肝的生物化學

1、肝的生物化學肝的生物化學第第1717章章n獨特的組織結構和化學組成特點賦予肝復雜獨特的組織結構和化學組成特點賦予肝復雜多樣的生物化學功能多樣的生物化學功能 肝系多種物質(zhì)代謝之中樞肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）排泄作用（排泄膽紅素等）n肝的組織結構和化學組成特點肝的組織結構和化學組成特點:肝具有肝動脈和門靜脈肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應雙重血液供應; ; 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道雙重輸出通道; ; 肝具有肝具有豐富的肝血竇豐富的肝血竇; ; 肝細胞含有肝細胞含有豐富的細胞器

2、豐富的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。有些甚至是肝所獨有的。第一節(jié)第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用（物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)一篇已詳細講解，此處略）（物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)一篇已詳細講解，此處略）n作用：作用：一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官重要器官維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。n回顧：肝內(nèi)主要進行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)主要進行那些糖代謝途徑？

3、糖異生糖異生 肝糖原的合成與分解肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖酵解途徑 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑n不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？飽食狀態(tài)：飽食狀態(tài)： 肝糖原合成肝糖原合成 過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDLVLDL形式輸出形式輸出 肝糖原分解肝糖原分解 以糖異生為主以糖異生為主 脂肪動員脂肪動員酮體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：饑餓狀態(tài)：空腹狀態(tài)：空腹狀態(tài)：二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位n作用：作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有

4、重要作用。與運輸均具有重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)n回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝途徑主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝途徑主要有哪些？n肝在脂類代謝各過程中的作用肝在脂類代謝各過程中的作用 消化吸收消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸的代謝肝內(nèi)脂酸的代謝肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關系，另一肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化

5、與酯化的關系，另一方面調(diào)節(jié)乙酰方面調(diào)節(jié)乙酰CoACoA進入三羧酸循環(huán)氧化分解進入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關系。與合成酮體的關系。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用線粒體內(nèi)的氧化作用線粒體內(nèi)的氧化作用 飽食后合成甘油三酯、飽食后合成甘油三酯、 膽固醇膽固醇 、磷脂，并以、磷脂，并以VLDLVLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；利用；合成酮體的唯一器官：合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的合成量的3/43/4以上。以上。合成合成脂肪酸的脂肪

6、酸的 氧化分解；氧化分解；肝是降解肝是降解LDL LDL 的主要器官；的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。 分解分解運輸運輸合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT；apo C是毛細血管內(nèi)皮細胞是毛細血管內(nèi)皮細胞LPL的激活劑；的激活劑；肝合成與分泌肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。將血漿膽固醇酯化。n肝在調(diào)節(jié)機體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝在調(diào)節(jié)機體膽固醇代謝平衡上起中心作用 肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血

7、漿膽固醇的主要來源；的主要來源； 膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑；膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑； 肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官；肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官； 肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S均非?；钴S肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸代謝中起重要作用。代謝中起重要作用。 肝細胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋肝細胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；白質(zhì)；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。要器

8、官。 n肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用 肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所。分解和轉(zhuǎn)變的重要場所。 肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。 肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。 n肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官 n肝在氨基酸代謝中的作用肝在氨基酸代謝中的作用 肝的另一重要功能是解氨毒。肝的另一重要功能是解氨毒。 四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉(zhuǎn)化肝在維生素的

9、吸收、儲存、運輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。等方面起重要作用。 脂溶性維生素的吸收；脂溶性維生素的吸收； 維生素的儲存：肝是維生素的儲存：肝是Vit A、E、K和B12的主要的主要儲存場所；儲存場所； 維生素的運輸：肝合成視黃醇結合蛋白、維生素的運輸：肝合成視黃醇結合蛋白、Vit D結合蛋白的合成；結合蛋白的合成； 維生素的轉(zhuǎn)化：維生素的轉(zhuǎn)化： Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族維生素族維生素輔酶或輔基的組成成分輔酶或輔基的組成成分五、肝參與多種激素的滅活五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活激素的滅活 (inactivation): 激素主要在激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱

10、為激肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。素的滅活。n主要方式主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用（掌握第二項結合反應）（掌握第二項結合反應）一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機體重要一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機體重要的保護機制的保護機制（一）生物轉(zhuǎn)化的概念（一）生物轉(zhuǎn)化的概念機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進行代機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強，易于謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)生物轉(zhuǎn)化化(biotransformation)。 非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)

11、: : 既不作為構建組織細胞的既不作為構建組織細胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)n生物轉(zhuǎn)化的對象生物轉(zhuǎn)化的對象 肝肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；是生物轉(zhuǎn)化的主要器官； 腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能化功能 。n生物轉(zhuǎn)化的主要場所生物轉(zhuǎn)化的主要場所（二）生物轉(zhuǎn)化的意義（二）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進行代生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學活性降

12、低或喪失謝轉(zhuǎn)化，使其生物學活性降低或喪失( (滅活滅活) )，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除( (解毒解毒) )。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應第一相反應第一相反應：氧化、還原、水解反應氧化、還原、水解反應第二相反應第二相反應：結合反應結合反應 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應，使其某些基團轉(zhuǎn)化有些物質(zhì)經(jīng)過第一相

13、反應，使其某些基團轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。 有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變不有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變不大，必須與某些極性更強的物質(zhì)結合大，必須與某些極性更強的物質(zhì)結合, , 即第二相即第二相反應，才能最終排出。反應，才能最終排出。凡含有凡含有羥基、羧基或氨基羥基、羧基或氨基的藥物、毒物的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結合反應?；蚣に氐染砂l(fā)生結合反應。 葡糖醛酸、硫酸、乙?；?、谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸、乙?；⒐入赘孰?、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團。甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團。 結合反應是生物轉(zhuǎn)化第二相反應結合反應是生物轉(zhuǎn)

14、化第二相反應n結合對象：結合對象：n結合物：結合物：1.葡糖醛酸結合葡糖醛酸結合（是最重要、最普遍的結合反應）（是最重要、最普遍的結合反應）n葡糖醛酸基的直接供體葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)n催化酶催化酶:葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)2.硫酸結合硫酸結合（也是常見的結合反應（也是常見的結合反應 ）n硫酸供體：硫酸供體：3 -磷酸腺苷磷酸腺苷-5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate

15、transferase)n舉例：舉例：雌酮雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOn主要轉(zhuǎn)化對象：主要轉(zhuǎn)化對象：芳香胺類芳香胺類3.乙?；阴；ㄊ悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式）（是某些含胺非營養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式）n催化酶：催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽結合谷胱甘肽結合（是細胞應對親電子性異源物的重要防（是細胞應對親電子性異源物的重要防御反應）御反應）n結合對象：結合對象：鹵代、環(huán)氧化物鹵代、環(huán)氧化物n催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST).

16、甲基化甲基化（是代謝內(nèi)源化合物的重要反應）（是代謝內(nèi)源化合物的重要反應）n甲基供體：甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)n結合對象：結合對象：含羧基化合物含羧基化合物6.甘氨酸甘氨酸（主要參與含羧基異源物的結合轉(zhuǎn)化）（主要參與含羧基異源物的結合轉(zhuǎn)化）第三節(jié)第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝（掌握膽汁酸的代謝）（掌握膽汁酸的代謝）膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁膽囊膽汁膽囊膽汁( (肝細胞分泌肝細胞分泌) )( (肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮) )一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽汁酸鹽膽汁酸鹽( (含量最高含量最高) )膽固醇膽固醇膽色素膽色素多

17、種酶類等多種酶類等n膽汁的主要有機成分：膽汁的主要有機成分：兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)膽汁酸膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大類膽是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱汁酸鹽，簡稱膽鹽膽鹽 (bile salts)。二、膽汁酸有游離型、結合型及二、膽汁酸有游離型、結合型及初級、次級之分初級、次級之分1.游離膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、游離膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、 脫氧膽酸、石膽酸脫氧膽酸、石膽酸 2.結合膽汁酸結合膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、鵝脫氧膽酸、 脫氧膽酸、石膽酸

18、脫氧膽酸、石膽酸 分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y合物分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y合物n膽汁酸按結構分：膽汁酸按結構分：初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸：初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結合產(chǎn)物。氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。次級膽汁酸：次級膽汁酸：在腸道受細菌作用，第在腸道受細菌作用，第7位位羥基羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽

19、酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。n膽汁酸按來源分：膽汁酸按來源分：三、膽汁酸的生理功能三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構型膽汁酸的立體構型親水親水與與疏水疏水兩個兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較側(cè)面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收（一）促進脂類的消化與吸收疏水側(cè)疏水側(cè)親水側(cè)親水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的立體構型甘氨膽酸的立體構型人體內(nèi)約人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，

20、的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中其中以膽汁酸形式，以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結晶沉淀而隨膽分散形成可溶性微團，使之不易結晶沉淀而隨膽汁排泄。汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值常比值 101）。）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及

21、膽汁酸的四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。的主要去路。部位：部位：肝細胞的胞液和微粒體中肝細胞的胞液和微粒體中原料：原料：膽固醇膽固醇膽汁酸的合成反應：膽汁酸的合成反應：包括膽固醇核的羥化、包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶側(cè)鏈縮短和加輔酶A A等多步反應等多步反應限速酶限速酶：膽固醇膽固醇7-7-羥化酶羥化酶（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級膽汁酸初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸結合型初級膽汁酸7-羥化酶羥化

22、酶 過程過程：復雜復雜膽固醇膽固醇7-羥化酶羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，是膽汁酸合成的限速酶，而而HMG-CoA還原酶還原酶是膽固醇合成的關鍵是膽固醇合成的關鍵酶，兩者均系誘導酶，同時受膽汁酸和膽酶，兩者均系誘導酶，同時受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。固醇的調(diào)節(jié)。肝細胞通過這兩個酶的協(xié)同作用維持肝細肝細胞通過這兩個酶的協(xié)同作用維持肝細胞內(nèi)膽固醇的水平。胞內(nèi)膽固醇的水平。 膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)（二）（二） 次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成部位部位：小腸下段和大腸小腸下段和大腸過程：過程：初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸腸菌腸菌水解、脫羥水解、脫羥（三）膽汁

23、酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y合膽汁酸合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。n膽汁酸腸肝循環(huán)的概念膽汁酸腸肝循環(huán)的概念: :膽汁酸的腸肝循環(huán)過程膽汁酸的腸肝循環(huán)過程在于可使有限的在于可使有限的膽汁酸庫膽汁酸庫(b

24、ile acid pool)存存(約約35克克)循環(huán)利用，以滿足機體對膽汁酸循環(huán)利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。的生理需求。n膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量稱為機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫膽汁酸庫(bile acid pool)。 第四節(jié)第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸（掌握膽紅素的代謝）（掌握膽紅素的代謝）膽色素膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉類是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素膽綠素(biliverdin)、膽紅素膽紅素(bilirubin)、膽素原、膽素原(bilino

25、gen) 和膽素和膽素(bilin)等。等。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。體膽汁中的主要色素。體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括血紅蛋白、肌紅血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg膽紅素，其中膽紅素，其中約約80%以上來自衰老紅細胞破壞所釋放的血紅以上來自衰老紅細胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。蛋白的分解。一、膽紅素一、膽紅素主要源于主要源于血紅素的降解血紅素的降解（一）膽紅素主要源于衰老紅細胞的破壞（一）膽紅素主要源于衰老紅細胞

26、的破壞（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成 肝、脾、骨髓等單核吞噬細胞微粒體與胞液中。肝、脾、骨髓等單核吞噬細胞微粒體與胞液中。n過程：過程：血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素n部位：部位：NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HNn膽紅素的膽紅素的生成過程生成過程: :二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸而運

27、輸一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運輸能力；對膽紅素的運輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避免了它對組織細胞造成的毒性，起到暫時性免了它對組織細胞造成的毒性，起到暫時性的解毒作用。的解毒作用。n運輸形式：運輸形式：膽紅素膽紅素- -清蛋白復合體清蛋白復合體n意義意義: :n競爭結合劑：競爭結合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結合，干擾腦的正常功能，稱為合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病膽

28、紅素腦病(bilirubin encephalopathy)或核黃疸或核黃疸(kernicterus)。 四、膽紅素在肝細胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y合四、膽紅素在肝細胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y合膽紅素并泌入膽小管膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞表面進入肝細胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白膽紅素在胞漿與配體蛋白(蛋白或蛋白蛋白或蛋白)結合，膽紅素結合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素蛋白或膽紅素-Z蛋白形式蛋白形式將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)

29、網(wǎng)結合葡糖醛酸生成（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素水溶性結合膽紅素 n部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)n反應：反應：結合反應結合反應(主要結合物為主要結合物為UDP葡糖醛酸葡糖醛酸, UDPGA) n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶n產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素。糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素。n意義：意義：膽紅素與葡糖醛酸的結合是肝對有毒性膽紅膽紅素與葡糖醛酸的結合是肝對有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。

30、HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHn膽紅素葡糖醛酸二酯的結構膽紅素葡糖醛酸二酯的結構:兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較結合膽紅素從肝細胞分泌至膽小管，再隨膽汁結合膽紅素從肝細胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。限速步驟。肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素是一個肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素是一個逆濃度逆濃度梯度梯度的主動轉(zhuǎn)運過程。的主動轉(zhuǎn)運過程。多耐藥相關蛋白多耐藥相關蛋白2(MRP2)是肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白是肝細胞向膽

31、小管分泌結合膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白; 膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結合膽紅素就可返膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結合膽紅素就可返流入血。流入血。 （三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素（三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)化生成的葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進入經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)化生成的葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進入腸道，在回腸下段和結腸的腸菌作用下，脫去葡腸道，在回腸下段和結腸的腸菌作用下，脫去葡糖 醛 酸 基 ， 并 被 還 原 生 成糖 醛 酸 基 ， 并 被 還 原 生 成 d - 尿 膽 素

32、原尿 膽 素 原 ( d -urobilinogen)和中膽素原和中膽素原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后者又可進一步還原生成糞膽素原。后者又可進一步還原生成糞膽素原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為膽素原。為膽素原。大部分膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段，這大部分膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段，這些無色的膽素原接觸空氣后分別被氧化為相應的些無色的膽素原接觸空氣后分別被氧化為相應的d-尿膽素尿膽素 (d-urobilin)、i-尿膽素尿膽素(i-urobilin)和糞膽和糞膽素素(sterco

33、bilin，l-urobilin)，三者合稱膽素。，三者合稱膽素。結合膽紅素結合膽紅素膽素原膽素原腸腸 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化n 膽素原生成過程：膽素原生成過程：游離膽紅素游離膽紅素NHNPPNHOOHHH膽 紅 素HH+8Hd-尿 膽 素 原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d-尿 膽 素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+4H2H2H中 膽 素 （ i-尿 膽 素 ）糞 膽 素 （ l-尿 膽 素 ）HH2H膽素原與膽素

34、的生成反應膽素原與膽素的生成反應（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進入（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。n膽素原的腸肝循環(huán)的概念：膽素原的腸肝循環(huán)的概念：血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白

35、復合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細胞單核-吞噬細胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程五、高膽紅素血癥及黃疸五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：正常血清膽紅素濃度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5為游離膽紅素，其余為結合膽紅素。為游離膽紅素，其余為結合膽紅素。高膽紅素血癥（高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia)：體內(nèi)膽紅素：體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄生成過多，或肝細胞對

36、膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動態(tài)平衡（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動態(tài)平衡（二）黃疸依據(jù)病因有溶血性、肝細胞性和（二）黃疸依據(jù)病因有溶血性、肝細胞性和阻塞性之分阻塞性之分 體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素均可引起攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素均可引起血漿膽紅素含量增多，稱為血漿膽紅素含量增多，稱為高膽紅素血癥高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過量的膽紅素可擴散膽紅素為橙

37、黃色物質(zhì)，過量的膽紅素可擴散進入組織造成組織黃染，這一體征稱為進入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸黃疸(jaundice)。當血漿膽紅素濃度超過當血漿膽紅素濃度超過34.2mol/L(2mg/dl)時，肉時，肉眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為為顯性黃疸顯性黃疸。若血漿膽紅素升高不明顯，在若血漿膽紅素升高不明顯，在12mg/dl之間時，之間時，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為隱性隱性黃疸黃疸(jaundice occult)。 臨床上常根據(jù)黃疸發(fā)病的原因不同，簡單的臨床上常根據(jù)黃疸發(fā)病的原因不同，簡單的將黃疸分為三類：將黃疸分為三類：溶血性黃疸溶血性黃疸 (he