眼科免疫學研究進展

1、DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 眼科免疫學研究進展 研進展和方向，提高臨床治療和科學研究的針對性， 我們參閱國內外 眼科免疫學最新研究成果，從免疫學角度分析了葡萄膜炎、角膜病、近 視以及Graves眼病的發(fā)病機制和臨床表現，提岀了相關治療方法 和研究 學技術、蛋白質生物化學技術等方面的成果， 文章確立了運用多中心 研究的方式加強基礎研究和實驗方法改進，以推進眼科免疫學的未來 發(fā) 展。 【關鍵詞】眼科；免疫學；葡萄膜炎；角膜；Graves眼病 Abstract 妬 For poin ti ng out the releva nt research progress and scie

2、ntific research directi on of disease about ophthalmic immuno logy at the prese nt stage, impro ving the directi on of clinical treatment and research,based on the latest research of ophthalmic immuno logy of the world, this paper analyzed man ifestati ons, p athoge nic factors, treatme nt methods a

3、nd reaserch progress of uveitis, corn eal,（作者: 單位: 郵編: 【摘要】 為了明確現階段眼科免疫學所涉及病癥的科 進展。通過考察其在細胞培養(yǎng)技術、 DNA重組技術、分子生物 scientific the clinical DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 ocular surface diseases and Graves op hthalm op athy clearly .In view of a series of major achieveme nts of ophthalmic immuno logy drive n by ce

4、ll culture tech niq ues, DNArecomb inant tech no logy, molecular biology tech niq ues, prote in biochemistry tech no logy, this paper pointed out that the approach to promote the developme nt of ophthalmic immuno logy is using multi study ways to in crease basic research and improve expehme ntal met

5、hods. KEY WORDS: ophthalmic; immuno logy; uveitis; corn ea; Graves ophthalmopathy 0引言 眼可被認為是一個微型免疫系統(tǒng)，可發(fā)生任何類型的免疫反應。由于它 具有解剖、生理、生化等方面的特殊結構和功能，它又有別于全 身的免 疫反應，形成了獨特的免疫生理和病理過程，它與全身免疫反 應又有聯 系，又有相對獨立的局部功能1 O由于免疫學研究取得了長足的進 步，細胞培養(yǎng)技術、DNA重組技術、分子生物學技術、蛋白質生物化學 技術的發(fā)展，都對眼科的發(fā)展起到了巨大的推動作用。 前免疫學涉及眼科的研究領域較為廣泛， 如眼免疫的基礎研

6、究、單純 皰疹性角膜炎、蠶蝕性角膜潰瘍、外傷性白內障、老年性白內障、晶狀 擬、ce nter 體蛋白免疫、葡萄膜炎、角膜移植術后免疫排斥反應、 Graves 眼 DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 病及春季卡他性結膜炎等疾患的免疫學研究，并開始對疾病的發(fā)病機 制、診斷、防治等方面進行深入的研究。 1葡萄膜炎的免疫學研究 葡萄膜炎是一類常見的致盲眼病，雖然感染、外傷等多種因素均可弓 起，但最常見和最重要的類型為自身免疫應答所致的葡萄膜炎。 常見病因及類型為風濕性疾病伴發(fā)葡萄膜炎、 Vogt擬小柳原田綜合 征、Fuchs綜合征、Behcet病及眼弓形體病所致的葡萄膜炎等2,3。 人類葡萄膜

7、炎多是由自身免疫反應所引起， 視網膜中有多種抗原，每 種抗原又有多個致葡萄膜炎活性多肽。Rai等4探討了葡萄膜炎與 視 XX膜S抗原的22種多肽的關系，在檢測的26例患者中11例對S抗原多 肽有增殖反應。此種結果一方面說明一些葡萄膜炎可能由視網 膜S抗原 多肽引起的免疫反應所致，另一方面也提示在一些葡萄膜炎 發(fā)生中也可 內晶狀體抗原、葡萄膜抗原的體液和（或）細胞免疫反應的檢測，發(fā)現 這 expressed in T cells,?擬bet）是Thl的特異性轉錄因子，在Thl的 分化 抑制白細胞介素（interleu -kin） , IL擬4等Th2因子產生，啟動Thl反 應，導致以細胞免疫為主

8、的炎性反應損傷。為探討Wbet在Behcet病性 能有其他視網膜抗原或葡萄膜抗原參與。 葡萄膜炎患者體 些抗原的免疫反應在葡萄膜炎的發(fā)病中起著重要作用。 般認為葡 萄膜炎是由Thl細胞介導的疾病，最近研究發(fā)現, T 以 bet (T box 中起決定作用。在炎性反應過程中, bet可誘導產生干擾素, DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 transcriptase polymerase chain reaction葡萄膜炎中的作用, Ji等用逆轉錄聚合酶鏈反應 reverse ,RT PCR 和 Western DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 印跡方法檢測了活動性Behcet

9、病患者外周血單個核細胞W, bet的表 達,發(fā)現其表達顯著高于正常人，此結果支持 Behcet病性葡萄膜炎 是由Thl細胞介導的自身免疫性疾病這一觀點5。糖皮質激素仍是葡 萄膜炎治療的主要藥物。近年來糖皮質激素應用于治療葡萄膜炎的一個 重要進展是將其直接注射至玻璃體內，以治療慢性后葡萄膜炎 (6)0 目前文獻中報道此種治療的適應證主要有交感性眼炎、 特發(fā) 性視網膜血管炎、特發(fā)性全葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、 Behcet病性 葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、葡萄膜炎所致的頑固性囊樣黃斑水腫、繼 發(fā) 于匐行性脈絡膜炎的脈絡膜新生血管、 VKH綜合征引起的滲出性視 網膜脫離7,8 O此種治療的最大優(yōu)點是眼內用

10、藥不引起全身性并發(fā) 癥。但是葡萄膜炎雖然發(fā)生于眼局部，卻往往是一種全身性免疫應答所 致，葡萄膜炎易于伴發(fā)多種全身性疾病， 這些均說明大多數葡萄膜 炎不可能僅用眼內注射糖皮質激素的方法， 有關此種治療的長期效果 尚需進一步研究確定。除了傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療葡萄膜炎之外, 些新的免疫抑制劑和生物制劑也顯示了治療的有效性，這些藥物和生 物 制劑主要有環(huán)鞄素、FK506麥考酚酸酯(Mycophenolatemofetil)腫瘤壞 死因子(TNF)阻斷劑、干擾素等9擬11 O其他新的制劑或實驗 方法正 在臨床試驗中，如IL擬1受體拮抗劑(anakinra). IL擬.2受體 拮抗劑 (daclizuma

11、b)或特異性細胞因子(IL擬10)制劑，口服抗原誘導 免疫耐受DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 值明顯增高；淚液免疫球蛋白和補體 C3水平也有 receptor,TCR）可抑制T細胞活化、阻止T細胞向眼內聚集，抑制遲 12 擬 14 O 角膜疾病以及角膜移植術后的排斥反應是免疫學研究的第二熱門問題。 植術后的病理組織學、體液免疫、細胞免疫、 T細胞亞群、自然殺傷 細胞、IL擬2及其受體等方面的研究，揭示出細胞免疫在角膜移植術 后 免疫排斥反應發(fā)生中起著重要作用。 動物實驗研究表明，參與免疫 排斥反應的細胞有T細胞、輔助/誘導性T細胞、抑制/細胞毒性T細 胞、 巨噬細胞、MHCH類抗原

12、陽性細胞及B擬轉化生長因子陽性細 胞。降低 術后排斥反應的主要藥物包括糖皮質激素、環(huán)孑包素A FKS06雷帕霉素、 角膜移植術患者的前房中植入FKS06緩釋藥物，可有效抑制術后內皮 型 排斥反應的發(fā)生15 O此外，蠶蝕性角膜潰瘍和皰疹病毒性角膜炎也 與機體免疫功能異常有關。蠶蝕性角膜潰瘍是一種自身免疫性疾 病。免 疫組織化學研究發(fā)現，病變處角膜和結膜的上皮細胞、角膜基 質細胞有 HLAO： DR抗原的異常表達，CD+4/CD+8田胞比值增加；患者 血清中 有抗兔角膜細胞和抗人角膜上皮細胞的抗體，外周血CD+4/CD+8田胞比 也可用于治療葡萄膜炎。應用重組人 T細胞受體（T cell 發(fā)型超敏

13、反應和眼內細胞因子表達，從而抑制或預防 EAU的發(fā)生 角膜移植術后的排斥反應是導致手術失敗的主要原因。 對角膜移 麥考酚酸酯以及一些細胞因子制劑或受體拮抗劑。 在咼危 DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 異常。單純皰疹性角膜炎：是我國感染性角膜疾病中的最常見的一種 類 型。在對其發(fā)病機制進行的研究中，發(fā)現單純皰疹性角膜炎的發(fā)生 除與 感染的病毒株有關外，還與機體的免疫功能有關；用流式細胞儀 檢測患者外周血淋巴細胞免疫表型，發(fā)現潰瘍型與基質型有明顯不 同, 敏反應；患者外周血淋巴細胞的IL擬2產生及自然殺傷細胞活性明顯 低 于正常人；基質型患者的紅細胞免疫功能及外周血CD+4/CD+8細

14、胞比 值也顯著降低；復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者血清中可溶性 受體水平升高， 患者淚液中分泌型的IgA含量明顯降低。單純皰疹性角 膜炎除使用抗病毒藥物以外，還可聯合應用免疫調節(jié)劑，如應用丫擬訐 擾素聯合中藥治療較單純應用抗病毒藥物效果更好。 3眼表疾病 春季角膜結膜炎是常見的眼部超敏反應性疾病，過去認為是 IgE介導的I型超敏反應，近年來發(fā)現T細胞介導的免疫反應也參與 其發(fā) 因子和血管內皮生長因子強陽性表達，結膜組織中可見嗜酸性粒細胞 和 單核巨噬細胞等免疫活性細胞。春季角膜結膜炎患者淚液中嗜酸性 粒細 胞趨化因子、IL擬4, IL擬6、可溶性IL擬6受體和巨噬細胞炎性 蛋白 的含量明顯升高16

15、擬18。自身免疫性淚腺病是眼干燥癥的主要原 因。近年來，我國眼科學者利用DEAE52纖維層析法從牛淚腺中提 取了潰瘍型主要表現為機體的免疫功能低下, 基質型則表現為W型過 IL擬2 病。在春季角膜結膜炎患者的結膜組織中發(fā)現黏合素、 表皮生長 DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 免疫大鼠可誘發(fā)岀自身免疫性淚腺炎的模型，用于探討淚腺炎的發(fā)病 機制19 O 4 Graves眼病的免疫學研究 Graves眼病是常見的眼眶疾病之一，已被認為是一種自身免疫性疾 病。 許多學者在Graves眼病的發(fā)病機制研究中發(fā)現：（1）患者血清中有甲 狀腺刺激抗體、抗眼肌膜抗原抗體、甲狀腺球蛋白抗體及甲狀腺 過氧

16、化 物酶抗體等自身抗體，其中甲狀腺刺激抗體及抗眼肌膜抗原抗 體與 Graves眼病的活動性有關，當Graves眼病控制后其抗體水平顯 著下 降；（2）急性期時，用流式細胞儀檢測患者體內CD+4細胞無異常，而 CD+8細胞明顯下降，CD+4/CD+8細胞比值明顯升高，緩解期則上 述指 標恢復正常，因此，CD+4/CD+8田胞比值可作為評價治療效果的指標; （3）患者淋巴細胞IL擬2受體、血清可溶性IL擬2受體、IL擬6和可 溶性IL擬6受體及腫瘤壞死因子均高于正常人，活動期高于緩解 期; 狀細胞可能與自身免疫反應的啟動或延續(xù)有關； （5）患者血清中丫擬 干擾素水平顯著升高而IL擬4水平無改變，丫

17、擬干擾素/IL擬4比值 升高 提示患者體內Th1細胞活性增高；（6）患者尚有紅細胞免疫功能 的異兩種淚腺抗原，其相對分子質量分別為 43000和67000,并將其 （4）患者甲狀腺濾泡上皮細胞膜有異常的 HL加1DR抗原表達以 甲狀腺內或：100蛋白陽性樹突狀細胞增多, 后者與HLvDR抗原陽性 甲狀腺上皮細胞或浸潤的淋巴細胞密切接觸, 提示異常增多的樹突 DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 常。有關Graves眼病的自身抗原目前尚無定論，有學者認為人 眼肌膜蛋 白（相對分子質量64 000）所引起的免疫反應可能在Graves眼病的發(fā)生 中起著一定作用。關Graves眼病的免疫抑制劑的

18、治療，國內報道較 少，主要應用糖皮質激素、環(huán)磷酰胺、氨甲喋吟及環(huán)抱素A等藥物治療 20。 5 近視 近視眼是一種嚴重危害青少年視力的常見病、多發(fā)病。在近視的發(fā) 病機 制方面，至今仍眾說紛紜。最近有學者從免疫學觀點出發(fā)的病理 學研究 能夠促進對近視的治療新見解以及近視發(fā)病機制新概念的形成21 O 近視患者的體液免疫狀況：對56例年輕的近視患者進行了免疫學研究, 結果發(fā)現IgG含量升高，IgM含量下降，有并發(fā)癥的高度近視患者血清 中IgG降低，IgM升高，免疫復合物增加到98% 5% 22。近視患 者的細胞免疫狀況：進展性近視患者外周血中淋巴細 胞含量較正常人 低，T淋巴細胞的相對數和絕對數明顯降

19、低。對有并 發(fā)癥的高度近視患者 細胞和抑制性T細胞以及B淋巴細胞的含量明顯降低?？梢酝茰y，細 胞 免疫功能缺陷與近視發(fā)病可能有關23 O機體免疫狀況的改變在近視 的發(fā)病機制中起著一定的作用。近視患者，尤其是有并發(fā)癥的高度 近視 患者的細胞免疫和體液免疫狀況與自身免疫性疾病患者的免疫 反應指標 相似24 O這無論對近視病因的理解還是臨床用免疫方法預 防、預測 和治療近視都將是有益的O的免疫學研究結果顯示, T淋巴細胞、輔助性T DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 6其他方面的研究 近年來，諸多學者在眼免疫學的研究中發(fā)現，增生性玻璃體視網膜 病變 的患者，眼玻璃體內IL擬6水平增高，視網膜

20、前膜中可檢測岀IgG, IgA, IgM抗體、補體C3 T和B淋巴細胞、HLA) ； DR抗原陽性 細胞 和巨噬細胞；老年性黃斑變性患者血清中抗視網膜抗體的陽性率高于正 常人，提示在老年性黃斑變性的發(fā)生中可能有免疫因素的參與；翼狀警 肉的形成可能與紫外線引起角膜前彈力膜蛋白變性刺激機 體產生變態(tài)反應有關，其病變組織中可見大量的肥大細胞和淋巴細 胞, 并有大量肥大細胞脫顆?，F象，血清中IgE, IgG, IgA, IgM,補體C3, TN刖a和血小板衍生的生長因子顯著升高；老年性白內障患者的房水和 狀體蛋白有異常免疫反應24。 我們在今后的工作中應重視眼科免疫學基礎研究，改變單一的實驗方 法，從

21、多角度、多層次探討眼病免疫學問題，提倡多中心研究，爭取在 眼科免疫學研究的部分方面有所突破，促進我國眼科學的發(fā)展。 【參考文獻】 1 Cha ng JHM, Wakefield D, Uveitis: perspective, Ocul Immunol Inflamm 2002;10 ：263 以 279 2 Mercanti A, Parolini B, Bonora A, et al. Epidemiology血清中免疫球蛋白、補體 C3水平異常，淋巴細胞對晶 a global DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 of en doge nous uveitis in noah .

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26、o n alfa 扌以 2a for the treatme nt of Behcet s disease with sisht th reatening posterior or panu veitis. Br J Ophthalmol 2003;87：423 擬 431 11 Joseph A, Raj D, Dua HS, et al. Infliximab in the treatme nt of refractory posterior uveitis. Ophthalmology 2003;110(7): 1449擬 1453 DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 12 Fo

27、ster CS, Vital AT, eds. Diag no sis and treatme nt of uveitis Philadelphia : W B Saundem 2002:177214 13 Thurau SR, Wild ner G. Oral tolera nee for treat ing uveiti 扌以 n ewhope for an old immuno logical mecha ni sm. Prog Reti n Eye Res 2002;21 (6):577 擬 589 14史偉云，劉延，謝立信，等FKS06緩釋系統(tǒng)前房植入抑制 兔咼危角膜移植術后的免疫排

28、斥反應中華眼科雜志 2006；42：299 擬 304 15 Abu E1 擬 Asrar AM, A1 擬 Mansouri S, Tabbeta KF, et al. Immun opathogenesis of conjunctival remodelling in vernal keratoconj un ctivitis. Eye 2006;20(1) : 71 擬 79 16 Shoji J, Inada N, SawaM, Antibody array 擬 generated cytok ine profiles of tears of patie nts keratoconjunctivitis or giant papillary conjunctivitis. Ophthalmol 2006;50(3) : 195 擬 204 17 Pappa A, Lawson JM, Calder V, et al, T cell and fibroblasts with ver nal Jpn J DOCDOC格式論文，方便您的復制修改刪減 in affected extraocular muscles in early and late thyr