膠原蛋白在醫(yī)學(xué)及工業(yè)上的用途

1、第四章 膠原蛋白在醫(yī)學(xué)及工業(yè)上的用途由于膠原蛋白具有下列特殊性質(zhì)，因此能發(fā)揮多種生物功能：1. 組織與架構(gòu)2. 支持及保護(hù)3. 生物力學(xué)物性-強韌性及延展性4. 控制分子通透性5. 促進(jìn)傷口愈合與組織修復(fù)6. 調(diào)節(jié)細(xì)胞與組織的生物功能膠原蛋白生體高分子化合物目前用途非常廣泛，遍及醫(yī)藥、化工、食品等領(lǐng)域（表四），產(chǎn)品有各種不同形狀及用途（表五），并依其形狀，配合各項用途。其中生醫(yī)材料與藥品方面的應(yīng)用是熱門研究的課題 。表四膠原蛋白的應(yīng)用:機能各種應(yīng)用生醫(yī)材料人工皮膚、人工食道、人工氣管、燒傷保護(hù)膜醫(yī)藥品與醫(yī)學(xué)用途整形外科、緩釋性藥物、膀胱失禁用藥等化妝品護(hù)膚霜（膏）（保水性）、潤發(fā)劑 等食品工業(yè)

2、保健食品、飲料化工原料涂料、塑料、油墨等研究用途細(xì)胞培養(yǎng)用、生物感測器、生物反應(yīng)器擔(dān)體膜、血小板凝集用試藥其他膠原蛋白與樹脂結(jié)合償還香煙濾嘴與濾過劑之材料表五膠原蛋白的用途:項目用途美容醫(yī)學(xué)臉部皮膚組織的修補，如：皺紋的消除及凹洞的填補整容造型鼻形改造、豐頰、下巴重建、眼袋消除、唇形美化、耳垂加大臨床治療尿失禁的治療、聲帶修補、骨折再生、人造皮膚、齒槽重建、牙周病的組織再生目前許多醫(yī)學(xué)研究單位，正嘗試將膠原蛋白做成各種不同用途的臨床實驗，如用處理過含 用豐富膠原蛋白的生豬皮， 覆蓋在燒 、燙傷病患的傷口上 ; 利用提煉出來的膠原蛋白， 促進(jìn)移入 表皮細(xì)胞與生長能力，大幅縮短傷口愈合的時間，提高

3、燒燙傷病患的存活能力 。由于膠原蛋白 具有保護(hù) 、支持人體組織與骨骼張力強度以及具有粘性、彈性等特性，所以可作為生醫(yī)材料， 用在骨科、整形外科、皮膚科、心臟血管外科、神經(jīng)外科、牙科及眼科等，在臨床應(yīng)用的前景看 好。另一方面，由于膠原蛋白可有效改善關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松癥。由于膠原蛋白是構(gòu)成骨骼中骨 質(zhì)之主要蛋白質(zhì)成分， 在缺乏膠原蛋白的情況下， 不易固定鈣質(zhì)， 鈣質(zhì)流失的情況將無法獲得改 善，容易影響到骨質(zhì)的密度而有骨質(zhì)疏松的情形發(fā)生。 關(guān)節(jié)與軟骨間的膠原蛋白， 能夠強化關(guān)節(jié) 軟骨在運動摩擦?xí)r的潤滑度，降低關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率，同時可避免關(guān)節(jié)退化癥。一、生物醫(yī)學(xué)材料必備特性 生醫(yī)材料廣泛地應(yīng)用于所有醫(yī)療器

4、材中，像注射筒、血袋、引流插管及植入體（ implant ）、 人工臟器等，這些生醫(yī)材料不斷地研發(fā)改良，其中最富挑戰(zhàn)性， 最被科學(xué)界、 醫(yī)學(xué)界關(guān)心研究的 即為植入性，需直接與生物體接觸的植入體及人工臟器等生醫(yī)材料的發(fā)展。生醫(yī)材料必備的特性有：1. 具有生體機能2. 無毒性3. 可殺菌消毒性4. 適當(dāng)機械學(xué)性質(zhì)5. 生體適合性 但依使用目的，各種特性的得重要性有很大的不同。（一）具有生機體能 目前生醫(yī)材料能夠做的功能僅限于簡單的物質(zhì)分離或是生體構(gòu)造的支持 ; 例如血液有毒物質(zhì) 的過濾（人工腎臟），血液輸送（人工心臟），力的傳達(dá)，緩沖（人工關(guān)節(jié)）等，與人體所具有 的生理功能（新陳代謝、內(nèi)分泌等高層

5、次的化學(xué)的反應(yīng)） 相關(guān)甚遠(yuǎn)。唯一般短暫的代行人體功能 尚可達(dá)到目的。（二）無毒性所謂毒性指的是發(fā)燒、 溶血、過敏與致癌等身體不良的作用， 這些是由于低分子或高分子 （往 往是由于強堿性） 所引起的細(xì)胞傷害， 以及由于抗原侵入引起的生體防御反應(yīng)， 或是反復(fù)的機械 刺激所引起，這些原因可經(jīng)由高分子材料的純化、化學(xué)處理等方法消毒。（三）可殺菌、消毒性生醫(yī)材料因使用于人體， 使用前需防備微生物混入或附著于材料上面。 目前采用的殺菌或消毒 法有加熱法（直接加熱、蒸氣加熱、煮沸法），氣體消毒（環(huán)氧乙烯、甲醛消毒法），放射線照 射與無菌過濾法。高分子材料常用環(huán)氧乙烯氣體消毒 ; 將來放射線照射法將會更普及，

6、所使用的 反射線有咖馬線、電子線和紫外線，但部分高分子材料會因照射而降低其力學(xué)性質(zhì)。（四）調(diào)和的力學(xué)性質(zhì)高分子材料所具備的機械力學(xué)性質(zhì)大致可符合生醫(yī)之用， 唯有時為了使它發(fā)揮功能而犧牲機械 強度; 例如由于放射線殺菌引起的機械劣化 ;聚氯乙烯增韌劑的滲出， 薄膜厚度的限制， 隱形眼鏡 過于柔軟等 ; 大致上生醫(yī)高分子材料短期間的機械強度無問題，唯較共同而需克服的問題為耐久 或耐疲勞性 ; 特別要求耐久的生醫(yī)材料為人工血管、韌帶與關(guān)節(jié) ; 原因是人體組織可依新陳代謝， 不斷的更新，唯人工材料除了利用手術(shù)重新替換別無他途。（五）生體適合性（ Biocompatibility ）過去使用生醫(yī)學(xué)材料對

7、生體適合性并不苛刻， 唯將來的生醫(yī)材料， 此方面的要求勢必要更為嚴(yán)格。 體內(nèi)用生體材料或長期使用的生醫(yī)材料比體外用生醫(yī)材料或短期使用 者，對生體適合性的要求，自然更嚴(yán)格。所謂生體適合性包括的范圍甚廣，大致來說包括下列內(nèi)容：1. 整體生體適合性質(zhì)如：力學(xué)性質(zhì)的整合性2. 界面生質(zhì)組織溶合性（硬組織、軟組織）無刺激性（物理、補體、抗血栓性、抗包覆性） 生體高分子材料以上述生體材料的條件來說是相當(dāng)適合的， 唯用在臨床分析方面則較為不安 定，例如使用各種分子薄膜固定化時，除可促進(jìn)安定外，分離、純化簡單，可以多次使用，亦可 構(gòu)成電池以電位的變化測知濃度，此類目的的偵測器稱為生物感測器（ Biosenso

8、r ）。生物感測 器的形態(tài)有片狀、球狀、薄膜、管狀、膠體、乳膠等，使用的高分子材料也頗多，例如纖維素、 聚碳酯、膠原蛋白，幾丁質(zhì)、尼龍、聚丙烯醯胺、聚脂、聚苯乙烯、乙酸纖維素等。其中膠原蛋 白由于有下列作為生醫(yī)材料之優(yōu)點，所以成為研究與注意的目標(biāo)： 止血 低免疫性 優(yōu)良生體適合性 適度分解速率 供給修復(fù)原料 調(diào)控生長因子與藥物之釋放表六為膠原蛋白在生醫(yī)材料上一引起使用范圍。生醫(yī)材料是將材料科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)配合，研究并制造岀用以取代身體器官或組織功能之器材。由于80年代，材料科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)方面之突飛猛進(jìn)，在90年代之今日，生醫(yī)材料的發(fā)展已被公認(rèn)為目前及將來最重要科技之一。由于社會年齡層之老化，單由

9、生醫(yī)材料所制成之人工臟器用植入人體之需求日漸增加，使用量也一直成長。表六軟組織修復(fù)材、補綴材（生分解吸收材料）使用目的材料例人工皮膚創(chuàng)傷被覆構(gòu)造體再生膠原蛋白膜，幾丁質(zhì)膜再生膠原蛋白海綿代用皮膚自家移植皮片，同種移植皮片，異種移植皮片培養(yǎng)皮膚再生膠原蛋白膜/自家皮膚細(xì)胞（培養(yǎng)）人工血管抗血栓性材料再生膠原蛋白膜，PGA/PLA混合型新生內(nèi)膜形成促進(jìn)型，內(nèi)皮細(xì)胞播種型，新生內(nèi)膜細(xì)胞誘導(dǎo)型補綴材膠原蛋白基質(zhì)，膠原蛋白被覆高分子材料，PGA胸部支持體人工食道膠原蛋白被覆矽膠人工氣管膠原蛋白被覆高分子材料人工韌帶膠原蛋白被覆與幾丁質(zhì)混合產(chǎn)品二、未來生醫(yī)材料發(fā)展的方向（一）生體分解吸收性高分子外科手術(shù)時

10、常縫合血管、腸管，使用絆合絲（高分子材料）經(jīng)過數(shù)周后則溶合復(fù)原；此類高分子最好具備生體吸收分解性；夕卜科治療用的高分子如上述手術(shù)縫合絲，需具備適度的力學(xué)性質(zhì)、適度的分解性?？衫媒退鼗蚩刹焕糜薪退胤纸獾?，前都有聚酯，聚乳酯、聚內(nèi)酯、聚酸酑等，后者有蛋白質(zhì)，聚勝，多糖類，聚羥酪酸、核酸。唯無毒性方面因高分子分解時會產(chǎn)生低分子量 物質(zhì)，又由于要具備分解性因而力學(xué)性質(zhì)常覺不夠，膠原蛋白在此方面為理想的材料，其它尚有 聚羥乙酸( Polyglycolic acid )，羥乙酸 - 乳酸共聚物，聚羥酪酸等，唯此類共聚物尚有分解 速度較慢的缺點。(二) 混合型生醫(yī)材料( Hybrid Biomateri

11、als)所謂混合型生醫(yī)材料，簡單地說，材料表面構(gòu)造和生體的組織構(gòu)造相同的人工材料統(tǒng)稱之。 由于生體材料具有包埋或復(fù)健功能， 材料表面設(shè)法種下內(nèi)皮細(xì)胞， 讓細(xì)胞繁殖， 可以成為制備具 生體適合性最佳的生體材料。根據(jù)此理念，導(dǎo)致混合型( Hybrid )的研究發(fā)展方向。人工高分子材料之特點為構(gòu)造、性質(zhì)均一，物理、化學(xué)性質(zhì)安定，加工性良好，唯生體適合 性差，不具備稍高度的生體功能 ; 生體材料雖具有生體適合性、生體功能，唯缺點為不安定 ; 將 生體物質(zhì)和高分子材料組合，彼此補長短為混合型生醫(yī)材料的目標(biāo)?；旌系姆椒ù笾掠腥N：1. 利用吸附或包埋的物理方法。2. 利用共價鍵或離子鍵使兩者結(jié)合的化學(xué)方法

12、。3. 利用細(xì)胞融合因子或細(xì)胞融合的生物學(xué)方法。依研究所報告的混合法有：1. 利用技枝方法，將高分子材料和膠原蛋白混質(zhì)。2. 目標(biāo)為人工皮膚的多糖類和膠原蛋白的混質(zhì)薄膜。3. 生絲素( Fibroin )和高分子材料的混合質(zhì)。例如將聚酯的織布、編織涂布血漿蛋白水溶液并用戊二醛( glutaraldehyde )連結(jié)，表面便 成為和血液適合性良好的。高分子材料的表機要種下細(xì)胞的過程根據(jù)并非內(nèi)皮細(xì)胞直接繁殖在材料而是材料表面先繁 殖平滑筋細(xì)胞，然后上面生成纖維芽細(xì)胞層，接者再成長內(nèi)皮細(xì)胞層 ; 由實驗證明使膠原蛋白、 生絲素或蛋白素上的內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖比原來高分子材料好良好。 此類研究已有內(nèi)分泌細(xì)胞

13、和高分 子材料的恰型化合物，目標(biāo)為代行一部分肝臟功能。三、醫(yī)藥品與醫(yī)學(xué)用途膠原蛋白目前在醫(yī)藥品與醫(yī)學(xué)用途日漸盛行。 其衍生物可用以作為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥、 降血壓劑、DDS方面。(表七)膀胱失禁用藥以及癌癥、肝病診斷用藥等，此外還可用在藥物傳輸系統(tǒng)(表七 膠原蛋白在工產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用種類應(yīng)用情況新材料幾丁聚糖、膠原蛋白與聚酯類混合之新材料，可作為內(nèi)衣褲等用途組織、細(xì)胞培養(yǎng)用化妝品幾丁聚糖、膠原蛋白混合之保溫性產(chǎn)品 頭發(fā)定型劑護(hù)膚劑涂料膠原蛋白與樹脂混合制成生化工程用中空纖維反應(yīng)器使用的膠原蛋白高密度細(xì)胞培養(yǎng)用材藥物傳輸系統(tǒng)(DDS也就是在適當(dāng)?shù)臅r機，只以適當(dāng)?shù)乃幜?，送至需要的疾病部位，此種適時，適量

14、用適位的治療法是未來疾病治療的趨勢。此種療法不但治療效果佳，而且副作用發(fā)生頻率少，是21世紀(jì)的治療走向。DDS事實上包括兩個機能面，其一為釋岀的設(shè)計控制 (con trolledrelesase 或 program release )，另一為目標(biāo)導(dǎo)向( target ing )。目標(biāo)導(dǎo)向一般利用在體內(nèi) 的治療，是相當(dāng)復(fù)雜、繁瑣的課題。而釋岀設(shè)計控制應(yīng)用范圍較廣，可應(yīng)用于體內(nèi)或體外的系統(tǒng) 或環(huán)境，利用擔(dān)體(carrier )的選擇能有效的控制釋離的速度。理想的DDS由下列四個單元所組成：1. 藥物身體內(nèi)藥物濃度隨藥物由DDS內(nèi)的釋岀速度而改變，釋岀完畢后，體內(nèi)藥物濃度亦隨之下降，故一般選用半衰期

15、短的藥物較為適當(dāng)。半衰期長的藥物就是由DDS中釋完后，藥物還能長期維持在體內(nèi)，幫控制上比較困難，半衰期短的藥物在體內(nèi)的濃度比較容易控制，其安全性亦很較高。2. 藥物釋出模式可由四個部分構(gòu)成：(1) 藥物儲藏部(2) 釋出控制部(3) 能源(4) 釋出孔或釋出表面3. 覆膜由于DDS的覆膜要與身體組織接觸，故必須選用適當(dāng)?shù)纳t(yī)材料，才不會引起組織反應(yīng)及血液反應(yīng)。4. 治療程式 這是一種可以設(shè)定期間及維持一定良好藥物濃度的程式，可依需要而達(dá)治療效果的程式。DDS所組成的單元中，覆膜是一項重要任務(wù)，而扮演覆膜角色的膠原蛋白是研究得很多的生醫(yī)材料之一，目前已有幾種藥物已經(jīng)利用膠原蛋白作為緩釋藥劑之覆膜

16、，未來發(fā)展極有潛力。 近年來也有研究指出， 利用膠原蛋白與幾丁聚醣的復(fù)合膜可用在藥物之釋控。由于膠原蛋白及幾丁聚醣為天然的生物可分解聚合物， 具有很好的生物適合性及物理化學(xué)性質(zhì)，并非常適合作為藥物釋放控制的材料。因此利用FTIP ( Fourier transfrm inforared)及吸收水平衡反應(yīng)研究一烔組成之膠原蛋白與幾丁聚醣所形成之水復(fù)合膜的特性。膠原蛋白較易水腫，但加放丁聚醣后， 其水腫程度下降， 且不易水解。 藥物釋放的快慢也可利用復(fù)合膜中不同的膠原蛋白用幾丁質(zhì)的比 例來調(diào)控。由FTIR分析中，直接混成的復(fù)合材料中，膠原蛋白仍保持相當(dāng)完整，薄膜為零階(或定量)釋放。四、化工原料與

17、化妝品用途基于膠原蛋白多勝( collagen peptides )具有保護(hù)膠體的特性，所以對于與水難以混合的物質(zhì)有分散及乳化作用， 因此可以作為化妝品添加劑、 洗發(fā)劑、 護(hù)膚霜以及其它化工產(chǎn)品及原料(表七)，用在洗發(fā)劑時用量大約在1-2%左右。化妝品中添加生物技術(shù)所生產(chǎn)添加物的所謂 生技化妝品 ，目前已成為化妝品的一項新趨 勢，其原因是沒有化學(xué)合成品的危害。由生物技術(shù)公司所研發(fā)出可使用于化妝品之活性成分，所提供的并不僅限于色彩或皮膚表層保濕以及強化現(xiàn)有的產(chǎn)品功能， 使某些廠商或產(chǎn)品已經(jīng)運用生物技術(shù)的保護(hù)， 目前生物技術(shù)來源之化妝品主要成分是應(yīng)用于美白、 得各組成分更為協(xié)調(diào)，甚至成為新的化妝品

18、成分。目前有越來越多的化妝品公司投入生物技術(shù)的研究開發(fā)， 或采用生物技術(shù)來源的原料， 并相當(dāng)成功， 但目前這個市場的規(guī)模尚未大到足以引起生物技術(shù)或 化妝品分析師追蹤分析的興趣。生技化妝品中的添加物、 生體高分子扮演著非常重要的角色， 膠原蛋白是其中一種， 而這一方面，日本與美國研究得最多，也是最早投入探討的國家，遠(yuǎn)在80 年代即有許多生技化妝品上市，未來膠原蛋白化妝品在此一領(lǐng)域?qū)⑹遣蝗莺鲆暤?。五、食品工業(yè)由于膠原蛋白具有分散作用， 乳化效果以及膠質(zhì)化功能， 因此在食品加工上是一種優(yōu)良的食 品添加物，能改善食品的物性化性、外觀、風(fēng)味，而且也是一種抗氧化劑。如不溶性膠原蛋白在0.5-2%濃度下可作為肉品添加。以膠原蛋白為主的保