趨化因子及其受體與腫瘤研究進(jìn)展

1、趨化因子及其受體與腫瘤研究進(jìn)展         10-01-31 10:39:00     編輯：studa20                              作者：任勇，陳壽松

2、，齊曼麗，熊麗萍【摘要】  近年來，趨化因子及其受體在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用越來越受到人們的關(guān)注，隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)及其相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的趨化因子及其受體的發(fā)現(xiàn)，研究的進(jìn)一步深入，趨化因子基因治療與基因疫苗的研制應(yīng)用有望成為新的腫瘤治療策略和手段。 【關(guān)鍵詞】  趨化因子；趨化因子受體；腫瘤；轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的重要原因，關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚，各種可能的因素仍在探索中。近年來，有關(guān)趨化因子（chemokines）及趨化因子受體（chemokine receptors）在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用越來越受到人們的關(guān)注，并認(rèn)為其可能成為腫瘤治療

3、的一個(gè)新靶點(diǎn)，本文就這方面的問題作一綜述。1  趨化因子及趨化因子受體    趨化因子也稱化學(xué)趨化性細(xì)胞因子（chemoattractant cytokines），是一組由組織細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)功能的小分子生物活性肽，相對(duì)分子質(zhì)量為8 00010 000（含70100個(gè)氨基酸殘基）。目前已至少發(fā)現(xiàn)60多個(gè)趨化因子，屬于細(xì)胞因子中的一個(gè)超家族。依其分子結(jié)構(gòu)中氨基酸半胱氨酸（cysteine，C）殘基排列順序分4類：CXC（）、CC（）、C（）、CX3C（）趨化因子。CXC族又根據(jù)是否有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（ELR）基序分為2類：ELRCX

4、C趨化因子和非ELRCXC趨化因子。研究標(biāo)明，ELRCXC趨化因子是有效的血管生長因子，如白細(xì)胞介素(L)8、生長相關(guān)性癌基因(Gro)、生長相關(guān)性癌基因(Gro)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)等。而非ELRCXC趨化因子則是抑制血管生長的因子，如血小板因子4(PF4)、誘導(dǎo)蛋白10(IP10)、單核因子(MIG)、L12、L18等。    一般認(rèn)為，CXC族趨化因子主要作用于中性粒細(xì)胞，而CC、C和CX3C族趨化因子則主要作用于單核/巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)趨化因子之間還存在著較密切的相互作用和相互關(guān)系，共同影響著炎性細(xì)胞浸潤及血管生成等生理病理過程1。

5、    趨化因子通過細(xì)胞膜上的特異性受體發(fā)揮其生物學(xué)功能。趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體，目前已鑒定的趨化因子受體至少有20種2。根據(jù)結(jié)合配體不同可分為4類，CXC族受體(CXCR)、CC族受體(CCR)、C族受體(XCR1)和CX3C族受體(CX3CR)。有些趨化因子受體可結(jié)合一種以上趨化因子。趨化因子受體主要表達(dá)于白細(xì)胞，除此之外，表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞也可以表達(dá)趨化因子受體。趨化因子與趨化因子受體結(jié)合后具有廣泛的生物學(xué)功能，影響多種生理和病理過程。2  趨化因子及其受體與腫瘤生長    趨

6、化因子對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響是很復(fù)雜的。一方面，有些趨化因子能影響腫瘤細(xì)胞的存活，刺激腫瘤細(xì)胞生長和血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。另一方面，有些趨化因子可通過趨化免疫活性細(xì)胞以及抑制血管形成來抵抗腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。2.1  促進(jìn)作用  腫瘤細(xì)胞通過其分泌的趨化因子或浸潤的白細(xì)胞分泌的趨化物吸引白細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞到腫瘤組織，影響腫瘤細(xì)胞的行為。被趨化因子吸引到局部組織的白細(xì)胞主要是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。中性粒細(xì)胞主要與局部炎癥有關(guān)，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞除了與局部炎癥有關(guān)外，還與腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明3，這些白細(xì)胞能產(chǎn)生生長因子刺激腫瘤生長，

7、產(chǎn)生血管形成因子刺激局部組織血管化，從而刺激腫瘤組織生長，也能釋放蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。    在腫瘤的生長和發(fā)展過程中存在血管生成及血管穩(wěn)定因子之間的失衡。趨化因子可通過調(diào)節(jié)新生血管而間接影響腫瘤生長。ELRCXC可刺激血管增生，非ELRCXC則抑制血管增生，兩者之間表達(dá)的平衡的轉(zhuǎn)變決定了瘤內(nèi)外血管增生的程度，進(jìn)而影響了腫瘤的生長和侵襲力。對(duì)許多腫瘤（如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等）的研究4已證實(shí)L8是一種重要的促血管再生素。    某些趨化因子也能直接影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、存活、生長和抑制細(xì)胞凋亡。Muller等

8、5的研究還顯示CXCR4受體只存在于癌細(xì)胞中，而在正常乳腺細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)，這說明CXCR4受體的表達(dá)與乳腺細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。CXCR4的配體是CXCL12，即間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell derived factor1, SDF1），它在淋巴造血系統(tǒng)的演化、發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)及疾病過程中扮重要角色。CXCL12既可以趨化表達(dá)CXCR4細(xì)胞作定向移動(dòng)，也可以刺激某些正常和腫瘤細(xì)胞存活或生長6。CXCL1和CXCL8不僅可結(jié)合其自然受體CXCR2，而且也可結(jié)合到Kaposi肉瘤相關(guān)病毒HHV8編碼的受體，該受體功能上與CXCR2類似，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，提示CXCR2與Kapos

9、i肉瘤生長的自泌袢信號(hào)有關(guān)。研究顯示表達(dá)CCL2的乳腺癌預(yù)后差，CXCL8在慢性B細(xì)胞性白血病和卵巢癌細(xì)胞中有抗凋亡作用，CCL25可抑制白血病細(xì)胞凋亡。趨化因子普遍的抗凋亡作用，也提示腫瘤細(xì)胞存在趨化因子受體7。2.2  抑制作用  趨化因子抑制腫瘤的生長包括抑制血管形成及抗腫瘤免疫。主要抑制血管形成的趨化因子受體是CXCR3。CXCR3也被發(fā)現(xiàn)存在于Th1效應(yīng)T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、激活的B細(xì)胞和NK細(xì)胞，因此CXCR3被認(rèn)為在Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)中扮重要角色。除了參與抗腫瘤免疫外，CXCR3/CXCR3配體也能抑制血管生成，因此有人稱之為“免疫-血管抑制（im

10、munoangiostasis）”，即促進(jìn)Th1免疫，同時(shí)也抑制血管生成8。這種情況與結(jié)核桿菌誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)類似。    T細(xì)胞的激活依賴于樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）提供的信號(hào)。DC在分化成熟過程中表達(dá)包括CCR1、CCR2、CCR5和CCR6等多種趨化因子受體，而成熟的DC主要表達(dá)CCR7。CCR7的配體是CCL19和CCL21，兩者均顯示有抗腫瘤作用。T細(xì)胞和NK細(xì)胞被認(rèn)為是抗腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞，他們表面都表達(dá)CCR7。大量表達(dá)CCl20（MIP3）也可通過趨化DC來激活腫瘤特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞來抑制腫瘤生長。3  趨化因子及其受

11、體與腫瘤轉(zhuǎn)移    腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)嚴(yán)密的、非隨機(jī)的、器官選擇性的過程，其特異性轉(zhuǎn)移取決于它所表達(dá)的趨化因子受體及靶器官所表達(dá)的趨化因子。雖然不同的腫瘤細(xì)胞表面可能有不同的趨化因子受體，但腫瘤細(xì)胞高表達(dá)趨化因子受體主要是CXCR4和CCR7，轉(zhuǎn)移的靶器官可以釋放其相應(yīng)配體，促進(jìn)定向轉(zhuǎn)移9。Muller等5發(fā)現(xiàn)人乳腺癌細(xì)胞系、乳腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶高表達(dá)趨化因子受體CXCR4和CCR7，乳腺癌最常見的淋巴結(jié)、肺、肝臟和骨髓等轉(zhuǎn)移灶含較高水平的CXCL12和CCL21，趨化因子CXCL12和CXCR4結(jié)合后，能夠?qū)е录?dòng)蛋白聚合和細(xì)胞偽足形成，使癌細(xì)胞突破基底膜發(fā)生侵襲，

12、同時(shí)促使癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生趨化運(yùn)動(dòng)和侵襲反應(yīng)。這一系列作用與CXCL12劑量正相關(guān)。100 nmol/L 的CXCL12在20 s 內(nèi)便可使乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的絲狀肌動(dòng)蛋白（F肌動(dòng)蛋白）增加2.2倍，20 min 后可觀察到乳腺癌細(xì)胞形成偽足，乳腺癌細(xì)胞發(fā)生侵襲和定向遷移，而抗CXCR4抗體可以阻斷這一效應(yīng)。    腫瘤組織中通常氧含量降低，低氧可誘導(dǎo)許多細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞CXCR4的高表達(dá)。低氧誘導(dǎo)因子1（hypoxiainducible factor1，HIF1）涉及CXCR4表達(dá)上調(diào)和CXCR4 mRNA的穩(wěn)定。正常情況下，腫瘤抑制基因VHL通過下調(diào)H

13、IF1來抑制CXCR4表達(dá)，但在低氧時(shí)這一過程受到抑制，可通過VHL/ HIF1信號(hào)通路刺激腫瘤細(xì)胞CXCR4的表達(dá)，使細(xì)胞能處于存活狀態(tài)10。低氧時(shí)腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，也與CXCR4表達(dá)的激活有關(guān)9。    Uchida等11通過逆轉(zhuǎn)錄酶PCR擴(kuò)增口腔鱗癌癌細(xì)胞13個(gè)趨化因子受體及趨化因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞、頭頸部腫瘤HNT細(xì)胞、B88細(xì)胞中CXCR4 mRNA量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞。流式細(xì)胞儀測定發(fā)現(xiàn)CXCR4蛋白在B88、HNT細(xì)胞中高表達(dá)。免疫組化研究顯示CXCR4在有轉(zhuǎn)移的口腔癌組織表達(dá)強(qiáng)于無轉(zhuǎn)移的癌組織。Delilbasi等12通過研究臨床標(biāo)本也證實(shí)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的舌鱗癌腫瘤細(xì)胞的CXCR4表達(dá)量比未發(fā)生轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞高，CXCR4與舌鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。    此外CCR7也被認(rèn)為在腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，CCR7的配體為CCL19和CCl21。Ishigami等13的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胃癌優(yōu)先通過淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)最主要的原因就是由于胃癌表達(dá)趨化因子受體CCR7，因?yàn)镃CR7與其配體CCL21之間的相互作用促進(jìn)了胃癌細(xì)胞向淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。Koizumi等14發(fā)現(xiàn)表達(dá)CCR7的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與腫瘤局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移