急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進展

1、急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進展         08-12-20 09:17:00     作者：盛曉赟    編輯：studa20【摘要】  急性胰腺炎( acute pancreatitis,AP)一直是基礎與臨床研究的熱點與難點,其發(fā)病機制至今尚未完全闡明。隨著研究的不斷深入,除了傳統(tǒng)的“胰酶自身消化”學說外,白細胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應、胰腺微循環(huán)障礙、細胞凋亡學說、腸道細菌易位學說、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學說等多種理論

2、豐富了人們對AP發(fā)病機制的認識。特就AP發(fā)病機制的研究進展做一綜述。 【關鍵詞】  急性胰腺炎 發(fā)病機制 進展    急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰酶提前在胰管或腺泡內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化所致的急性化學性炎癥,這是AP發(fā)病機制研究中占據(jù)主導地位的理論,但近年來的臨床實踐及研究表明,AP的發(fā)病機制是一個復雜的、綜合的病理生理過程。盡管AP的發(fā)病機制至今尚未完全闡明,但在國內(nèi)外專家的共同努力下,近年的研究進展很快,提出了許多新學說,對認識該疾病的發(fā)展及指導臨床治療、降低病死率起著重要的作用。  &#

3、160; 1  胰腺自身消化學說    1.1  胰管梗阻與膽汁反流    膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起膽汁反流,激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷是長年以來傳統(tǒng)的觀點,但對于一些原因不明的急性胰腺炎和膽管、胰管分別開口于十二指腸者,還不能圓滿解釋。有報道這類患者中約90 %有一過性小結(jié)石的嵌頓,而動物實驗證實在分別結(jié)扎膽管和胰管后也可引起急性胰腺炎,然而并無膽汁反流,這說明胰管梗阻同樣是一重要的致病因素1。另外,Oddi括約肌有調(diào)節(jié)十二指腸的膽汁流量,以防止十二指腸內(nèi)容物反流入膽、胰管的功能。Oddi括約肌

4、功能障礙( sphincter of Oddi dysfunction, SOD)指Oddi括約肌運動異常導致膽汁、胰液排出受阻,部分AP患者是由SOD引起的2。    1.2  酒精    酒精對胰腺腺泡和Oddi括約肌有如下作用:（1）它刺激胃泌素泌酸,又通過膽堿途徑刺激胰液分泌,同時又可引起Oddi括約肌痙攣、十二指腸乳頭水腫,二者聯(lián)合可引起胰腺炎;（2）長期酒癖者常有胰液內(nèi)蛋白質(zhì)含量增高,易沉淀形成蛋白栓子阻塞胰小管,使胰液排除受阻；（3）酒精還增加腺泡細胞對縮膽囊素刺激的細胞內(nèi)酶原顆粒對蛋白質(zhì)的分解3,在縮膽囊素和

5、酒精的聯(lián)合刺激下更易引起急性胰腺炎。   2  白細胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應    胰管梗阻、膽汁逆流、酒精或SOD等病因引起的胰腺炎,其發(fā)病過程中都有中性粒細胞的過度激活,使中性粒細胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白細胞介素(interleukin, IL)、氧自由基、活化核因子-kappa B(NF|B)、血小板活化因子、前列腺素、白細胞三烯、一氧化氮、血栓素等。這些炎癥介質(zhì)可以使胰腺血管通透性增高和微循環(huán)障礙,導致胰腺炎癥、壞死,產(chǎn)生大量內(nèi)毒素。內(nèi)毒素再次激活巨

6、噬細胞、中性粒細胞釋放大量炎癥介質(zhì),并隨之產(chǎn)生大量促炎細胞因子如TNF|、IL|1、IL|6及IL|8等,引起細胞黏附分子上調(diào)和白細胞活化以及許多其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應,這種不可逆的促炎癥遞質(zhì)刺激物大量釋放以及效應細胞的活化即為白細胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應,此過程最終導致重癥患者發(fā)生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 4-8。有研究發(fā)現(xiàn),與AP關系較密切的TNF|、IL|1、IL|6及IL|8等

7、細胞因子的基因啟動子上都有NF|B的結(jié)合位點,所以其表達在基因水平上受到NF|B的調(diào)控。NF|B能與多種細胞因子、黏附分子基因啟動子部位的位點發(fā)生結(jié)合,增強這些基因的轉(zhuǎn)錄和表達9,導致TNF、IL|1、IL|6、IL|8、ICAM|1(細胞間黏附分子-1)和P|selectin(-選擇素)等過度表達。因此NF|B在AP發(fā)病中的作用日益引起人們的關注。國外研究發(fā)現(xiàn)NF|B的早期激活可能通過“扳機樣作用”觸發(fā)炎癥遞質(zhì)的“瀑布樣級聯(lián)反應”，使得AP炎癥不斷擴散、惡化10-12。    3  胰腺微循環(huán)障礙    作為AP的啟動、持

8、續(xù)損害的因素,胰腺微循環(huán)障礙的作用近年來已越來越受到重視。胰腺的解剖學特點決定了胰腺易發(fā)生缺血和壞死：胰腺小葉多由獨支小葉內(nèi)動脈供給血液,其管徑為3050 m,管壁有完整的平滑肌,小葉內(nèi)動脈進入胰腺小葉后呈樹枝樣分支,相鄰小葉內(nèi)動脈之間及其分支之間無吻合存在,屬終末動脈,所以胰腺小葉易因小葉內(nèi)動脈的痙攣、栓塞或壓迫而造成所支配區(qū)域的缺血、壞死,這可能是AP發(fā)病的始動因子。另一方面,有報道認為胰腺血流量的變化僅是AP的一種后繼表現(xiàn),胰酶釋放和活化可能伴隨著某些激肽和其他毒性物質(zhì)的釋放,它們破壞了微血管功能和凝血機制,減少胰腺血供,導致胰腺組織出血和其他組織器官出血及血栓形成13。尚有資料報道,胰

9、腺血流量變化及全身血流動力學改變是AP時心輸出量變化和低血容量所致。因此胰腺微循環(huán)因素在AP發(fā)生和發(fā)展中所起的作用及其確切機制仍需進一步深入研究。    4  腸道細菌易位學說    近年來研究表明腸道細菌易位是AP感染的主要原因,而腸道屏障的破壞是細菌易位的前提。正常情況下腸道含500余種常駐細菌,由于受到腸道屏障的阻隔,它們難以突破黏膜移位到腸外組織。腸黏膜缺血、缺氧或缺血再灌注損傷是介導腸黏膜屏障損傷的重要機制。小腸絨毛的營養(yǎng)血管呈發(fā)卡狀,頂部營養(yǎng)較差,小血管從母支呈直角分出而血流呈“跳躍現(xiàn)象”,使氧容量下降。一旦微循環(huán)得到改善,導致腸黏膜的缺血再灌注,氧自由基和蛋白酶類的釋放增加血管的通透性,造成組織水腫,腸黏膜通透性增高,屏障功能減弱。目前腸道細菌易位的發(fā)生途徑尚未完全清楚,現(xiàn)認為有以下幾種途徑:（1）通過血液循環(huán)至其他組織；（2）通過淋巴系統(tǒng)到淋巴結(jié),再到其他組織；（3