沒(méi)有預(yù)期的那樣 好。在這種情況下， 科學(xué)家又重新尋找這種差異的原因所在。 特別是對(duì)喝茶后茶多酚和兒茶素類(lèi)化合物在動(dòng)物和人體內(nèi)

16、的代謝和歸宿進(jìn)行了許多深入的研究和比較，這些研究對(duì)解 釋過(guò)去所進(jìn)行的研究中出現(xiàn)的矛盾提供了實(shí)質(zhì)性的證據(jù)。這 些研究的核心成果有 3 點(diǎn)：一是發(fā)現(xiàn)人們飲茶后茶葉的活性 成分會(huì)以很快的速度降解；二是發(fā)現(xiàn)茶多酚所包含的各種兒 茶素會(huì)向不同的臟器轉(zhuǎn)移，因此在靶標(biāo)組織部位中這些活性 成分的濃度要遠(yuǎn)低于過(guò)去活體研究中采用的濃度，這可能是 效果不如想象的那么好的一個(gè)重要原因；三是詳細(xì)測(cè)定的結(jié) 果表明，兒茶素化合物經(jīng)口服后，人體的生物可利用率非常 低，一般為 0.3%2.0% ，在人體血液、 尿和糞便中總兒茶素 的量?jī)H占喂飼量的 2% 。兒茶素類(lèi)化合物生物利用率如此低 的原因有如下幾點(diǎn)： （1） 分子量大。（

17、2） 化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥基數(shù)量多。 Lipinski 研究提出，凡是含有 5 個(gè)及以上給予氫鍵的羥基 （-OH ）或氨基（ -NH ）的化合物，或是含有 10 個(gè)及以上接 受氫鍵的氮基（-N）或氧基（-0 ）的化合物，或是相對(duì)分子 質(zhì)量大于 500 的化合物，其生物利用率都可能很低。正因?yàn)?如此，所以 EGCG （相對(duì)分子質(zhì)量 458， 8 個(gè)羥基）、茶黃素 （相對(duì)分子質(zhì)量 564， 9 個(gè)羥基） 和茶黃素二沒(méi)食子酸酯 （相 對(duì)分子質(zhì)量 868 ， 14 個(gè)羥基）的生物可利用率較低，而 EC （相對(duì)分子質(zhì)量 290 ， 5 個(gè)羥基）的生物可利用率較高。據(jù) 實(shí)驗(yàn)表明，口喂綠茶后， EGCG 、EGC

18、和 EC 在血中的絕對(duì) 生物可利用率分別為 0.1% 、14% 和 31% 。（3）不同的兒茶素 類(lèi)化合物代謝的途徑不同， EGCG 在肝、肺、小腸和直腸中 含量最高，在尿中含量很低；而 EC 和 EGC 則相反， 90% 是通過(guò)尿液排泄的。 茶多酚類(lèi)化合物在人體和動(dòng)物體內(nèi)的代謝研究，揭示了在人 體流行病學(xué)研究中，茶多酚類(lèi)化合物的抗癌效果不如動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)中的效果的原因，即人體通過(guò)飲茶后到達(dá)各臟器的有效成 分的濃度僅有飲茶濃度的 1%2% ，這個(gè)量遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)時(shí)的 喂飼量。因此，如何克服兒茶素類(lèi)化合物生物可利用率太低 的問(wèn)題顯然是提高茶葉抗癌活性的關(guān)鍵。四、前景展望茶葉抗癌研究已經(jīng)進(jìn)入了第 3 個(gè)十

19、年。從一種日常飲品升級(jí) 為一種抗癌的保健品，這個(gè)過(guò)程需要大量的科學(xué)成果進(jìn)行支 撐。日本在 1998 年根據(jù) 8000 多人的流行病學(xué)研究結(jié)果在全 國(guó)宣布，飲茶可以預(yù)防癌癥的發(fā)生，而且還有一定的治療效 果。他們還將飲茶納入全民抗癌計(jì)劃之中。提出每人每天飲 綠茶10小杯可使癌癥發(fā)生時(shí)間至少延遲3.0 （男）8.3年（女）。這項(xiàng)結(jié)果的宣布大大促進(jìn)了茶葉的消費(fèi)。日本是世 界上人均壽命最長(zhǎng)的國(guó)家之一，也可能和這項(xiàng)措施的實(shí)施有 一定的關(guān)聯(lián)。歐美國(guó)家對(duì)飲茶可以預(yù)防癌癥發(fā)生的觀點(diǎn)還沒(méi) 有完全接受。但大量的刊物都表示飲茶確對(duì)人體健康有益， 具有增強(qiáng)體質(zhì)、減肥降脂、防齲固齒、殺菌抗病等功效。但 要使兒茶素能達(dá)到預(yù)

20、期的效果，必須首先從提高生物利用率 著手。關(guān)于兒茶素類(lèi)化合物在人體中的代謝和降解的研究探明了 這些活性成分如此低的生物利用率以后，給茶葉中有效組分 的應(yīng)用指明了方向。問(wèn)題的關(guān)鍵在于如何使得進(jìn)入人體的兒 茶素組分能有更高的劑量到達(dá)靶標(biāo)臟器部位。目前最為成功 的是咀嚼茶葉后可使口腔中的 EGCCG 濃度高達(dá) 100μmol/L ，即使用水漱口后， 其濃度仍足可抑制癌細(xì) 胞和使癌前期細(xì)胞凋亡。有人測(cè)定喝綠茶后口腔中各種兒茶 素的濃度比血液中的濃度要高出 3 個(gè)數(shù)量級(jí)。從 2001 年開(kāi) 始，加拿大、中國(guó)、日本、美國(guó)等國(guó)的科學(xué)家都相繼進(jìn)行了 兒茶素類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，以提高其生物利用

21、率的研究。 不少科學(xué)家提出了采用藥物先成物 ( pro-drug) 的觀念。20042008年已有20余篇論文涉及EGCG等兒茶素類(lèi)化 合物的結(jié)構(gòu)修飾和改造方面的研究，并取得令人鼓舞的結(jié)果。 最明顯的是將 EGCG 乙?；蛇^(guò)乙?；苌?， 新的 EGCG 乙?；苌锟墒?ECCG 在血液、小腸和直腸中的半衰期延 長(zhǎng) 2.4 倍，穩(wěn)定性增加。在用 MB-231 乳腺癌細(xì)胞在小鼠上 進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞凋亡增加 67% 。這種衍生化的 EGCG 在進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)在細(xì)胞中脂酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?一) -EGCG ,細(xì)胞中(一)-EGCG的數(shù)量可增加 2.8 30.0倍。 也有報(bào)道改變 EGCG 使用的劑型， 用 50mg/kg 的 EGCC 可 透過(guò)皮膚的( transdermal )劑型可使血液中的 ECCG 半衰 期延長(zhǎng) 67.4 倍。這些研究盡管只是獲得初步的結(jié)果， 但為兒 茶素在人體中的應(yīng)用提供了可能。另一個(gè)問(wèn)題是究竟每天飲用多少茶葉才可以具有抗癌活性。 有的科學(xué)家提出能否提高茶多酚的攝人量，使得在血液中達(dá) 到高的兒茶素化合物的濃度。在一個(gè)針對(duì)婦女食道癌的研究 中，發(fā)現(xiàn)每天消費(fèi)綠茶兒茶素 500mg ，連續(xù) 4 周，對(duì)食道癌 具有預(yù)防效果。另一項(xiàng)在我國(guó)浙江省的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每年茶葉消費(fèi)量大于 250g 的婦女， 其乳腺癌的發(fā)生率降低。 2003 年 曾進(jìn)行過(guò)一次人體攝人 EGC