苯磺酸氨氯地平的合成研究

1、收稿日期:2005-11-25作者簡(jiǎn)介:石衛(wèi)兵(1966-,男(漢族,山西太原人,高級(jí)工程師,博士研究生,主要從事藥物的合成研究,T el:文章編號(hào):1005-0108(200603-0161-04苯磺酸氨氯地平的合成研究石衛(wèi)兵,賴宜生,張奕華(中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心,江蘇南京210009摘 要:目的研究鈣離子拮抗劑苯磺酸氨氯地平的合成。方法自行設(shè)計(jì)苯磺酸氨氯地平的合成路線,以氨基乙醇和鄰苯二甲酸酐為起始原料,經(jīng)縮合、Hantzsch 合成、還原、成鹽反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。結(jié)果經(jīng)6步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物,總收率為3814%。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR 、1H -NM R 、M S 等確證。結(jié)論設(shè)計(jì)了一

2、條未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新的合成路線,與文獻(xiàn)方法相比,該合成工藝具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高等優(yōu)點(diǎn)。關(guān)鍵詞:藥物化學(xué);藥物制備;化學(xué)合成;苯磺酸氨氯地平;鈣離子拮抗劑中圖分類號(hào):R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:ASynthesis of amlodipine besylateSHI We-i bing,LAI Y-i sheng,ZHANG Y-i hua(Center o f Dr ug Discovery ,China Phar maceutical University ,Nanjing 210009,ChinaAbstract:Aim To study the synthetic

3、process of amlodipine besy late,an calcium -channel antagonist.Meth -ods Amlodipine besy late w ere designed and synthesized from ethanolamine and phthalic anhydride via con -densation,Hantzsch synthesis,reduction,and salt form ation.Results The target compound w as obtained via six steps and identi

4、fied by IR,1H -NMR and M S.The total yield was 3814%.C onclusion In comparison w ith the method reported,this m ethod has several advantages of cheap reagents,facile reaction conditions,convenient operation and high yield.Key words:medicinal chemistry;drug preparation;chemical synthe sis;amlodipine

5、besylate;calcium antagonist 苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate,1,化學(xué)名為2-(2-氨基乙氧基甲基-4-(2-氯苯基-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯苯磺酸鹽,商品名絡(luò)活喜,是由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑,主要用于高血壓和心絞痛的治療,于1990年首先在英國(guó)上市,第二年就創(chuàng)下了7800萬(wàn)美元的銷售額,隨后連年遞增,成為鈣離子拮抗劑中銷售排名最前的產(chǎn)品。與其他同類藥品相比,該藥具有3個(gè)特點(diǎn):1降壓平穩(wěn)、緩和,不良反應(yīng)發(fā)生率比硝苯吡啶等常規(guī)拮抗劑低。2血漿半衰期較長(zhǎng)(3645h,病人每日僅需服藥一次,即

6、可確保24h 的有效血藥濃度,從而避免了高血壓患者由于清晨血壓波動(dòng)所造成的心肌缺血梗塞等。3在治療劑量范圍內(nèi),具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用,而不像常規(guī)鈣離子拮抗劑那樣抑制心肌收縮力和激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)?；谝陨咸攸c(diǎn),該藥除可用于治療高血壓、心絞痛外,還有希望用于心力衰竭的治療,這是一般的鈣離子拮抗劑所不具備的1。1 合成路線設(shè)計(jì)目前文獻(xiàn)報(bào)道的苯磺酸氨氯地平(1合成工藝仍存在一些不足,因此有必要進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行研究和改進(jìn)。文獻(xiàn)24報(bào)道的它的合成路線主第16卷 第3期2006年6月 總71期中國(guó)藥物化學(xué)雜志Chinese Journal o f M edicinal ChemistryVol 116 No

7、 13 p.161Jun 12006Sum 71要有3條,如圖1 所示。Figure 1 The synthetic route of amlodipine besylate上述3條合成路線中,路線A 使用了容易爆炸的疊氮化合物為原料,生產(chǎn)難度較大,收率較低,僅為1414%;路線B 合成工藝繁瑣,操作難度較大,難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn);路線C 所用原料不易購(gòu)得,且難以制備。本文設(shè)計(jì)了一條新的合成路線,采用價(jià)廉易得的氨基乙醇和鄰苯二甲酸酐為起始原料,以DM F 為溶劑,反應(yīng)得到化合物2,在氫化鈉作用下,2與4-氯乙酰乙酸乙酯(3縮合生成化合物4,再與乙酸銨反應(yīng)制得化合物5,5與2-?；?3-(2-氯苯

8、基丙烯酸甲酯(6反應(yīng)生成化合物7,7經(jīng)還原得到氨氯地平(8,8與苯磺酸成鹽得到目標(biāo)物1,總收率為3814%,合成路線見(jiàn)圖2。新工藝具有操作簡(jiǎn)便,易于工業(yè)化,成本較低,收率較高等優(yōu)點(diǎn)。在化合物2的制備中,本工藝路線沒(méi)有采用文獻(xiàn)5報(bào)道的熔融法,而是以DM F 為溶劑,將反應(yīng)溫度從175e 降低到95e ,反應(yīng)條件比較溫和,易于操作。文獻(xiàn)2在制備氨氯地平(8時(shí),將162 中國(guó)藥物化學(xué)雜志第16卷Hantzsch 反應(yīng)一步完成,操作較為簡(jiǎn)單,但產(chǎn)物純度低,而且操作不易控制,成品質(zhì)量難以保證,收率低,僅為2912%。本路線將H antzsch 反應(yīng)分兩步進(jìn)行,操作簡(jiǎn)便,通過(guò)控制中間體的純度,便能控制氨氯

9、地平(8的質(zhì)量,同時(shí)可使該步反應(yīng)收率提高到5019%。本文所設(shè)計(jì)的苯磺酸氨氯地平 的合成路線尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。Figure 2 The new route of amlodipine besylate2 合成實(shí)驗(yàn)熔點(diǎn)用RDCSY-1型熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度未經(jīng)校正。IR 譜用Nicolet Impact-410型紅外光譜儀測(cè)定。1H -NMR 譜用Bruker AV -500型核磁共振儀測(cè)定,TMS 為內(nèi)標(biāo)。MS 譜用HP 1100LC/MSD 型質(zhì)譜儀測(cè)定。元素分析采用Elementar Vario EL Ó型元素分析儀測(cè)定。211 N -(2-羥乙基鄰苯二甲酸亞酰胺(2的制備將1418g

10、(011mol鄰苯二甲酸酐和100mL DMF 加入250mL 三頸瓶中,攪拌下升溫至50e ,滴加611g (011mol乙醇胺,滴畢,升溫至95e ,反應(yīng)6h 。冷卻,過(guò)濾,水洗,干燥,得白色晶體(21716g,收率9513%,mp 1261812810e (文獻(xiàn)5收率9418%,mp 1271012810e 。212 4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙氧基乙酰乙酸乙酯(4的制備將1915g(011mol化合物2、60mL 四氫呋喃加入250mL 三頸瓶中,攪拌溶解,降溫至10e 以下,加入8g (012mol氫化鈉,攪拌30m in,緩慢加入1615g(011mol4-氯乙酰乙酸乙酯(3,完畢,

11、逐漸升溫至40e ,TLC 跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)。用冷卻的2mol #L -1鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH 值610710,靜置,分出水相,常壓回收THF,用乙酸乙酯萃取(30mL 2,合并萃取液和有機(jī)相,飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓濃縮,得黃色油狀物3212g,HPLC 法測(cè)定含量>75%,收率7518%。213 3-氨基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙氧基-2-丁烯酸乙酯(5的制備將3813g(90m mol化合物4、8g(011mol乙酸銨、80mL 乙醇加入250mL 三頸瓶中,回流反應(yīng)1h ?；厥找掖?濃縮物溶解于100mL 乙酸乙酯中,水洗(60m L 2,減壓蒸餾,得到淺黃色液體3417

12、g,HPLC 法測(cè)定含量>75%,收率9011%。214 4-(2-氯苯基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-(2-鄰苯二甲酰亞胺甲基-1,4-二氫吡啶(7的制備將4214g (011mol化合物5和2319g (011mol2-乙氧羰基-3-(2-氯苯基丙烯酸甲酯(6溶解在200mL 乙酸中,回流20h,冷卻,得黃色油狀物,靜置,析出晶體,過(guò)濾,干燥,得白色晶體(75319g,mp 145147e ,收率7415%(文獻(xiàn)2mp 1461014710e 。215 2-(2-氨基乙氧基甲基-4-(2-氯苯基-3-163第3期石衛(wèi)兵等:苯磺酸氨氯地平的合成研究乙氧羰基-5-甲氧羰基-

13、6-甲基-1,4-二氫吡啶(氨氯地平,8的制備在250mL三頸瓶中,依此加入150mL乙醇、5318g(0110mol化合物7、710mL(17mol#L-1水合肼,回流3h。冷卻,過(guò)濾,乙酸乙酯重結(jié)晶,干燥,得淺黃色固體(83810g,收率93%,mp177 179e(文獻(xiàn)6mp1781017910e。216苯磺酸氨氯地平(1的合成將150mL無(wú)水乙醇、4019g(011mol氨氯地平加入250mL三頸瓶中,降溫到15e以下,加入1918g(01125mol苯磺酸,于室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾,濾餅用乙醇洗滌,干燥,得苯磺酸氨氯地平(15214g,收率9215%,mp199201e(文獻(xiàn)7收率831

14、8%,mp199201e。HPLC法測(cè)定目標(biāo)物含量9910%。元素分析C26H31ClN2O8S,計(jì)算值(%:C55107,H5151,N4196;實(shí)測(cè)值(%: C54198,H5149,N4196。IR(KBrR:3392、2946、1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760cm-1。1H-NMR(DMSO-d6D:1110(t,3H,CH2CH3,2122 (s,3H,C H3,31433148(m,2H,CH2CH2NH2, 3150(s,3H,OC H3,31563166(m,2H, OCH2C H2NH2,31924110(m,2H,OCH2C H3

15、, 41584167(m,2H,C H2O,5131(s,1H,C H, 71117178(m,8H,ArH,8141(t,1H,NH,8143(s,1H,NH,12190(br s,1H,COOH。MS m/z:56716 M+H+、58919M+Na+。參考文獻(xiàn):1M urdoch D,Heel RC.A mlodipine:a review of its phar-macody namic and pharmacokinetics proper ties,andther apeutic use in cardiov ascular diseaseJ.Drugs,1991,41(3:478

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17、onateP.EP:902016,1999-03-17.4Karup GL.Process for the preparation of1,4-dihy-dropyridines and compounds used in this processP.WO:1999/25688,1999-05-27.5黃潤(rùn)秋,王惠林,周嘉.有機(jī)中間體制備M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,1996:85.6John EA,Simon F C,Peter EC,et al.Lo ng-acting d-ihy dropyridine calcium antag onists:2-alkox ymet hylderiv a

18、tives incorporating basic substituentsJ.J M edChem,1986,29(9:1696-1702.7Davison E,Well S,James I.Pharmaceutically accept-able saltsP.U S:4879303,1989-11-07.(上接第160頁(yè)(011mol、甲脒醋酸鹽22g(014mol和DMF 250mL,室溫?cái)嚢?0min,加入醋酸1413mL,升溫至80e,攪拌反應(yīng)6h,反應(yīng)結(jié)束后減壓回收溶劑,殘余物用冰水處理,放置過(guò)夜。析出固體,濾餅用少量水洗,得3210g淡黃色固體1,收率9217%,mp195197e(文獻(xiàn)2收率6510%, mp195197e。1H-NMR(CDCl3D:1148s, 9H,C(CH33,3116(t,4H,CH2NCH2,3159(t, 4H,CH2NCH2,61987138(m,4H,Ar-H,7162 (s,1H,triazolone-H,9170(s,1H,NH