表達(dá)ErbB2的分離極性和擴(kuò)散癌變

1、表達(dá)ErbB2的分離極性和擴(kuò)散癌變Stephanie J. Walker and Joan S. Brugge概述：組織的紊亂，包括上皮細(xì)胞極性的破壞，是許多癌功能發(fā)生的特點(diǎn)。致癌受體的酪氨酸激酶，表達(dá)ErbB2，激活誘導(dǎo)上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，但是對這些方法潛在的效果是知之甚少的。 新的數(shù)據(jù)表明，極性蛋白，Par6和非典型蛋白激酶C，可能會通過與erbb2的受體復(fù)合物的相互交流來影響上皮細(xì)胞極性和細(xì)胞生存。正文：腺上皮細(xì)胞，如乳腺上皮細(xì)胞，被組織成單層上皮圍繞一和空心流明具有明顯的形態(tài)的分泌結(jié)構(gòu)，如專門的細(xì)胞與細(xì)胞接觸和極化的細(xì)胞器和膜蛋白的分布特征。在頂一基極性的上皮細(xì)胞和腺體結(jié)構(gòu)組織

2、中經(jīng)常發(fā)生乳腺腫瘤。雖然許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了使癌基因誘導(dǎo)擴(kuò)散和/或腫瘤細(xì)胞的存活率的機(jī)制，但對其中上皮細(xì)胞在本期的第1235頁關(guān)于這個問題，已經(jīng)開始探討如何至少有一個基因的表達(dá)，ErbB2（也被稱為神經(jīng)和HER2）受體酪氨酸激酶，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞極性過程中的癌基因表達(dá)。多模型系統(tǒng)的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了進(jìn)化上保守的蛋白復(fù)合物設(shè)置包括大顆粒淋巴細(xì)胞- Scrib和Par6 - Par3 -非典型蛋白激酶C（aPKC），建立和維持正常的上皮組織和功能。有趣的是，果蠅遺傳研究表明，大顆粒淋巴細(xì)胞- Scrib的基因的干擾導(dǎo)致增生性增長的復(fù)雜結(jié)果，這表明上皮極性調(diào)節(jié)可能影響腫瘤基因。此外，哺乳動物DLG和Scrib

3、是病毒基因蛋白，如人乳頭瘤病毒e6為這一假說提供進(jìn)一步的支持。培養(yǎng)在乳腺上皮細(xì)胞的重組基底膜能形成類似于三維球體三腺結(jié)構(gòu)。與腺性癌的發(fā)展有牽連的原癌基因能夠引起許多在這個系統(tǒng)中的腫瘤表型形態(tài)聯(lián)想。erbB2癌基因的誘導(dǎo)時，由人工在非二聚體激活增生致瘤性乳腺癌MCF - 10A條乳腺上皮細(xì)胞行。癌基因表達(dá)ErbB2在這個系統(tǒng)中信號也導(dǎo)致填補(bǔ)了由于每個腺泡的過度增生而導(dǎo)致的細(xì)胞的生存，破壞，多腺泡結(jié)構(gòu)（圖1a，b）的腔空間。有趣的是，多腺泡型并非由所有致癌基因誘導(dǎo)增生和細(xì)胞生存引起產(chǎn)生的，例如基因的增殖與抗凋亡基因Bcl - 2導(dǎo)致過度增殖和細(xì)胞周期蛋白D1腔填充，共表達(dá)，但不破壞腺泡組織結(jié)構(gòu)。因

4、此，表達(dá)ErbB2似乎使用特定的信號機(jī)制破壞腺泡結(jié)構(gòu)。雖然先前提到的極性復(fù)合物在建立保持和發(fā)展的上皮細(xì)胞的功能被詳細(xì)記載，這些復(fù)合物在 - Par3 - aPKC復(fù)合物的組成部分參與了ErbB2在腫瘤發(fā)生介導(dǎo)的上皮組織的破壞。作者的研究表明它使ErbB2被迫表達(dá)，活化，破壞腎上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜極性和導(dǎo)致過度增生，以及乳腺上皮細(xì)胞中充滿流明腺泡結(jié)構(gòu)。在這兩種細(xì)胞系中， ErbB2的表達(dá)導(dǎo)致Par6和Par3與 aPKC分離，以及他們與erbb2的受體復(fù)合物的聯(lián)系。有趣的是，在有活化的erbb2的乳腺上皮細(xì)胞中，在不影響增生的條件下，突變的Par6是無法綁定aPKC的多腺泡保存和細(xì)胞存活表型表達(dá)。今

5、年年初Guo等人發(fā)表的一份報告中證實(shí)，擴(kuò)散和極性獨(dú)立監(jiān)管erbb2產(chǎn)生癌基因。作者介紹了信號的整合成一個erbb2的小鼠模型域4針對性的缺失引起的乳腺癌變的目標(biāo)。缺少整合信號延遲的乳腺腫瘤的發(fā)病，減少了腫瘤的負(fù)擔(dān)，抑制了腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。體外分析確定了4- erbB2，增強(qiáng)活化的轉(zhuǎn)錄因子c - Jun和STAT3的分析上的復(fù)雜性。 有趣的是，c - Jun的是需要的ErbB2過度增生的影響，而STAT3促進(jìn)了上皮粘附和極性的破壞，這表明不同的信號機(jī)制是每個erbb2激活這些細(xì)胞表型的結(jié)果。連同阿蘭達(dá)等人的工作，這些數(shù)據(jù)表明由erbb2引起的極性的破壞及增生涉及不同的信號通路的合作，以推

6、動癌變（圖2）。這些研究使人們懷疑是否在招募Par6的ErbB2中整合4功能及Par6和STAT3信號的功能是否耦合或平行途徑組件，調(diào)節(jié)極性。這兩個模型系統(tǒng)在這些研究中表現(xiàn)出不同的極性特點(diǎn)和ErbB2在每個模型中使用的系統(tǒng)不同的改變。 在三維培養(yǎng)中乳腺癌MCF - 10A乳腺上皮腺泡產(chǎn)生了由基底膜沉積，并在外部腺泡細(xì)胞和高爾基導(dǎo)向基底表面組織的一個極性的軸，但是，外層細(xì)胞不發(fā)展為一個獨(dú)立的頂面或緊密連接。在這些細(xì)胞內(nèi)ErbB2的激活擾亂了軸心的極性。相比之下，郭等人研究的乳腺癌細(xì)胞發(fā)展緊密連接和erbb2的誘導(dǎo)腫瘤，無論是極性軸和膜極性的損壞。關(guān)于erbb2極性的影響在這些模式的差異

7、提出了如哪些方面的極性體內(nèi)腫瘤進(jìn)展關(guān)系最密切的問題。據(jù)先前表明，在乳腺癌極性軸的發(fā)展10A條腺泡與之間的外部和內(nèi)部細(xì)胞的二分法建立關(guān)聯(lián)，最終導(dǎo)致了內(nèi)部細(xì)胞死亡。 erbb2的破壞細(xì)胞內(nèi)外所建議的由外部腺泡細(xì)胞兩極分化缺乏和有內(nèi)部細(xì)胞基質(zhì)沉積誘導(dǎo)之間的差異。極性擾亂參與erbb2的誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)生存的主意被高凋亡率的ErbB2的腺泡內(nèi)細(xì)胞在表達(dá)Par6突變后無法綁定aPKC，并觀察該細(xì)胞的死亡可以拯救通過下調(diào)極性調(diào)節(jié)自由曲線所支持（圖1C，四）。有趣的是，自由曲線也救的這些腺泡中的多腺泡型，提供進(jìn)一步的證據(jù)表明，極性蛋白中斷能導(dǎo)致多腺泡型的產(chǎn)生（圖1d）。然而，在這些細(xì)胞極性損失的后果尚未確定。總的

8、來說，這些研究提出了抗凋亡活性表達(dá)ErbB2是至少部分破壞胰腺組織的后果-即erbb2的可避免在腺泡結(jié)構(gòu)的破壞之間的外部和內(nèi)部腺泡細(xì)胞凋亡的二分法的可能性。奇怪的是Par6表達(dá)的反凋亡蛋白突變的背景部分恢復(fù)了細(xì)胞的存活和多腺泡表型，這表明從細(xì)胞死亡的保護(hù)可能反過來調(diào)節(jié)細(xì)胞的極性。更詳細(xì)分析了ErbB2受體招募Par6-aPKC的分子基礎(chǔ)，這一分子基礎(chǔ)將提供對在表達(dá)ErbB2介導(dǎo)的極性破壞這一復(fù)雜功能的進(jìn)一步深入了解。最近，事實(shí)證明，Par6與另一個細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)化生長因子受體互動，而這種互動影響轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)的轉(zhuǎn)化（EMT）。在這種情況下，Par6的轉(zhuǎn)化生長因子受體的絲氨酸磷酸化

9、導(dǎo)致的泛素連接酶的Par6互動小精靈和隨后Par6，小精靈的RhoA，對頂一基極性和維持細(xì)胞細(xì)胞交界處的需要GTP酶依賴的降解上皮細(xì)胞。這種轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)Par6依賴的交界極性相關(guān)損耗，是獨(dú)立于其他方面的轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)EMT，即型Smad介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。如上所述這里，erbb2招募Par6會導(dǎo)致一個與Par6相聯(lián)系的轉(zhuǎn)化生長因子受體截然不同的結(jié)果。而轉(zhuǎn)化生長因子受體與Par6相互作用與EMT表型相關(guān)聯(lián)， ErbB2 - Par6相互作用導(dǎo)致了沒有上皮細(xì)胞特點(diǎn)喪失的特殊的極性中斷。在這些分歧的結(jié)果很可能是由于許多因素，包括受體復(fù)雜化，其他受體相關(guān)蛋白或與其他受體途徑的合作造成的。這將是有趣的探索

10、是否Par6-aPKC與ErbB2之間的互動是直接還是間接的，是否磷酸化是必需的。目前還不清楚erbb2和/或Par6-aPKC功能在極性損失后亞細(xì)胞定位是否變化。阿蘭達(dá)等人表明，表達(dá)ErbB2介導(dǎo)Par6 - aPKC遠(yuǎn)離Par3的再分配可能足以破壞這方面的極性。另外，改變信號的aPKC下游可能與所觀察到的效果有關(guān)。在他們顯示的數(shù)據(jù)中表明與Par6和 aPKC相互作用是上皮破壞所需要的，后者的機(jī)制更有可能。所有在這里討論的報告，以及進(jìn)一步的關(guān)于乳腺腫瘤細(xì)胞期刊在PI（3）K的信號上的研究，提供的證據(jù)表明，上皮極性的缺陷可以從其他方面的致癌信號，如增生（圖2）分開。這不僅表明，上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異?？赡苁窃诓煌哪[瘤進(jìn)展時間的活動，但提出了極性分子信號途徑可能為治療疾病的新靶標(biāo)這一可能性。由阿蘭達(dá)等人研究也引起了人們對極性和極性蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的作用的問題的興趣。破壞極性本身是否保護(hù)細(xì)胞凋亡或者極性蛋白信號直接引發(fā)細(xì)胞死亡機(jī)制（圖2）？此外，如果Par6和其他極性蛋白與不同的細(xì)胞表面受體相互作用，那么