孕中期甲胎蛋白和游離β人絨毛促性腺激素及臍動脈血流變化與不良妊娠結局的關系

1、孕中期甲胎蛋白和游離人絨毛促性腺激素及臍動脈血流變化與不良妊娠結局的關系 作者：侯紅瑛， 王林琳， 吳玲玲， 張新玲， 黃冬梅【摘要】 【目的】 探討孕中期母血清標志物及臍動脈血流用于預測不良妊娠結局的臨床價值?！痉椒ā?采用時間分辨熒光分析技術，對876例孕14 21周的孕婦進行孕中期甲胎蛋白(AFP)、游離人絨毛促性腺激素(free-hCG)檢測;對其中536例孕婦在孕14 28周使用超聲多普勒檢測其臍動脈血流，并追蹤其妊娠結局。用卡方檢驗比較孕婦血清標志物升高者(342例)、臍動脈血流異常者(82例)、血清標志物升高且臍動脈異常者(40例)之間不良妊娠結局的發(fā)生率的差別?！窘Y果】 與母血

2、清標志物升高有關的不良結局有子癇前期、新生兒窒息、胎兒生長受限、胎兒丟失及胎盤異常。這些相關的不良妊娠結局的發(fā)生率在血清標志物升高組為12.65%，在臍動脈血流異常組為8.5%，在血清學標志物與臍動脈血流兩者同時異常組為30.95%，與前兩組相比有統(tǒng)計學差異?！窘Y論】 孕中期母血清標志物升高合并臍動脈血流異常者，發(fā)生不良妊娠結局的風險升高。 【關鍵詞】 孕中期; 甲胎蛋白; 游離人絨毛膜促性腺激素; 臍動脈血流; 多普勒; 不良妊娠結局Abstract： 【Objective】 To investigate the clinical value of second trimester mate

3、rnal serum screening and umbilical artery Doppler for prediction of adverse pregnancy outcome. 【Method】 A total of 876 women were taken blood sample during 14 to 21 weeks for the measurement of alpha fetoprotein and free human chorionic gonadotropin with time-resolved fluorescence assay. Among them，

4、 536 cases were measured the umbilical artery index with color ultrasound Doppler during 14 to 28 weeks. In the end， the pregnancy outcome was record and analyzed. We compared the difference of incidence of adverse outcome between the group of high levels of maternal serum markers (342 cases)， the g

5、roup of abnormal umbilical artery index (82 cases)， and the group of both maternal serum markers and umbilical artery index were abnormal (40 cases). 【Result】 The high levels of maternal serum markers was significantly associated with preeclampsia， neonatal asphyxia， fetal growth restriction， fetal

6、demise， and abnormal placenta. The incidence of associated adverse outcome was 12.65% in the group of high levels of maternal serum markers， 8.5% in the group of abnormal umbilical artery index， and 30.95% in the group that both maternal serum markers and umbilical artery index were abnormal. The ad

7、verse outcome incidence of the last group was significant higher than the former two. 【Conclusion】 High levels of maternal serum markers combine with abnormal umbilical index are associated with higher adverse outcome incidence.唐氏綜合征(Down?蒺s Syndrome，DS)是活產(chǎn)新生兒最常見的染色體疾病，其血清學產(chǎn)前篩查正在普及。目前我國大部分地區(qū)采用孕中期母體血

8、清標志物甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、游離人絨毛促性腺激素(free human chorionic gonadotropin，free-hCG，以下簡稱hCG)二聯(lián)生化指標篩查，以評估胎兒可能患唐氏綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管缺陷等疾病的風險率。近年來國內外研究表明，當不存在染色體異常及胎兒畸形時，母體血清標志物水平的異常升高與不良妊娠結局有著密切的關系1-3，于是孕早、中期母血清標志物對于不良妊娠結局的預測意義逐漸成為研究的熱點。但由于僅僅使用血清標志物進行不良妊娠結局的預測存在特異度、陽性預測值不高的缺陷，對臨床的指導意義有限?，F(xiàn)階段研究的重點逐漸轉移至開發(fā)

9、新的標志物，即與血清標志物聯(lián)合使用時，能提高預測的效果，提高臨床應用的價值。臍動脈血流與胎兒、胎盤血液循環(huán)密切相關，它反應了胎兒血液灌注情況。國內外大量文獻報道臍動脈血流頻譜異常的圍產(chǎn)兒其胎兒窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率、胎兒宮內發(fā)育遲緩率及圍產(chǎn)兒死亡率均明顯高于血流正常者4-6。母親方面如子癇前期7、糖尿病等導致胎盤缺血、缺氧的疾病可以導致臍動脈血流頻譜比值增高8。因此，通過對臍血流圖分析，從而了解胎兒、胎盤循環(huán)阻力情況，對高危妊娠的監(jiān)測及胎兒結局預后有重要的臨床價值。臍動脈血流是否能作為與血清標志物聯(lián)合用于評估母兒結局的指標，尚待進一步研究。而目前將血清標志物聯(lián)合臍動脈血流用于監(jiān)測胎兒結局的研

10、究尚處于空白階段。本文旨在探討孕中期血清標志物(AFP、hCG)及臍動脈血流與不良妊娠結局的關系，評價二者聯(lián)合用于預測不良妊娠結局的可能性及意義。 1 材料與方法1.1 研究對象2006 年1月至2009年4月期間在中山大學附屬第三醫(yī)院進行如下檢查的孕婦：妊娠14 21周血清學篩查(共876例);其中在妊娠14 28周彩超下行臍動脈血流監(jiān)測(共536例)，并有分娩結局者。納入標準：分娩的胎兒無染色體或結構異常者;單胎妊娠;漢族;排除行產(chǎn)前篩查時已患有本次研究中的產(chǎn)科并發(fā)癥或病理妊娠的孕婦;排除IVF的孕婦;排除與AFP升高有關的疾病，如部分卵巢腫瘤、肝癌等。1.2 診斷標準主要觀察的妊娠結局(

11、及妊娠并發(fā)癥)包括：子癇前期;胎兒生長受限;低出生體重兒;新生兒窒息;胎兒丟失;胎盤異常：包括前置胎盤、胎盤早剝、胎盤植入;早產(chǎn);羊水過少;產(chǎn)后出血;妊娠合并貧血;妊娠期糖尿病;胎膜早破;臍帶繞頸;內科合并癥：包括肝功能異常、自身免疫疾病、妊娠合并性傳播疾病等。以上妊娠結局(及妊娠并發(fā)癥)的診斷參照樂杰主編的婦產(chǎn)科學第6版的標準。1.3 方法及試劑接受篩查者在孕14 21周期間，抽取靜脈血2 mL。待自然凝固后分離血清，標本保存于-20 冰箱，于1周內收集并由專人檢測。篩查的血清標志物為AFP和Free-hCG。血清學分析測定使用廣州市豐華生物工程有限公司生產(chǎn)的AFP和Free-hCG試劑盒，

12、檢測儀器采用泰萊型時間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)，測定按操作程序嚴格進行質控，測定批內變異系數(shù)，不同批次試劑不混用，異常結果重復實驗2次。運用風險評估軟件計算上述兩種標志物的中位數(shù)倍數(shù)(MoM)值，凡AFP2.0 MoM和/或hCG2.0 MoM的孕婦為血清學標志物升高者。采用珠海艾博羅生物技術有限公司提供的產(chǎn)前篩查軟件系統(tǒng)。應用PHILIPS公司彩色多普勒超聲診斷儀常規(guī)檢查胎兒，探頭頻率3.5 mHz。選擇臍動脈近胎盤處進行多普勒檢測，取樣容積2.4 3.6 mm，角度 60，連續(xù)出現(xiàn)3個以上相同波形時，測量S/D、RI、PI數(shù)值并記錄(圖1、2)。臍動脈血流的S/D、RI、PI正常值范圍參照參考

13、文獻9。篩選不良妊娠結局：血清學標志物升高者包括單項血清hCG2.0 MoM、單項血清AFP2.0 MoM及兩項血清標志物水平均升高，分析它們與血清學標志物正常者(hCG及AFP均 2.0 MoM)的上述妊娠結局(妊娠并發(fā)癥)的發(fā)生率的差異，差異具有統(tǒng)計學意義的妊娠結局為與血清標志物升高有關的不良妊娠結局。比較血清標志物升高者、臍動脈血流異常者及兩者同時異常者之間相關不良妊娠結局發(fā)生率的差異。1.4 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)均輸入EXCEL表格，采用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。各組數(shù)據(jù)所得結果中，計量資料用x s表示，計數(shù)資料用百分率(%)表示。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用四格表?字

14、2檢驗、連續(xù)校正?字2檢驗及Fisher?蒺s精確概率法進行統(tǒng)計。P 0.05，無統(tǒng)計學差異;升高組平均體重(54.39 9.22) kg，正常組(54.73 6.97) kg，兩者比較P = 0.537 0.05，無統(tǒng)計學差異;升高組平均篩查孕周(17.82 1.83)歲，正常組(17.90 1.85)歲，兩者比較P = 0.502 0.05，無統(tǒng)計學差異。升高組中hCG2.0 MoM者285例，AFP2.0 MoM者76例，hCG及AFP均2.0 MoM者21例。2.2 相關不良妊娠結局的篩選比較血清標志物水平升高者(382例)與正常者(494例)之間不良妊娠結局的發(fā)生率。將血清標志物水平

15、升高者中進行分組，分為hCG2.0 MoM，hCG3.0 MoM，AFP2.0 MoM，hCG和AFP同時2.0 MoM 4個組。比較4個組與血清標志物正常者之間各種不良妊娠結局及并發(fā)癥的發(fā)生率。當hCG2.0 MoM時，子癇前期、新生兒窒息的發(fā)生率與正常者之間的差異有統(tǒng)計學意義;當hCG3.0 MoM時，胎兒生長受限及子癇前期的發(fā)生率與正常者之間的差異有統(tǒng)計學意義;當AFP2.0 MoM時，子癇前期的發(fā)生率與正常者之間的差異有統(tǒng)計學意義;當hCG和AFP同時2.0 MoM時，胎兒丟失、胎盤異常的發(fā)生率與正常者之間的差異有統(tǒng)計學意義。而其他9種不良妊娠結局或妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率在血清標志物升高者

16、與正常者之間無明顯差別。因此，與血清標志物升高有關的不良妊娠結局應包括子癇前期、新生兒窒息、胎兒生長受限、胎兒丟失及胎盤異常。 2.3 血清學標志物水平與不良妊娠結局的關系比較血清學標志物水平升高組與正常組之間的上述篩選出的不良妊娠結局(即子癇前期、新生兒窒息、胎兒生長受限、胎兒丟失及胎盤異常)發(fā)生率的差異。血清學標志物水平升高者，即AFP2.0 MoM和/或hCG2.0 MoM者，共382例，其中發(fā)生相關不良妊娠結局者有56例，發(fā)生率14.67%;同期檢測的血清學標志物水平正常者，即AFP和hCG均 2.0 MoM，共494例，其中發(fā)生相關不良妊娠結局者有25例，發(fā)生率5.06%。兩組發(fā)生率

17、之間具有統(tǒng)計學差異，P值為0.000，OR值3.223，95%置信區(qū)間(1.970-5.272)。2.4 臍動脈血流異常與不良妊娠結局的關系在876例孕婦中，共進行536例臍動脈血流監(jiān)測。臍動脈血流異常組，即PI、RI、S/D三項中一項或幾項異常者，共123例，其中發(fā)生上述相關不良妊娠結局者有20例，發(fā)生率16.26%;臍動脈血流正常組，即PI、RI、S/D三項均正常者，共413例，其中發(fā)生上述相關不良妊娠結局者有18例，發(fā)生率4.36%。兩組之間不良妊娠結局發(fā)生率具有統(tǒng)計學差異，P值為0.000，OR值4.261，95%置信區(qū)間(2.175 8.350)。2.5 兩指標單項與二者同時異常與不

18、良妊娠結局的關系進一步比較血清學標志物或臍動脈血流單項異常，與兩者同時異常之間不良妊娠結局的發(fā)生率，分別為43/340(12.65%)、7/82(8.5%)和13/42(30.95%)，可以發(fā)現(xiàn)，單純血清學標志物升高或單純臍動脈血流異常與兩者同時異常者3組之間不良妊娠結局發(fā)生率有統(tǒng)計學差異，P值為0.007。兩兩比較，單純血清學標志物升高與單純臍動脈血流異常的不良妊娠結局發(fā)生率的差異沒有統(tǒng)計學意義，P值為0.301;而血清學標志物升高組、臍動脈血流異常組與兩者同時異常組不良妊娠結局的發(fā)生率的差別具有統(tǒng)計學意義，P值為0.002、0.001。3 討 論近年來，一些學者觀察到hCG水平顯著增高的孕

19、婦發(fā)生不良妊娠結局的幾率明顯高于hCG水平正常的孕婦。Ong等10測定5584例妊娠10 14周的母血hCG，然后隨訪妊娠結局，認為異常hCG水平與不良妊娠結局的發(fā)展有關。hCG水平的變化作為監(jiān)測妊娠中母兒危險性的指標，其可能的病理生理基礎為某些病理因素導致胎盤滋養(yǎng)細胞低氧環(huán)境，從而使滋養(yǎng)細胞大量地反應性增生，hCG產(chǎn)生增加，并分泌入血，使母血清中hCG水平升高。血清AFP值可預測胎血甲胎蛋白值以及胎-母屏障的完整性和通透性。Alkazaleh等學者11對孕中期AFP的升高對不良妊娠結局的預測(包括FGR、早產(chǎn)、子癇前期、胎盤早剝)進行研究，認為可能是胎盤缺血-血栓形成而導致胎盤屏障的破壞，使

20、得AFP由胎兒向母體循環(huán)輸送增多的結果。而胎盤缺血-血栓形成可導致胎盤功能不全。Gkogkos 等12所做的前瞻性研究表明，中孕期母血AFP2.0 MoM時，聯(lián)合其他胎盤功能檢測項目，可有效檢出嚴重胎盤功能不全及相關不良妊娠結局。當臍動脈血流出現(xiàn)異常，反映了胎兒、胎盤循環(huán)量不足13。劉智等14研究表明，當胎盤小葉被結扎60%時，臍動靜脈血流均有改變，因此，臍動脈血流反映了胎盤小葉的循環(huán)情況，如出現(xiàn)胎盤病理狀態(tài)，如胎盤水腫、缺血、梗死等，達到一定的嚴重程度時，臍動脈血流將會出現(xiàn)異常改變。本研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期、胎兒生長受限、胎兒丟失、新生兒窒息及胎盤異常的發(fā)生率在血清標志物升高組與正常組之間的發(fā)生

21、率是存在統(tǒng)計學差異的，而上述不良妊娠結局與胎盤功能不全有密切關系，因此，其病理生理基礎可能為胎盤功能不全引起母血中血清標志物水平升高，而胎盤功能不全最終導致了上述不良妊娠結局。將血清標志物升高用于預測不良妊娠結局，當兩個標志物同時升高時，其預測不良妊娠結局的OR值最高(51.895)，相關的不良妊娠結局為胎兒丟失。而單個標志物升高預測不良妊娠結局的OR值則較低。因此，當有兩個標志物同時升高時，我們首先應關注胎兒丟失的風險，其次為胎盤異常。 我們發(fā)現(xiàn)在比較不良妊娠結局的發(fā)生率時，使用單一指標血清標志物水平升高及臍動脈血流異常與兩者聯(lián)合相比，差異具有統(tǒng)計學意義，而將三者進行兩兩比較，兩個單一指標與

22、聯(lián)合指標相比，差異均有統(tǒng)計學意義。說明在3種指標中，聯(lián)合指標與不良妊娠結局的關系較兩種單一指標更為密切。因此，將血清標志物與臍動脈血流聯(lián)合用于預測上述不良妊娠結局，其效果應優(yōu)于兩種指標單獨應用。至于其具體篩查效果如敏感度、特異度等，仍需進一步評估。在臨床工作中，如中孕期唐氏綜合征篩查中血清標志物升高(2 MoM)，在排除了染色體及胎兒結構異常后，應密切關注孕14至28周的孕中期臍動脈血流檢測，如有一項或多項指標異常時，與子癇前期、胎兒生長受限、新生兒窒息、胎盤異常或胎兒丟失的不良妊娠結局關系密切，應視為高危妊娠處理，告知患者相關風險，適當增加產(chǎn)前檢查次數(shù)，注意與胎盤功能有關的檢查如彩色多普勒超

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