白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展_季秀峰

1、第 27卷 第 12期 2010年 12月沈 陽(yáng) 藥 科 大 學(xué) 學(xué) 報(bào) Journa l o f Sheny ang Phar m aceutica lU nive rsit yV o l 127 N o 112D ec . 2010p 1933收稿日期 :2010-08-30作者簡(jiǎn)介 :季秀峰 (1986-, 女 (漢族 , 遼寧鐵嶺人 , 碩士研 究生 , E-m ail ltfjx f2006163. com; 鄧意輝 (1964- , 男(漢族 , 湖南花垣人 , 教授 , 主要從事靶向制劑的研究 , T el . E-m ail dds -666163.

2、 com 。文章編號(hào) :1006-2858(2010 12-0968-11白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展季秀峰 1, 石 莉 2, 鄧意輝1(11沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院 , 遼寧 沈陽(yáng) 110016; 21遼寧省藥物研究院 , 遼寧 沈陽(yáng) 110015 摘要 :目的 綜述白蛋白納米粒作為藥物傳遞系統(tǒng)的最新研究 進(jìn)展。 方法 依據(jù)國(guó)內(nèi)外 研究文章及專利文獻(xiàn)共 63篇 , 將白蛋白的性質(zhì)及功能、 白蛋白納米粒的制 備工藝、 靶向腫瘤 作用機(jī)理、 上市藥 物及其臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié) 果進(jìn)行了概括。 結(jié)果 白蛋白是一種良好的藥物載體 , 顯示獨(dú)特 的靶向 腫瘤機(jī)理 ; 白蛋白納米粒的制備方法中 二硫鍵

3、 形成法 相對(duì)于其 他制備 方法具 有顯著 優(yōu)點(diǎn) , 避免了 很多基于溶劑傳 遞的 傳 統(tǒng)劑 型中 存 在的 潛 在 問題 , 由其 制 備的 上 市藥 物 紫 杉醇 白 蛋白 納 米粒 (A brax ane Ó 具有較好的 臨床療效。 結(jié)論 白蛋 白納米 粒給藥 系統(tǒng) 的研究 有著 重要的 臨床 意義及 發(fā)展前景。關(guān)鍵詞 :白蛋白納米粒 ; 載藥系統(tǒng) ; 制備工藝 ; nab TM -技術(shù) ; 紫杉醇 ; 臨床 結(jié)果中圖分類號(hào) :R 94 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 :A近年來(lái) , 藥物傳遞系統(tǒng)的研究取得了很大進(jìn) 展 , 但是以安全有效的方式傳遞水難溶性藥物仍 然是藥劑學(xué)領(lǐng)域中亟待解決的問題。長(zhǎng)

4、期的探索 與研究發(fā)現(xiàn) , 納米粒 (nanoparticles , NP 載體系統(tǒng) 具有改善吸收、 調(diào)節(jié)釋藥速度及一定的靶向性等 特點(diǎn) , 特別是在傳遞水難溶性藥物中展示了獨(dú)特 的優(yōu)勢(shì)。由于組成 NP 的各種物質(zhì)對(duì)最終制劑的 毒性有很大影響 , 因此制備納米粒時(shí)應(yīng)考慮所用 單體、 聚 合物及賦形劑的生物相容性、 毒性等問 題 , 優(yōu)先使用毒性低、 內(nèi)源性或可被生物降解成具 有良好生理相容性的材料 , 如白蛋白、 聚乳酸、 明 膠等 , 其中首選白蛋白。白蛋白為內(nèi)源性物質(zhì) , 并且是一種不具有調(diào) 理作用的蛋白 , 早期的研究發(fā)現(xiàn) , 將其包覆于納米 粒或脂質(zhì)體表面 , 可降低微粒對(duì)巨噬細(xì)胞的親和

5、 力1, 從而延長(zhǎng)循環(huán)時(shí) 間 , 提高 靶向性。結(jié) 合 了納米粒載體和白蛋白性質(zhì)兩方 面優(yōu)勢(shì)應(yīng)運(yùn)而 生的白蛋白 納 米 粒載 藥 系 統(tǒng)近 年 來(lái) 受到 廣 泛 關(guān) 注 , 其中由美國(guó) Abrax is B i o Science I nc . 開發(fā)的紫 杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑獲得 FDA 批準(zhǔn) 上市2, 成為首個(gè) 白蛋 白納米 粒給 藥系 統(tǒng)的 成功案例。作者從白蛋白的基本性質(zhì)出發(fā) , 以白蛋白納 米粒的制備工藝、 作用機(jī)理及上市藥物為主線 , 結(jié) 合國(guó)內(nèi)外研究文章及專利文獻(xiàn) , 綜述了白蛋白納米粒及相關(guān)技術(shù)與產(chǎn)品的研究進(jìn)展。1 白蛋白基本性質(zhì)介紹白蛋白作為一種多功能的藥物靶向載體和改

6、 善多肽蛋白類藥物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的功能載 體 , 近年來(lái)得到很大發(fā)展 , 在藥物的臨床應(yīng)用中扮 演著越來(lái)越重要的角色。 111 白蛋白的組成及其理化性質(zhì)白蛋白 (albu m i n 又稱血清蛋白 , 是血漿中含 量最多的蛋白質(zhì) (每升人血清中含 3050g , 約 占其總蛋白質(zhì)量的 55%, 相對(duì)分子質(zhì)量約為 665000。人 血 清 白 蛋 白 (hu m an ser um al b u m i n , H SA , 其平均半衰期為 19d, 分子中含 17個(gè)二硫 鍵和 1個(gè)游離巰基 (-SH , 不含糖組分。 H SA 的前 體 (prepro HSA 在肝臟中合成。當(dāng) prepr

7、o HSA 進(jìn) 入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時(shí) , 18個(gè)氨基酸殘基 pre(信號(hào)肽 被信號(hào) 肽酶切除 , 生成的 pr o H SA 到達(dá)高爾基體 , 6個(gè)氨 基酸殘基 pr o 被切除形成成熟的 H SA 3。白蛋白等電點(diǎn)為 417419, 是一種酸性蛋白 質(zhì) , 易溶于水。它在 pH 49內(nèi)都是穩(wěn)定的 , 在體 積分?jǐn)?shù)為 40%乙醇中可以溶解 , 可加熱到 60e 維持 10h 仍然不會(huì)對(duì)身體有害 4。112 白蛋白的三維結(jié)構(gòu)X 射線衍射結(jié)構(gòu)分析5證明 H SA 的三維結(jié)構(gòu)是由 3個(gè)連成一排的柔韌球體 (區(qū)域 ÑÒÓ組成的一個(gè)橢球體 , 其分子中氨基酸之間都以肽 鍵相連接 ,

8、扭曲成團(tuán)狀或蜂窩狀。由于其結(jié)構(gòu)域 Ñ和 Ó均有一個(gè)由疏水性及荷正電的基團(tuán)所形成 的袋狀結(jié)構(gòu) , 為鑲嵌攜帶疏水性營(yíng)養(yǎng)物、 維生素、 甾體激素等創(chuàng)造了有利的空間條件 6, 能夠容納 抗癌藥等多種結(jié)構(gòu)的化合物 , 并且白蛋白可通過 非共價(jià)鍵與物質(zhì)緊密但可逆地結(jié)合 , 實(shí)現(xiàn)所運(yùn)載 物質(zhì)在體內(nèi)的運(yùn)輸和在細(xì)胞表面的釋放 , 是疏水 物質(zhì)的體內(nèi)天然載體。113白蛋白的主要生物學(xué)功能H SA 呈現(xiàn)多種方面的功能與結(jié)合性質(zhì) 7:a 1增加血容量和維持血漿膠體滲透壓 , 調(diào)節(jié)組織與 血管之間水分的動(dòng)態(tài)平衡 ; b 1作為長(zhǎng)鏈脂肪酸的 增溶劑 , 對(duì)脂 質(zhì)的新陳代謝至關(guān)重要 ; c 1與很多

9、分子可逆性結(jié)合并參與其運(yùn)輸 , 如結(jié)合膽紅素及 血紅素的降解產(chǎn)物、 疏水性維生素、 激素 ; 結(jié)合多 種藥物 , 如青霉素類 , 磺胺類 , 吲哚復(fù)合物及地西 泮等 ; 作為血液中金屬離子的運(yùn)輸載體 , 特異性結(jié) 合二價(jià)銅和二價(jià)鎳離子 , 非特異性結(jié)合二價(jià)鈣和 二價(jià)鋅離子 ; d 1H SA 降解后的氨基酸為周圍組織 提供營(yíng)養(yǎng)。H SA 臨床上用作治療休克、 燒傷、 低 白蛋白 血癥、 新生兒高膽紅素血癥 ; 可用于外科手術(shù)或創(chuàng) 傷、 心肺轉(zhuǎn)流術(shù)、 急性呼吸窘迫癥及血液透析術(shù)和 成人呼吸窘迫綜合征 8。114白蛋白在實(shí)體瘤和炎癥組織中的聚集特性 在 20世紀(jì)中 期 , Babson 等 9首次

10、報(bào)道 了腫 瘤組織會(huì)蓄積血漿蛋白并利用它們的降解產(chǎn)物進(jìn) 行增殖。 1986年 , M atsum ura 等 10測(cè)定了大鼠腫 瘤對(duì)不同大小的血漿蛋白 (相對(duì)分子質(zhì)量為 12 150000 的攝取 , 發(fā)現(xiàn)由于實(shí)體瘤組織中血管豐 富、 結(jié)構(gòu)完整性差 , 淋巴回流缺失 , 造成大分子類 物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有選擇性高通透性和滯留性 , 并在之后的研究中提出實(shí)體瘤組織的高通透性和 滯 留 效 應(yīng) enhanced per m eab ility and retention (EPR e ffect11。從 1990年開始 , 有大量文獻(xiàn)研 究了放射性標(biāo)記或染料染色的白蛋白在動(dòng)物腫瘤 中的攝取情況。 M

11、 aeda 等 12在臨床前研究中 , 應(yīng) 用染料依文思藍(lán) (偶氮藍(lán) 可以 與白蛋白快速且 緊密結(jié)合的特性 , 將依文思藍(lán)注射入大鼠體內(nèi) , 發(fā) 現(xiàn)皮下增生的腫瘤在數(shù)小時(shí)內(nèi)變藍(lán) , 直觀的證明 了腫瘤組織對(duì)于白蛋白的攝取 , 并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)白蛋 白含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)在 3%25%時(shí)可在腫瘤組織中 聚集。 1997年 , Steh le 等 13發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中分解 血漿蛋白的行為過度表達(dá) , 從而提出大量增生的 腫瘤組織會(huì)蓄積白蛋白 , 并將其作為主要能量及 新生蛋白質(zhì)合成的氮源 , 通過這個(gè)天然的生物學(xué) 途徑來(lái)為自身的快速生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)和能量。此外 , 由于炎癥組織的毛細(xì)血管通透性大且缺乏淋巴回 流系統(tǒng)

12、, 白蛋白在炎癥組織中也會(huì)大量聚集 14。 白蛋白被腫瘤組織及炎癥組織優(yōu)先攝取的特 質(zhì)使其成為抗腫瘤藥物及抗炎藥物傳遞系統(tǒng)的理 想材料。2白蛋白納米粒白蛋白納米粒是以白蛋白作為載體 , 包封或 吸附藥物 , 經(jīng)過固化分離而形成的實(shí)心球體。在 藥 劑 學(xué) 領(lǐng) 域 中 一 般 將 納 米 尺 寸 界 定 在 1 1000nm 。早在 20世紀(jì) 70年代已有制備白蛋白納米粒 的相關(guān)報(bào)道 , 最 初僅將其作為 診斷劑 4, 經(jīng)過近 40年的發(fā)展 , 白蛋白納米粒已成為一種相對(duì)成熟 的藥物傳遞系統(tǒng) , 常被作為藥物及反義寡核苷酸 的載體 15-16, 具有生物相容性良好、 毒性及刺激 性低、 無(wú)抗原性等

13、多種優(yōu)點(diǎn)。白蛋白納米粒能夠包裹的藥物有抗腫瘤藥、 抗結(jié)核藥、 降血糖藥、 抗菌素、 激素、 支氣管擴(kuò)張劑 等近 100多種 , 并可通過靜脈注射、 肌肉注射、 關(guān) 節(jié)腔內(nèi)注射、 口服、 呼吸系統(tǒng)等多途徑給藥。目前 白蛋白納米粒最引人注目的應(yīng)用還是將其作為抗 腫瘤藥物的載體 , 增加靶向性 , 減小毒副作用 , 提 高療效 17。3白蛋白納米粒制備技術(shù)311去溶劑化法去溶劑化法是通過脫水劑的去溶劑化作用除 去白蛋白的水化膜 , 使白蛋白析出 , 輔以攪拌 , 再 用交聯(lián)劑與白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性 , 從而 穩(wěn)定白蛋白納米粒 , 然后純化除去殘留的交聯(lián)劑 和有機(jī)溶劑。其中交聯(lián)劑多采用戊二醛 ;

14、 脫水劑 多用乙醇或丙酮等 , 采用丙酮為脫水劑的固化溫 度低、 時(shí)間短 , 可用于包埋溫度敏感的藥物 18。 2000年 , W eber 等 19采用去溶劑化法制備了 人血清 白 蛋白 納 米 粒 (H SA nanopartic les , H SA-NP, 并考察了制備過程中脫水劑和交聯(lián)劑的用 量對(duì)其粒徑和表面殘留游離氨基數(shù)量的影響。研 究表明 , 為了得到穩(wěn)定的 H SA-NP , 戊二醛加入的 體積分?jǐn)?shù)至少應(yīng)為 40%, 此結(jié)果與早期 Roser 和 969第 12期 季秀峰等 :白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展K isse l 的研究結(jié)果相符。 2003年 , Langer 等

15、 20改 善了去溶劑化法的制備工藝 , 采用泵控系統(tǒng)控制 加入乙醇的速度 , 采用梯度離心法洗滌納米粒使 其粒徑分布更窄 , 他們還考察了脫水劑的加入速 率、 pH 值、 H SA 溶液離子組成、 蛋白濃 度和粒子 純化條件等因素對(duì)于 H SA-NP 制備的影響 , 結(jié)果 顯示 pH 值為粒徑的主要影響因素。之后研究者 們多借鑒 W eber 和 Langer 的經(jīng)驗(yàn) , 進(jìn)行白蛋白納 米粒的制備。 2006年 , Ste i n hauser 等 21應(yīng)用泵控 系統(tǒng)調(diào)節(jié)乙醇加入速率為 1mL #m in -1, 通過調(diào)節(jié) 乙醇加入量、 p H 值、 溫度、 戊二醛加入量制備了粒 徑和 zet

16、a 電位均穩(wěn)定的妥珠單抗 (trastuzum ab 修 飾的白蛋白納米粒 , 以實(shí)現(xiàn)對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受 體 2(HER-2 過度表達(dá)細(xì)胞的主動(dòng)識(shí)別靶向 , 奠 定了應(yīng)用妥珠單抗修飾的 H SA-NP 實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞 靶向的基礎(chǔ)。312乳化固化法乳化固化法是 指將白蛋白水 溶液和藥 物溶 液 , 加入到含有乳化劑的油相中 , 在一定轉(zhuǎn)速下攪 拌 , 再超聲乳化形成油包水型乳劑。采用熱變性 或化學(xué)交聯(lián)法使白蛋白固化 , 分離后即得白蛋白 納米粒。白蛋白納米粒的創(chuàng)始人 Seheffe l 最初采 用乳化 -熱變性法成功制得人血清白蛋白納米粒 (HSA-NP, 但是粒徑較大且易受操作條件影響。 M l

17、ler 等 22于 1996年使用乳化 -化學(xué)交聯(lián)法成 功制備了粒徑 <200nm 的牛血清白蛋白納米粒 (bovine ser um albu m i n nanoparticles , BSA-NP, 將 BSA 水溶液加入到含 5g #L -1羥丙基纖維素的二 氯甲烷 /甲 醇有機(jī)相中 , 超聲乳化后 , 用戊二醛交 聯(lián)固化蛋白 , 再經(jīng)過洗滌、 離心等操作得到粒徑均 勻的 BSA-NP 。 M ller 等同時(shí)考察了白蛋白濃度、 水相體積、 乳化時(shí)間、 戊二醛加入量及藥物加入濃 度這五個(gè)因素對(duì)于 BSA-NP 的粒徑、 多分散性及 產(chǎn)率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn) , 白蛋白濃度和水相體積

18、的調(diào)整對(duì)于形成粒徑 <200nm 的 BSA-NP 至關(guān)重 要。313p H -凝聚法至今 , L i n 等 23-24對(duì) pH -凝聚法 (pH-coacer -va ti o n m et h od 研究較多。 2001年該作者 25將模 型藥物玫瑰紅 (rose bengal 溶解在 H SA 溶液中 , 室溫下避光孵育 30m i n , 用 015m o l #L -1N a OH 調(diào) 節(jié)溶液的 p H 值至 9, 加入丙酮至系統(tǒng)出現(xiàn)渾濁 , 形成的 H SA-NP 用戊二醛交聯(lián) , 離心 , 洗滌 , 凍干 得到藥物含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5%的 H SA-NP 。Santh i

19、等 26用 p H -凝聚法通過調(diào)整白蛋白 溶液 pH 值、 濃度和交聯(lián)劑用量 , 制得 形態(tài)均一、 平均粒徑為 49716nm 的抗真菌藥兩性霉素 B 的 蛋清白蛋白納米粒。 M erodio 等 27嘗試了三種制 備抗病毒藥更昔洛韋 H SA-NP 的方法 , 包括溶劑 蒸發(fā)法及分 別在調(diào)節(jié) p H 至等電點(diǎn)前 /后加入交 聯(lián)劑的兩種 pH -凝聚法。結(jié)果后兩種方法 (p H -凝聚法 顯示了更好的控制藥物釋放的特性 , 進(jìn) 一步研究表明藥物與白 蛋白基質(zhì)產(chǎn)生了 共價(jià)結(jié) 合。 p H -凝聚法的主要缺陷是 , 在高濃度蛋白質(zhì) 存在的條件下 , 以玻 璃電極測(cè)定 p H 值數(shù)據(jù)有偏 差。31

20、4快速膨脹超臨界溶液法M ezian i 等 28于 2003年報(bào)道 了將生物 材料 與無(wú)機(jī)物偶聯(lián)形成蛋白納米粒的方法 快速膨 脹超臨界溶液法 (rapid expansi o n o f a supereritiea l solution into a liquid so lven, t RESOLV 制備硫化銀 -牛血清白蛋白納米粒 (Ag 2S BSA-NP 。基本過 程為將 A g NO 3溶解在含有甲醇的注射泵中 , 再將 注射泵中的甲醇旋蒸除去 , 用液氨充滿注射泵 ; 啟 動(dòng)加熱釜使 Ag NO 3的氨溶液加熱到 160e 達(dá)到 超臨界狀態(tài) , 高壓下將超臨界溶液通過一個(gè)二氧 化

21、硅毛細(xì)管噴嘴噴入含有 Na 2S 和 BSA 的水性溶 液中 ; 最后洗滌 除去過量的 BSA 、 鹽類和 其他試 劑。制得的納米粒為 p H 依賴性 , 當(dāng)溶液 p H 改變 時(shí) , Ag 2S BSA-NP 可逆的聚集或分離。經(jīng)測(cè)定發(fā) 現(xiàn)納米粒中 BSA 與 Ag 2S 結(jié)合后仍保持其生物活 性 , 因此 BSA 不 僅有利 于阻止 Ag 2S BSA-NP 聚 集 , 而且可以在納米粒表面提供有生物活性的功 能基團(tuán) (如氨基、 二硫鍵 , 利于 納米粒的進(jìn)一步 結(jié)構(gòu)修飾 (如抗體 或生物結(jié)合。315基于二硫鍵形成法的 nab TM -技術(shù)2004年 , 美國(guó) Am er i c an B

22、 i o science Inc . 公開 了 一 種 獨(dú) 特 的基 于 二 硫 鍵 形 成 法 的 nab TM -技 術(shù) 29(nanoparticle -a l b um in bound techno logy , nab TM -technology, 是一種新型白蛋白納米粒制備 技術(shù)。31511制備步驟N ab TM -技術(shù)是以白 蛋白作為基質(zhì)和穩(wěn) 定劑 , 在高剪切力 (例如 , 超聲處理、 高壓均化或類似方 法 下 , 將包含水不溶性藥物的油相和含 白蛋白 的水相混合 , 制備 O /W 乳劑 , 在沒有任何常規(guī)表 面活性劑或任何聚合物核心存在的情況下制備藥 物的白蛋白納米粒的

23、技術(shù)。970沈 陽(yáng) 藥 科 大 學(xué) 學(xué) 報(bào) 第 27卷具體方法為 , 首先 , 將藥物以高濃度溶于一種 與水不相混溶的有機(jī)溶劑 (通常為氯仿、 二氯甲 烷 內(nèi)作為油相 , 其次 , 將白蛋白溶于水性介質(zhì)內(nèi) 得到水相。再將油相與水相混合 , 高壓均化 , 在真 空下迅速蒸發(fā)溶劑 , 即得到由極細(xì)納米顆粒組成 的膠體分散系統(tǒng)。制備過程中通過調(diào)整配方 (如 有機(jī)相的類型、 相組分、 藥物濃度 和操作參數(shù)可 得到 100200nm 內(nèi)的粒子。得到的納米顆粒液 體混懸物可進(jìn)一步冷凍干燥 , 使用時(shí)以適宜的水 性介質(zhì) (如生理鹽水 再分散凍干物 , 得到給藥形 式的混懸液。31512形成機(jī)理白蛋白帶有巰基

24、或二硫鍵基團(tuán) , 在高剪切力 下 , 液體內(nèi)產(chǎn)生氣穴空化作用 , 引起局部高熱 , 生 成能使聚合物交聯(lián)的超氧化物離子 , 氧化白蛋白 中巰基殘基或斷裂白蛋白分子內(nèi) /間 現(xiàn)存的二硫 鍵 , 使白蛋白內(nèi) /間 交聯(lián)形成新的二硫鍵 , 從而在 非水性介質(zhì)微小液滴 (如水不溶性藥物 的周圍 形成一個(gè)交聯(lián)的聚合物殼體。31513系統(tǒng)組成本方法形成的白蛋白納米粒系統(tǒng)包括與蛋白 質(zhì)分子結(jié)合的藥物分子 , 及包含于蛋白質(zhì)包衣納 米顆粒內(nèi)的純藥物顆粒。31514nab T M -技術(shù)的優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)制備方法涉及到化學(xué)交聯(lián)或熱變性 , 化 學(xué)交聯(lián)為非特異性 , 存在于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)的任何 親核基團(tuán) (如胺和羥基 都有

25、反應(yīng)活性 ; 熱變性法 會(huì)不可逆地改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) ; 所得蛋白納米粒的 生物降解性差 , 毒性大 , 殘留的甲醛、 戊二醛等醛 類物質(zhì) , 會(huì)造成生物活性大分子失活 20。 nab T M -技術(shù)利用高剪切力的氣穴空化作用使白蛋白的游 離巰基形成新的二硫鍵 , 將白蛋白交聯(lián)在一起 , 制 備納米粒 , 由于這種結(jié)合非常類似于體內(nèi)天然發(fā) 生的結(jié)合 , 故給藥后生物相容性好 , 而且 nab TM -技 術(shù)保留了白蛋白的全部生物學(xué)特征 , 避免了使用 交聯(lián)劑造成的醛類物質(zhì)殘留 , 毒性大等問題 , 克服 了傳統(tǒng)制備方法的缺陷。采用 nab TM -技術(shù)制備的制劑與傳統(tǒng)劑型相比 具有下列優(yōu)勢(shì) :a

26、1不需使用常規(guī)的表面活性劑或 任何聚合物核心 (如紫杉醇白蛋白納米粒不含聚 氧乙烯蓖麻油 ; b 1無(wú)需特殊的輸液 器具 ; c 1能 夠以較小的體積輸送高劑量藥理活性物質(zhì) , 使病 人接收大體積液體時(shí)的不適感和住院時(shí)間減至最 小 ; d 1藥理 活性物 質(zhì)以 非晶 態(tài)、 無(wú)定 型狀態(tài) 存 在 , 利于靜脈 給藥后藥物從粒 子中迅速 釋放 ; e 1可以制 得 粒徑 在 200nm 以下 的 顆 粒 , 能 通 過 0122L m 過濾器 , 實(shí)現(xiàn)制劑的無(wú)菌過濾 , 避免濕熱 滅菌對(duì)白蛋白破壞的問題 ; f 1白蛋白也發(fā)揮凍干 保護(hù)劑作用 , 使制劑在沒有糖類或多元醇類等其 他常規(guī)凍干保護(hù)劑存

27、在的情況下 , 凍干重組后仍 能保持粒子結(jié)構(gòu)和粒徑。31515Nab TM -技術(shù)的缺點(diǎn)及改進(jìn)盡管 nab TM -技術(shù)具有傳統(tǒng)制備方法所不具備 的諸多優(yōu)點(diǎn) , 但仍然需要使用氯仿、 二氯甲烷等有 毒溶劑 , 且存在制備方法周期長(zhǎng)及工藝繁瑣等缺 點(diǎn)。鄧意輝等 30在 nab TM -技術(shù)基礎(chǔ)上 , 將蛋白與 磷脂結(jié)合 , 獲得了一種新型的蛋白質(zhì) -磷脂納米 粒給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以大大減少甚至不采用有 毒溶劑的使用。另外 , 由于該發(fā)明中引入了磷脂 , 使得白蛋白納米粒的載藥范圍大大擴(kuò)大 , 且具有 減小粒子粒度 , 降低分散壓力 , 減少高壓分散循環(huán) 次數(shù) , 簡(jiǎn)化制備工藝等諸多優(yōu)點(diǎn) , 并可

28、將各種配 體、 抗體等主動(dòng)識(shí)別頭基插入納米制劑中得到更 為有價(jià)值和意義的藥物傳遞系統(tǒng)。31516國(guó)內(nèi)研究情況王寧等 31采用微射流法制備了葫蘆素 B 人 血清白蛋白納米 粒 (cucurbitaic i n B hum an serum album i n nanopartic les , Cu B H S A-NP, 并 報(bào)道 了 H PLC 法 測(cè) 定 納 米 粒 中 藥 物 含 量 32。 劉 欣 榮 等 33也采用該方法制備羥基喜樹堿 H SA-NP , 以 H PLC 法測(cè)定其藥物含量。盧懿等 34考察了二硫 鍵斷裂劑半胱氨酸對(duì)多西紫杉醇人血清白蛋白納 米粒 (docetaxel h

29、um an serum album i n nanopart-i cles , DOC H SA-NP 中 藥物含量測(cè)定的影響。結(jié) 果顯示 , 通過半胱氨酸解開納米粒 H SA 外殼中交 聯(lián)的二硫鍵 , 有利于藥物從 H SA-NP 中釋放 , 避免 了因 H SA 聚集產(chǎn)生沉淀將藥物包裹 , 使含量測(cè)定 方法更為準(zhǔn)確。石莉等 35采用超聲法制得平均 粒徑為 13719nm 的齊多夫定碳酸膽固醇酯牛血 清白蛋白納米粒及其凍干制劑。張輝等 36用超 聲法 -溶劑沉淀法制備了伊曲康唑白蛋白納米混 懸液 , 其平均粒徑為 (10518? 512 n m, 載藥量為 (1417? 111%, 包封率為

30、 (8811? 614%。 4白蛋白納米粒的設(shè)計(jì)思路 獨(dú) 特的腫瘤靶向作用機(jī)理411設(shè)計(jì)依據(jù) 腫瘤生理特點(diǎn)迅速生長(zhǎng)的腫瘤組織代謝活動(dòng)高度旺盛 , 微血管的生成過程失去控制 , 導(dǎo)致新生血管的內(nèi)皮 不完整、 管壁薄弱、 動(dòng)靜脈間短路的無(wú)序狀態(tài) , 因 此血管內(nèi)皮細(xì)胞間存在較大縫隙 , 管壁通透性很 強(qiáng) , 且缺乏淋巴回流 , 使得新生血管滲出增加、 液 壓升高 , 阻礙了常規(guī)抗腫瘤藥物的通過 , 卻增加了 腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和進(jìn)一步轉(zhuǎn)移 ; 另一方面 , 血管內(nèi) 皮細(xì)胞膜上存在多種受體 , 是 一種精密的 /傳感 器 0, 會(huì)對(duì)各種不同的信號(hào)產(chǎn)生應(yīng)答 , 目前已證實(shí) 的細(xì)胞膜上的白蛋白受體有 gp6

31、0、 gp30、 gp18及 富含 半胱氨酸 的酸性分 泌蛋白 (secreted prote i n acidicand rich i n cysteine , SPARC , 因此腫 瘤組織 中白蛋白的含量較其相應(yīng)的正常組織高。腫瘤的生理特點(diǎn)提示我們可以利用細(xì)胞膜上 白蛋白受體介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)這一機(jī)制 , 將腫瘤處 的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障轉(zhuǎn)化為一種天然生物通路 , 將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞。412藥 物 轉(zhuǎn) 運(yùn) 途 徑 H SA-gp60-Caveolae -SPARC 通路白蛋白納米粒載藥系 統(tǒng)開發(fā)了體內(nèi) 天然的 H SA-gp60-Caveolae -SPARC 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)通路 , 使藥物 通過跨

32、細(xì)胞作用越過腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障 , 遞 送藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞。 41211Gp60Gp60(albond i n 是內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種糖蛋 白 , 相對(duì)分子質(zhì)量為 60000, 作為一種 白蛋白受 體 , 與蛋白有著極高的親和力 (K D 1=10nm , 可 將其快速綁定 37。研究表明 , gp60是 H SA 黏附 到毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的主要介導(dǎo)物 , gp60誘導(dǎo) 的對(duì) Src 激 酶 的激 活 作用 , 是 內(nèi) 皮細(xì) 胞 實(shí)現(xiàn) 對(duì) H SA 的胞吞作用的一個(gè)前信號(hào) , 激活 gp60能增進(jìn) 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì) H SA 的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。41212小窩蛋白 -1(Caveolin -1

33、和小窩 (Caveo lae Gp60與 H SA 結(jié)合的同時(shí) , 會(huì)激活 Caveolin -l 形成 Caveo lae , 對(duì) gp60進(jìn)行聚集及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。小 窩蛋白 -1(C aveo li n -1 是胞膜上的一種支架蛋白 , 當(dāng) gp60與 Caveolin -l 結(jié)合后 , C aveo li n -1的形態(tài)和 功能便會(huì)發(fā)生變化 , 產(chǎn)生細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷 , 形成一 種直徑為 50100nm 的囊泡 , 即小窩 (Caveo lae 。 小窩會(huì)以跨細(xì)胞方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入其中的 gp60-H SA 結(jié) 合物、 游離 H SA 及 HSA 結(jié)合的藥物 , 將它們由基 底外側(cè)質(zhì)膜釋放到細(xì)胞外。

34、 H SA 和 gp60結(jié)合后 , 通過 Caveo li n -l 形成 Caveolae 而實(shí)現(xiàn) H SA 的跨細(xì) 胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制和過程如圖 138 。A A l bu m i n receptor(gp60 bi nds a l bum in w hich i n turn resu lts i n binding the i nducti on of caveo lin -1; B caveoli n -1i nduces m e m brane budd i ng and i nterna liza tion , trapp i ng free and prote i n -boun

35、d plas m a constituents ; C for m ation o f caveo l ae , l eadi ng t o transcy tosis and ex travascu lar deposition o f the caveo l ae conten ts .F ig . 1A lbum in receptor -m ediated up tak e of intravascu lar constituents and transcytosis across the vascu lar endothe liu m. 41213富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白在腫瘤間隙

36、中的 H SA 及 H SA 結(jié)合的藥物進(jìn)一步由 SPARC 介導(dǎo)。 SPARC 即富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白 (secreted pro tein aci d ic and rich i ncysteine, 它 是一 種 糖蛋 白 , 又 稱 osteonecti n 或B M-40。 SPARC 和 gp60具有同源序列 , 都能結(jié)合在白蛋白的同一區(qū)域。已經(jīng)證明 , SP ARC 可與白蛋白特異性高度結(jié)合 39。且 SPARC 在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá) , 如乳腺癌、 前列腺癌、 食管癌、 結(jié)腸癌、 肺癌、 黑色素瘤等 40。因此 SPARC 可將與H SA 結(jié)合的藥物濃集于腫瘤細(xì)胞間質(zhì)

37、 , 成為腫瘤組織中的藥物儲(chǔ)池 , 在增加 H SA 結(jié)合藥物在腫瘤組織的聚集中扮演重要角色。如此 , 一部分 H SA-NP 經(jīng)腫 瘤血管內(nèi)皮縫隙 滲透入腫瘤組織 ; 大部分 H SA-NP 通過與血管內(nèi) 皮 細(xì)胞膜 上的 gp60結(jié)合 , 激 活 Caveolin -1形 成 Caveolae , 使攜帶藥物的 H SA 跨 過腫瘤血管內(nèi)皮 細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織間隙。利用在腫瘤細(xì)胞中高度 表達(dá)的 SPARC 與白蛋白的高親和力 , 使載有藥物 的白蛋白濃集在腫瘤細(xì)胞間質(zhì) , 形成腫瘤組織中 的藥物儲(chǔ)池。與溶液劑相比 , 這種機(jī)制可以增加 藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的局部濃度 , 延長(zhǎng)藥物與腫瘤 組織的接

38、觸時(shí)間 , 也減少了藥物到達(dá)正常細(xì)胞的 機(jī)率 , 大大提高藥效。這種轉(zhuǎn)運(yùn)及釋藥機(jī)制 , 是其他劑型不具備的 , 是以 H SA 作為載體的 NP 所特 有的。5上市藥物目前基于 nab T M -技術(shù) 制備獲得 FDA 批準(zhǔn)上 市的藥品為紫杉醇白蛋白納米粒 , 由美國(guó) Abrax is B ioScience I nc 1研發(fā) , 用于治療在聯(lián)合化 療中失 敗的或者在輔助性化療后 6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺 癌。其在美國(guó)市場(chǎng)上的名稱為 Abraxane Ó(pacl-i taxel prote i n -bound particles for injectab l e suspen -si

39、 o n, 其他名稱有 nab T M -paclitaxe, l AB I -007; 在中 國(guó)市場(chǎng)的通用名為 :注射用紫 杉醇 (白蛋 白結(jié)合 型 , 英 文 名 稱 :Paclitaxel For Injection (A lbum i n Bound, 漢語(yǔ)拼音 :zhu she yong zi shan chun (ba i dan bai jie he x i n g 。511紫杉醇簡(jiǎn)介紫杉醇是一種由西部紫杉 (短葉紫杉屬 的 樹皮中提取的天然產(chǎn)物 41, 由于含一個(gè)二萜碳骨 架 , 具有獨(dú)特的穩(wěn)定微管聚合物及增強(qiáng)微管組裝 的機(jī)制 , 可有效阻止癌細(xì)胞的有絲分裂、 降低癌細(xì) 胞活性

40、、 阻止細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) , 從而產(chǎn)生對(duì)一系列腫瘤 的抗癌活性 42-43, 廣泛用作乳腺癌、 肺癌及卵巢 癌等的治療 44。由于水溶性差 , 紫杉醇的臨床應(yīng) 用開發(fā)受到極大限制 , 研究者們?cè)诮?jīng)歷了將近半 個(gè)世紀(jì)的研究和廣泛的篩選之后 45, 得到了采用 聚氧乙烯蓖麻油 (Cre m ophor ÓEL , C r EL 和乙醇增 溶的制劑 , 上市產(chǎn)品商品名為 Taxo l Ó。512傳統(tǒng)劑型發(fā)展回顧Taxo l Ó采用 高濃度 的 C r EL /乙 醇 作為溶 劑 , 臨床上常用劑量為 175m g #m -2, 靜脈滴注 3h 。 Ñ期臨床研究時(shí)發(fā)現(xiàn)

41、 , 紫杉醇本身不引起過度的 毒性作用 , 但制劑中 C r E L 含量顯著高于 其他上 市藥物中含有的 C r EL (其血漿中 質(zhì)量濃度 大于 4g #L -1, 并且以 175m g #m -2劑量給藥 24h 后仍 然大于 1g #L -146, 導(dǎo)致 Taxol Ó體內(nèi)嚴(yán)重的超敏 反應(yīng) , 主要表現(xiàn)為用藥后患者血壓下降、 胸悶、 支 氣管痙攣及全身泛發(fā)型蕁麻疹。目前的用藥方法 為患者在接受紫杉醇治療前預(yù)先給予抗組胺類藥 物、 H 2受體阻滯劑或類固醇激素預(yù)治療 , 以減弱 C r EL 的過敏反應(yīng) , 但是由給藥導(dǎo)致的死亡仍然存 在。 C r EL 還會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少

42、癥 47-48及不 可逆的 神經(jīng)傳導(dǎo)遲滯 感覺神經(jīng)病變 49。 Taxo l Ó的另一缺陷是它的輸液時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 3h , 且 Cr EL 可 溶解輸液器中的二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽 , 帶來(lái) 嚴(yán)重的毒性反應(yīng) , 需要特殊的輸液器具。此外 , C r EL 還會(huì)形成大的膠束 , 隔離藥物 , 使 一部分藥物不能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞而降低了療效 , 導(dǎo) 致非 線 性 動(dòng) 力 學(xué) 并 且 產(chǎn) 生 非 結(jié) 合 的 藥 物 組 分 45, 50。這種包埋藥 物的機(jī)制可以由即 使升高 紫杉醇的劑量 , 仍不能提高反應(yīng)速率、 存活率及生 命質(zhì)量這 種現(xiàn)象得到很好 解釋。在聯(lián)合 給藥時(shí) (比如 蒽 環(huán) 類 抗

43、生 素 , 藥 物 包 埋 現(xiàn) 象 也 會(huì) 發(fā) 生 51。總之 , C r EL 載體 的毒性及技術(shù)局 限性阻 礙了對(duì) Taxol Ó給藥劑量進(jìn)一步優(yōu)化。為了解決這些問題 , 專家們研究了多種劑型 和給藥系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)紫杉 醇更加安全和方 便的給 藥 51-53, 包括 脂質(zhì) 體 (LEP -ETU, N eoPhar m , 前 藥 (Xyotax Ó, C ell Therapeutics, 多 聚 體 -膠 束 (Genexo-l P M Ó, Sa m yang 及 N anoxel Ó, Dabur Phar -m a, 紫杉醇維生素 E 乳劑 (

44、Tocoso l Ó, Sonus Phar -m aceutica ls 及 紫 杉 醇 多 聚 物 微 球 (Pacli m er Ó, Gu ilford Phar m aceutica ls 。然而這些劑型 都沒有 成功獲得 FDA 的許可。 Xyotax Ó在非小細(xì)胞肺癌 及 Tocoso l Ó在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中 Ó期臨床 沒有達(dá)到研究終點(diǎn)的結(jié)果加劇了紫杉醇新劑型研 發(fā)的挑戰(zhàn)。513紫杉醇白蛋白納米粒 (Abraxane Ó 簡(jiǎn)介 Abraxane Ó是平均粒徑約為 130n m 的注射用 白蛋白 結(jié) 合

45、型 紫 杉 醇 , 其 基 本 組 成 為 每 瓶 含 100m g 紫 杉醇和約 900mg 的 人血白蛋白 , 不含 C r EL , 減輕了超 敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) , 避免了預(yù) 治療和 特殊輸液器具的使用 , 注射時(shí)間縮短到 30m i n , 給 藥方便 , 從而減輕生命健康系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。Abraxane Ó中紫杉醇與白蛋 白的結(jié)合不是共 價(jià)結(jié)合而是疏水相互作用 , 以非晶態(tài)、 無(wú)定型狀態(tài) 存在。體外和體內(nèi)的藥物釋放研究表明 , 經(jīng)靜脈 注射進(jìn)入體循環(huán)后 , 紫杉醇納米粒很快分解成更 小的白蛋白 -紫杉醇復(fù)合物 , 其粒徑與血液中的 內(nèi)源性白蛋白分子粒徑相等 2。因此 , 白蛋白 -

46、紫杉醇復(fù)合物可以有效利用天然白蛋白通路 , 包 括 gp60及小窩介導(dǎo)的跨細(xì)胞作用并增加腫瘤內(nèi) 部的聚集 , 通過相應(yīng)的 SPARC 蛋白實(shí)現(xiàn)藥物靶向 并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞 54。514臨床前試驗(yàn)結(jié)果Desa i 等 55對(duì) Abraxane Ó進(jìn)行了臨床前研究 , 結(jié)果顯示與傳統(tǒng)劑型 Taxo l Ó相比 , Abraxane Ó的抗 腫瘤活性、 腫瘤內(nèi)部紫杉醇濃度及內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 量均顯著提高。51411抗腫瘤活性研究小組在 5種腫瘤模型 (肺、 乳腺、 卵 巢、 前列腺、 結(jié)腸 中考察了 Abraxane Ó及 Taxol Ó的各 項(xiàng)抗腫瘤指標(biāo)

47、, 如腫瘤平均復(fù)發(fā)時(shí)間、 生還小鼠比 例、 腫瘤體積倍增時(shí)間及腫瘤體積等。結(jié)果顯示 , Abraxane Ó的半數(shù) 致死量 (LD 50 和最大耐受劑量 (maxm i al to lerance dose , MTD 均顯著高于 Taxol Ó(二者的 LD 50分別為 47和 30mg #kg -1#d -1, MTD 分 別為 3010和 1314mg #kg -1#d -1 。 2種紫杉醇制劑的 抗腫瘤活性的敏感性順序相同 (肺 >乳腺 U 卵巢 >前列腺 >結(jié)腸 , 但是 Abraxane Ó比 Taxol Ó顯示 了更強(qiáng)的抗

48、腫瘤活性 , 且 2者治療的差異性在乳 腺癌和卵巢癌中最明顯 , 在各項(xiàng)抗腫瘤指標(biāo)評(píng)估 中 , Abraxane Ó均優(yōu)于 T axo l Ó。51412腫瘤內(nèi)部紫杉醇聚集量研究小組對(duì)紫杉醇進(jìn)行放射性標(biāo)記 , 研究?jī)?種劑型的腫瘤內(nèi)部藥物濃度。結(jié)果顯示 , 等劑量 (20m g #kg -1#d -1 時(shí) , Abrax ane Ó的腫瘤內(nèi)部紫杉 醇聚集量比 Taxo l Ó高 33%, 吸收 常數(shù) 是后者 的 313倍。說(shuō)明 白蛋白 載體通 過 H SA-gp60-C aveo -lae -SPARC 內(nèi)源通路增強(qiáng)了 Abraxane Ó向

49、腫瘤內(nèi) 部的聚集。51413體外結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)研究為了進(jìn)一步解釋這種現(xiàn)象 , 研究小組檢測(cè)了 紫杉醇與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合情況。結(jié)果在給予相同 劑量后 , 與 Taxo l Ó相比 , Abraxane Ó的紫杉醇內(nèi)皮 結(jié)合量增加了 919倍 , 紫杉醇通過內(nèi)皮細(xì)胞單分 子層的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)量 (滲透率 增加了 412倍。且 Abraxan Ó的內(nèi)皮細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用可被小窩介導(dǎo) 的胞轉(zhuǎn)作用抑制 劑甲基 -B -環(huán)糊精完全抑 制。 而 C r EL 以劑量依賴的方式抑制紫杉醇與內(nèi)皮細(xì) 胞及白蛋白的結(jié)合 , 在質(zhì)量濃度為 1g #L -1時(shí) , 達(dá) 到完全抑制 , 且此濃度 遠(yuǎn)在相應(yīng)

50、的 Cr EL 臨床使 用濃度 以 下。由 此 說(shuō) 明 了 Taxo l Ó中 由 于 存 在 C r EL , 不能利用 gp60介導(dǎo)的跨細(xì)胞作用 , 致使腫 瘤內(nèi)部紫杉醇聚集量極低。515臨床試驗(yàn)結(jié)果51511I 期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果2002年 5月 , 乳腺醫(yī) 學(xué)腫瘤 學(xué)研 發(fā)中心 和 M. D . Anderson 癌 癥 中心 等 協(xié) 同 完成 了 Abrax -ane Ó的 Ñ期臨床試驗(yàn) 56, 共 19例實(shí)體瘤患者接 受治療 , 且全部 患者在 A braxane Ó給藥 前均未接 受類固醇激素及抗組胺藥的預(yù)治療。 Abraxane Ó

51、劑量范圍為 135373m g #m -2, 靜脈滴注 30m i n , 每 3周用藥 1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn) , 在給藥過程中和用 藥當(dāng)天均未出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)。劑量限制性毒 性主要為骨髓抑制、 外周感覺神經(jīng)毒性、 黏膜炎。 絕大部分毒性反應(yīng)均為 Ñ度或 Ò度 , 以最大劑 量 (375m g #m -2 給 藥時(shí) , 2名患 者發(fā) 生 Ó度淺 表 角膜炎 , 但癥 狀均 在短 時(shí)間 內(nèi)恢復(fù) 正常。藥 物 的血液學(xué)毒性輕微 , 均為 Ñ度或 Ò度 , 且在血 中 不 蓄 積。 Abraxane Ó的 最 大 耐 受 量 (MTD 為 30

52、0m g #m -2, 比 Taxo l Ó(175m g #m -2 高 約 50%。2003年 11月 , 我國(guó) 中山大學(xué)腫瘤防 治中心 也開展了 Abraxane Ó的 Ñ期臨床試驗(yàn) 57, 重點(diǎn)評(píng) 價(jià)了該藥物的臨床耐受性。共 22例患者接受了 至少 1個(gè)療程的治療 , 結(jié)果顯示患者能較好的耐 受 Abraxane Ó的 治療 , 整個(gè)過程中未發(fā) 生嚴(yán)重過 敏反應(yīng) , 與之前美國(guó)開展的 Ñ期臨床試驗(yàn)結(jié)果基 本相符 , Ò期臨床推薦劑量為 260m g #m -2, 靜脈 滴注 30m i n , 每 3周一療程。Abraxane

53、 Ó毒性的減小和最大耐受量的增加 , 初步顯示了其在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)。51512Ò期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果Ò期臨床試驗(yàn)于 2005年 9月在美國(guó) M. D. Anderson 腫瘤中心及 Lutheran Genera l 腫 瘤中心 完成 58, 目的是評(píng)估 Abraxane Ó在轉(zhuǎn)移性乳腺癌 治療中的療效和毒性。共 63名患者接受治療 , 其 中 39名患者為一線治 療 , 47名 患者接受過前期 化療。在未接受抗過敏藥預(yù)治療的情況下 , 給予 患者 Abraxane Ó劑量為 300m g #m -2的 30m i n 靜 脈滴注 , 每 3周給藥

54、一次。結(jié)果顯示 , Abraxane Ó的 總 臨 床 緩 解 率 為 48%, 而 對(duì) 于 Taxol Ó, 以 250m g #m -2劑量 , 靜脈注射 3h 時(shí) , 臨床緩解率為 21%24%; 注射 24h 時(shí) , 臨床緩解率為 54% 62%。 Abraxane Ó的一線和一線以上 (二線藥物 臨床有 效率 (完全或 部分 有 效 分 別為 64%和 21%。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為 2616周 , 中位存活期 為 6316周。盡管患者治療前沒有進(jìn)行抗過敏藥 物預(yù)治療 , A braxane Ó組未發(fā)生嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。 與 Taxo l Ó

55、;高劑量相比 , Abraxane Ó毒性 反應(yīng)顯 著 降低 , 主要 表現(xiàn)為 紫杉 醇類藥 物本 身的 典型 毒 性 , 其中 Ô度中性粒細(xì)胞減少癥為 24%, Ó度外 周感覺神經(jīng)病變?yōu)?11%, Ô度 中性粒 細(xì)胞減 少 性發(fā)熱為 5%。常規(guī)眼 科檢查 顯示沒 有嚴(yán)重 的 眼病 (如淺 表角膜炎 發(fā)生 , 提示在 Ñ期臨床 中 出現(xiàn)的毒性反 應(yīng)為偶然發(fā)生 , 或者僅 在 MTD 時(shí)發(fā)生。Ò期 臨 床 試 驗(yàn) 初 步 證明 , 與 T axo l Ó相 比 , Abraxane Ó可以在不使用抗過敏藥物預(yù)治療的情

56、 況下 , 實(shí)現(xiàn)更高劑量給藥 , 抗腫瘤活性增強(qiáng)且安全 性增加。對(duì)于晚期乳腺癌患者 , 不論既往是否接 受過化療 , 均顯示較好的療效。51513Ó期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果2005年 11月 , 美國(guó)西 北大學(xué)和杜克 大學(xué)等 多家單位 協(xié)作 完 成了 Abraxane Ó的 Ó期 臨床 試 驗(yàn) 59, 將 Abraxane Ó與 Taxo l Ó對(duì)于晚期乳腺癌的 療效和安全性進(jìn)行了比較研究。共選擇 454名轉(zhuǎn) 移性乳腺癌女性患者 , 隨機(jī)分組 , 其中 Abraxane Ó組 229人 , 以 260mg #m -2劑量靜脈滴注 , 給藥時(shí) 間

57、為 30m i n ; Taxo l Ó組 225人 , 以 175m g #m -2劑量 靜脈滴注 , 給藥時(shí)間為 3h , Abraxane Ó組不接受預(yù) 處理治療。結(jié)果顯示 , Abraxane Ó組比 Taxol Ó組臨 床緩解率顯著提高 (分別為 33%、 19%, 中位腫 瘤進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng) (分別為 23周、 1619周 。盡管 沒有 抗 過 敏 藥 物 預(yù) 先 治 療 且 注 射 時(shí) 間 縮 短 , Abraxane Ó組沒有發(fā)生超敏反應(yīng)。而且在比 Tax -ol Ó組的給藥劑量高 49%的情況下 , Abraxane &

58、#211;組 的 Ô度中性粒細(xì)胞減少癥概率降低 (兩組分別為 9%、 22%; Ô度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱極少 (< 2%, 2組數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。 Abraxane Ó組的 Ó度外 周 感覺 神 經(jīng) 病 變 概 率 較 高 (兩 組 分 別 為 10%、 2%, 但是 這種病變可通過 降低劑量 或停 止給藥使其很快 減輕為 Ò度 或 Ñ度而得 到控制 (平均 22d 。Ó期臨床 試驗(yàn)證 明 , A braxane Ó與 Taxo l Ó相 比 , 治療指數(shù)更高 , 無(wú)需使用抗過敏藥物預(yù)治療即 可實(shí)現(xiàn)

59、短 時(shí)間安 全給 藥 , Abraxane Ó不 含有 毒溶 媒 , 用藥劑量大為增加 , 可在短滴注時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)更 強(qiáng)的抗腫瘤作用 , 更適于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。6N ab T M -技術(shù)未來(lái)的發(fā)展方向 目前 , Abrax ane Ó正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線 治療中的單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗癌藥物如吉西他濱 (ge m citab i n e 、 卡培他濱 (capecitabine 的聯(lián)合應(yīng) 用研究 , Ò期臨床試驗(yàn)取得了較好的效果 60-61。 另外 , Abraxane Ó在非小細(xì)胞肺癌的 Ò期臨床研究 中 , 效果顯著 62, 在卵巢癌 6

60、3的治療中 , 也取得 了很好的療效。 Abrax is B ioScience Inc 1以 nab T M -技術(shù)正 在開發(fā) 的產(chǎn) 品有 ABI -008、 ABI -009、 ABI -010、 AB I -011與 AB I -013, 其中 AB I -008、 AB I -009 分別進(jìn)入 Ò期與 Ñ期臨床試驗(yàn)。AB I -008為 nab -多西紫杉醇 (nab -docetaxel, 其平均粒徑為 130nm , 不含吐溫 80與乙醇 , 避免 了基于溶劑增溶的多西 紫杉醇傳統(tǒng)劑型 泰素帝 (Taxotere Ó 的毒性 , 過敏反應(yīng)、 骨髓抑制 作用和 液體潴留現(xiàn)象顯著降低。臨床前研究結(jié)果顯示 , nab -多西紫杉醇在 HCT-116(結(jié)腸 及 PC -3(前列 腺 腫瘤模型中 ,