小兒慢性乙型肝炎干擾素治療引起的抗纖維化效應(yīng)

1、小兒慢性乙型肝炎干擾素治療引起的抗纖維化效應(yīng)                           作者：尹波 安萍 卞麗 曹艷雪【摘要】  目的 觀察兒童慢性乙型肝炎(CHB)應(yīng)用 ?哺扇潘?(IFN?撥?)治療引起的抗纖維化效應(yīng)。方法 30例小兒CHB應(yīng)用IFN?撥林瘟?24周以上，且停藥后隨訪36周，其中5例治療前后均行肝活體組織檢查

2、。所有患兒均在治療前、治療后24周和36周，應(yīng)用放射免疫法檢測患兒血清肝纖維化標(biāo)志物：透明質(zhì)酸（HA）、層連蛋白（LN）、型膠原（?C）。結(jié)果 應(yīng)用IFN?撥林瘟魄?(0周)、治療后24周和36周,小兒CHB血清肝纖維化標(biāo)志物HA值分別為（243.6±70.5）ng/mL、（145.2±51.6）ng/mL、（85.1±40.3）ng/mL；LN值分別為（180.5±61.3）ng/mL、（102.7±40.6）ng/mL、（62.8±32.6）ng/mL；?C值分別為（137.1±48.6）ng/mL、（108.9

3、7;40.3）ng/mL、（70.5±30.7）ng/mL，治療后血清肝纖維化標(biāo)志物較治療前顯著下降（P<0.05）。肝活體組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P<0.01）。結(jié)論 IFN?撥獵謚瘟菩?CHB時，不僅有抗病毒作用，在改善肝纖維化方面，也具有一定療效。 【關(guān)鍵詞】  兒童； 慢性乙型肝炎； 干擾素； 肝纖維化    【Abstract】  Objective  To investigate the clinical effect of IFN?撥? for treatment

4、 of hepatic fibrosis in children with chronic hepatitis B. Method  Thirty CHB children were given IFN?撥? orally for twenty?four weeks. Before treatment and 24 and 36 weeks after the treatment，serum levels of hyaluronic acid (HA)，laminin (LN) and type collagen (?C) of the patients were measured

5、by radioimmunoassay and their liver biopsy specimens were also assessed. Results  Before treatment and 24 and 36 weeks after the IFN?撥? treatment ，serum levels of HA were（243.6±70.5）ng/mL ，（145.2±51.6）ng/mL and （85.1±40.3）ng/mL respectively;serum levels of LN were（180.5±61.3

6、）ng/mL ，（102.7±40.6）ng/mL;（62.8±32.6）ng/mL respectively，?C levels were（137.1±48.6）ng/mL，（108.9±40.3）ng/mL，and （70.5±30.7）ng/mL respectively. There was a significant reduction (P<0.05) in these serum values after the treatments. Histopathological examinations of the liver

7、biopsies showed that the degree of hepatic fibrosis obviously declined by one or two degrees after the treatment (P<0.01). Conclusions  IFN?撥? not only has effect in anti?virus treatment，but also has effect in treating hepatic fibrosis.     【Key word】  Children ;Chronic h

8、epatitis B ;IFN ;Hepatic fibrosis.     小兒慢性乙肝病毒（HBV）感染大多因免疫耐受性而成為慢性無癥狀攜帶者，但發(fā)現(xiàn)不少就診的兒童已打破免疫耐受，出現(xiàn)肝功損害、肝組織學(xué)的異常及血清肝纖維化指標(biāo)的升高，成為慢性乙型肝炎（CHB）。小兒CHB的治療原則與成人相同，給予?哺扇潘兀?IFN?撥粒共局瘟疲?1?，F(xiàn)將我院30例小兒CHB應(yīng)用IFN?撥量共局瘟魄昂蠹案?蹤隨訪觀察肝纖維化指標(biāo)的臨床研究結(jié)果報告如下。1  資料與方法1.1  一般資料  30例臨床診斷為CHB的兒童患者均來自我院2003?0120

9、06?11住院患者，男19例，女11例，年齡214歲。肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶95387 U/L（正常值40 U/L以下），總膽紅素12.338.6 mol/L（正常值20.1 mol/L以下）。HBsAg、HBeAg及HBVDNA均陽性，排除其他肝炎病毒合并感染者。其中5例治療前后相隔48周均行肝活體組織檢查，臨床診斷及病理診斷均參照2000?09西安中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的病毒性肝炎防治方案2。1.2  肝組織病理檢查  采用德國貝朗公司生產(chǎn)的1秒鐘肝活檢針行肝穿刺，肝組織置10 %甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片，行HE染色及Masson染色，光鏡下

10、讀片。肝臟病理改變按炎癥活動度G0G4分級，纖維化按S0S4分期。1.3  血清肝纖維化標(biāo)志物透明質(zhì)酸（HA）、層連蛋白（LN）、型膠原（?C）檢測采用放射免疫法，試劑購自美國雅培公司。1.4  治療方法  采用IFN?撥漣?500萬U/體表面積（m2），小兒體表面積（m2）=0.035×（體重/kg）+0.1，1次/隔日，肌注，療程24周以上，其間不用其他抗病毒藥物，停藥后隨訪36周。1.5  干擾素抗纖維化療效評定  療效評定指標(biāo)為血清肝纖維化標(biāo)志物HA、LN、?C的變化、肝組織學(xué)纖維化分期的變化。1.6  統(tǒng)計學(xué)分析&

11、#160; 本臨床試驗研究數(shù)據(jù)處理采用STAT和SAS統(tǒng)計軟件。定量資料統(tǒng)計數(shù)據(jù)以（±s）表示，2均數(shù)的比較采用t檢驗，等級資料采用Cochran?Mantel?Haenszel Statistics檢驗。百事通2  結(jié)果2.1  血清肝纖維化標(biāo)志物的變化情況  30例小兒CHB經(jīng)IFN?撥?治療后(24、36周)與治療前（0周）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。表1  30例小兒CHB IFN?撥林瘟魄昂蟾蝸宋?化標(biāo)志物的比較（略）注：治療后（24周）和治療前（0周）相比，at=15.102 4，bt=7.135 2，ct

12、=5.663 1，均P<0.05；治療后（36周）和治療前（0周）相比，dt=22.312 5，et=14.209 1，ft=8.042 6，均P<0.05。2.2  肝活組織病理的變化  30例小兒CHB中有5例應(yīng)用IFN?撥林瘟魄埃?0周）和治療后(48周)行肝穿刺,做肝活體組織病理檢查,用藥后肝纖維化分期與用藥前比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01),見表2。表2  5例小兒CHB IFN?撥林瘟魄昂蟾巫櫓?病理學(xué)比較（略）注：Cochran?Mantel?Haenszel Statistics，P<0.013  討論 &

13、#160;  根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因（57 %）；其中乙型肝炎占30 %，丙型肝炎占27 %3。在我國慢性HBV感染小兒是巨大病毒貯存的最主要部分，兒童期可發(fā)生進展性慢性肝病，尤其重要的是絕大多數(shù)成人的慢性肝炎、肝硬化和肝癌起始于小兒HBV感染4。肝纖維化是各種致病因子引起慢性肝病進而發(fā)展為肝硬化的共有病理改變和必經(jīng)途徑，HBV感染是主要病因，近年，通過大量試驗及臨床研究，認為肝纖維化為一可逆過程。因而，在小兒慢性乙型肝炎抗病毒治療同時，也要重視抗纖維化治療。    肝纖維化是指肝臟中細胞外基質(zhì)（ECM）尤其是膠原的過度沉

14、積，目前認為肝星狀細胞（HSC）是肝臟中產(chǎn)生膠原等細胞外基質(zhì)的主要細胞，而肝臟損傷、肝實質(zhì)炎癥、壞死?HSC激活大量CEM沉積是肝纖維化發(fā)生機制的中心環(huán)節(jié)5。IFN?撥林瘟坡?性乙型肝炎除了通過抗病毒作用及抗炎作用、清除病毒、減少對肝纖維化形成細胞的刺激外，日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IFN?撥聊蘢璋?四氯化碳致大鼠肝纖維化的進程，并明確這一作用與其抑制HSC內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子F?撥?(TGF?撥?)6。目前認為HSC活化增殖、促炎作用以及與合成ECM有關(guān)的一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，TGF?撥略?HSC激活以及ECM的產(chǎn)生中占重要地位。    目前，肝活體組織病理組織學(xué)檢查依然是診斷

15、肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”7。膽肝穿刺存在著風(fēng)險和一些局限性，通?；颊唠y以接受，尤其小兒。血清纖維化標(biāo)志物檢查目前是臨床上最常用的無創(chuàng)診斷手段，已被國內(nèi)外作為肝纖維化程度的檢測及藥物考核指標(biāo)8。本研究在觀察小兒CHB干擾素抗病毒治療同時，觀察了抗纖維化療效。發(fā)現(xiàn)血清中的HA、LN、?C 3項肝纖維化指標(biāo)均較治療前有明顯降低，治療前后2次肝穿刺結(jié)果也提示肝纖維化分期有所降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究也證實干擾素既有抗病毒作用，又有抗纖維化作用，表明IFN?撥獵諶?病因及抑制HSC激活和增生方面起著一定的作用。因此，IFN?撥林瘟菩?CHB不僅有抗病毒作用，也有抗纖維化作用，是一理想的治療小兒C

16、HB的藥物?！緟⒖嘉墨I】  1 駱抗先. 乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床M. 2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001，308.2 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會，肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案J. 中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324?329.3 Perz JF,Armstrong GL,Farrington LA,et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwideJ. J Hepatology,2006,45:529?538.4 駱抗先. 乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床M. 2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001，391.5 Friedman SL. Liver fibrosis-from bench to bedsideJ. J Hepatology,2003,38（suppl 1）:S38?53.6 Inagake Y,Nemodo T,Kushida M,et al. Interferon alfa downregulates collagen gene transcription and suppresses experimental h