臨床試驗(yàn)I期設(shè)計(jì)分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請指正。I期藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與操作(上)I期臨床試驗(yàn)(phase I clinical trial)系初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)，為新藥人體試驗(yàn)的起始期，又稱為早期人體試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)包括耐受性試驗(yàn)和藥代動力學(xué)研究，一般在健康受試者中進(jìn)行。其目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗(yàn)。由于藥物不同，對I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施的要求也有所不同。本講主要介紹一般性要求，而具體的設(shè)計(jì)與實(shí)施尚應(yīng)參閱相應(yīng)藥物的臨床研究指導(dǎo)原則。1 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備1.

2、1 臨床試驗(yàn)前的研究資料 當(dāng)一個(gè)新藥經(jīng)過充分的臨床前研究，在動物實(shí)驗(yàn)中證明了安全性和有效性，可報(bào)請藥品監(jiān)督管理部門，經(jīng)審查批準(zhǔn)后進(jìn)行臨床試驗(yàn)。同意I，II，III期臨床試驗(yàn)的批復(fù)常一同下達(dá)，但不可同時(shí)開始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則，只有在I期試驗(yàn)完成并制定出安全的給藥方案后方可進(jìn)行其后各期的臨床試驗(yàn)。新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，一般應(yīng)具備下述幾項(xiàng)基本研究資料：綜述資料、藥學(xué)資料、藥理學(xué)和毒理學(xué)資料等。1.2 制定I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃1，2 新藥在人體內(nèi)初試，試驗(yàn)者對受試者負(fù)有重要責(zé)任，因此I期臨床試驗(yàn)必須事先制定周密的研究計(jì)劃。1.2.1 選擇受試者 按照規(guī)定的技術(shù)要求，I期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇健康成年人(

3、經(jīng)過體格檢查，無嚴(yán)重的心、肝、腎、造血功能障礙者)及少數(shù)適宜的患者，均以自愿為原則，男女?dāng)?shù)量最好相等(臨床藥代動力學(xué)研究常選擇男性)。女性受試者應(yīng)排除懷孕、月經(jīng)期。婦產(chǎn)科藥物的I期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇月經(jīng)規(guī)則的生育年齡婦女作為受試者。除非是兒科方面的特殊需要，兒童一般不作為受試者。國外多選用健康年輕的男性志愿者作初期人體試驗(yàn)，因?yàn)樗麄儾惶赡芡蝗话l(fā)生與給藥無關(guān)的疾病，而試驗(yàn)中發(fā)生不良反應(yīng)的原因也易于判定。但在某些情況下，則不宜用健康志愿者作I期臨床試驗(yàn)，而應(yīng)選擇少數(shù)適宜的患者。例如抗腫瘤的化療藥物(特別是細(xì)胞毒藥物)，應(yīng)在較晚期的癌癥患者中進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。對于有關(guān)的檢查項(xiàng)目，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)

4、我們的經(jīng)驗(yàn)，至少應(yīng)包括下列各項(xiàng)：體格檢查方面，身高、體重不超常，無陽性體征發(fā)現(xiàn)，如心、肺聽診及血壓正常，胸、腹部叩、觸診無異常發(fā)現(xiàn)，無明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等；實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括血、尿常規(guī)；血液生化檢查，包括膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、血漿蛋白質(zhì)、血糖、肌酐、尿素氮等；心電圖檢查等，上述檢查結(jié)果均應(yīng)在正常范圍內(nèi)，此外，還應(yīng)詢問受試者的既往病史、用藥史。需要指出的是，心電圖檢查與心功能檢查非同一概念，使用中勿予混淆，心電圖檢查結(jié)果正常不要寫為“心功能正?！?。另外，有個(gè)別研制單位以檢查項(xiàng)目無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等為由，少做或不做有關(guān)的檢查，這樣既不符合有關(guān)的法規(guī)要求，也會因此而在試驗(yàn)中或結(jié)束后引出不必要的麻煩或糾紛。1.2

5、.2 受試者簽署知情同意書 應(yīng)讓志愿受試者事先對試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)藥物的主要藥理作用、可能發(fā)生的不良反應(yīng)與受試者的權(quán)益等有所了解，并簽署知情同意書。1.2.3 受試者排除標(biāo)準(zhǔn) 不應(yīng)入選的受試者包括：健康檢查不符合受試者標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)常用藥、嗜煙酒，4周內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)；3個(gè)月內(nèi)用過已知對某臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；有藥物過敏史；試驗(yàn)前患過重??；有胃腸或肝、腎病史或現(xiàn)有上述疾病；有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素。1.2.4 對研究人員的要求 I期臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)者應(yīng)為有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理醫(yī)師，或受過臨床藥理培訓(xùn)的有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師。主要研究人員均應(yīng)為醫(yī)師。研究人員不僅應(yīng)對受試者健康情況和試驗(yàn)

6、藥物的藥理、毒理充分了解，還應(yīng)對試驗(yàn)藥物的給藥途徑、給藥方法和可能發(fā)生的不良反應(yīng)及其防治措施有充分把握；必須自始至終對受試者的安全與健康負(fù)責(zé)，必須準(zhǔn)備好應(yīng)付意外的急救措施，對用藥后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)要給予有效的治療與補(bǔ)償。1.2.5 研究場所的要求 必須在能夠進(jìn)行細(xì)致觀察，并能對緊急情況采取及時(shí)和必要的一切醫(yī)療措施的環(huán)境和條件下進(jìn)行試驗(yàn)。藥品臨床研究基地應(yīng)組建專用的I期臨床試驗(yàn)病房并配備具有資格的醫(yī)護(hù)人員和必要的搶救設(shè)備、藥品，應(yīng)有嚴(yán)格的管理規(guī)范。2 耐受性試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)在健康志愿者中進(jìn)行。試驗(yàn)前應(yīng)檢查是否有國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文，是否有藥檢部門對準(zhǔn)備用于人體試驗(yàn)的該批新藥出具的

7、質(zhì)量合格批件。試驗(yàn)者事先應(yīng)對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識和估計(jì)，準(zhǔn)備好處理意外的所有條件、儀器等。受試者在試驗(yàn)前后均應(yīng)按規(guī)定要求檢查各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)，以有助于判定機(jī)體對試驗(yàn)藥物的耐受程度。2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)2.1.1 目的及意義 研究人對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。2.1.2 受試者及分組 國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)，自1999年5月1日開始施行的新藥審批辦法要求I期臨床試驗(yàn)所需要的受試者例數(shù)為2030例，一般選1850歲健康成年人，男女各半，志愿受試。從最小劑量到最大劑量之間設(shè)35組，每組68人。有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理基地單位在進(jìn)行低劑量耐受性試驗(yàn)時(shí)，有時(shí)每組僅設(shè)23人，接近

8、治療量時(shí)，每組才試68人。2.1.3 初試劑量的確定 確定新藥的初試劑量必須十分慎重，以保證安全為原則。如無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)資料，可以參考動物試驗(yàn)的劑量(如ED50（半數(shù)有效量），LD50（半數(shù)致死量）和慢性毒性劑量以及藥代動力學(xué)參數(shù)等)，估計(jì)出一個(gè)預(yù)測劑量，然后以不大于該預(yù)測劑量十分之一的劑量為人用的初試劑量。初試劑量也可以用改良的Blackwell方法計(jì)算：算出2種動物L(fēng)D50的1/600，算出2種動物(嚙齒類與非嚙齒類動物各1種)亞急性毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以上述4種劑量中最小的劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算)。還可用Dollery法，采用最敏感動物最小有效量的1%2%

9、?，F(xiàn)有資料表明，藥物消除速率與動物體表面積成正比。在實(shí)際應(yīng)用中，亦可按體表面積換算動物與人的有效劑量，以此劑量的1/10為人的起始用量。需要指出的是，由于藥物的不同，選擇初試劑量的方法也不一樣，沒有固定模式，應(yīng)視具體情況而定。對那些有明顯藥理活性的新藥，起始劑量還應(yīng)更小。切不可機(jī)械地按動物的劑量折算為人用劑量。2.1.4 劑量的遞增 當(dāng)初試劑量應(yīng)用后如無不良反應(yīng)，就可逐步遞增劑量，以盡快找出最大耐受劑量。毒性小的藥物可成倍增量，毒性較大的藥物遞增幅度應(yīng)小些；初期增加幅度可較大，后期則應(yīng)較小。另外，也可按改良Fibonacci法遞增，即當(dāng)初試劑量為n(g/m2)時(shí)，其后按順序遞增的劑量分別為2n

10、，3.3n，5n，7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。2.1.5 最大耐受劑量 試驗(yàn)開始前，應(yīng)規(guī)定耐受性試驗(yàn)的最大劑量，即臨床應(yīng)用該類藥物的單次最大劑量。一般用動物在長期毒性試驗(yàn)中引起功能或臟器可逆性損害劑量的1/10作為估計(jì)的最大耐受量，或根據(jù)同類藥品的臨床最大耐受量作出估計(jì)。Dollery法估計(jì)的最大劑量為不大于動物最大耐受量的1/51/2。從初試劑量到最大劑量之間分幾個(gè)劑量級別，需視藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要而定。一般可分35個(gè)劑量組，對一些未知性較大的藥物可分58個(gè)劑量組。在達(dá)到最大劑量仍無不良反應(yīng)一般即可終止試驗(yàn)并以此為最大耐受量。反之，如果在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖

11、未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)中止試驗(yàn)，并以此前的劑量為最大耐受量。耐受性試驗(yàn)時(shí)，每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對同一受試者進(jìn)行劑量遞增與累積耐受性試驗(yàn)，以確保受試者安全。每個(gè)劑量需要一組受試者，要在一個(gè)劑量組試驗(yàn)結(jié)束后才能進(jìn)行下一個(gè)劑量組的試驗(yàn)。以上初試劑量及最大耐受劑量的估計(jì)主要是針對一類新藥而言。對系國外已批準(zhǔn)生產(chǎn)的二類新藥，其劑量、療程乃至藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)大多有文獻(xiàn)資料，一般可參照國外報(bào)道的劑量進(jìn)行耐受性試驗(yàn)，但需注意藥物反應(yīng)的種族差異。2.1.6 設(shè)置安慰劑對照組 I期臨床試驗(yàn)中要不要設(shè)安慰劑對照組一直是個(gè)有爭議的問題。對此我國沒有作具體要求，實(shí)際工作中通常要根據(jù)具體情況而定。有時(shí)

12、為了判明臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的某些不良反應(yīng)確是由于藥物所引起，而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動等)所致，設(shè)置安慰劑對照則有助于說明問題。安慰劑本身也可引起“不良反應(yīng)”。但也有人認(rèn)為由于I期試驗(yàn)受試者人數(shù)較少，有時(shí)即使設(shè)置安慰劑對照組也不一定都能說明問題，反而增加了受試者數(shù)量和經(jīng)費(fèi)開支等。國內(nèi)也有學(xué)者認(rèn)為I期臨床試驗(yàn)還是應(yīng)盡可能設(shè)置安慰劑對照組，因?yàn)镮期的主要目的是觀察不良反應(yīng)，而健康志愿者往往易受到各種暗示作用而產(chǎn)生一些假性不良反應(yīng)，如設(shè)置安慰劑對照組則可予以排除。2.1.7 給藥途徑 根據(jù)新藥的藥理及用藥目的選擇合適的給藥途徑。常用口服法，根據(jù)需要也可采用注射法或其他給

13、藥途徑。口服給藥者，一般應(yīng)在禁食12h后空腹服藥。2.1.8 觀察指標(biāo) 依各類藥物的藥理特征而定。一般應(yīng)包括神經(jīng)、呼吸、泌尿、消化等系統(tǒng)的癥狀和體征以及肝、腎功能，血、尿常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)，心電圖以及各類藥物所需的特殊檢查項(xiàng)目。對自覺癥狀描述應(yīng)客觀，切勿誘導(dǎo)與暗示，客觀指標(biāo)應(yīng)在與試驗(yàn)前同條件下進(jìn)行復(fù)查，有異常發(fā)現(xiàn)應(yīng)重復(fù)檢查，以便確認(rèn)。2.2 試驗(yàn)評價(jià) 耐受性試驗(yàn)可分為急性、亞急性兩個(gè)階段，前者為單次給藥后觀察2448h，后者則根據(jù)需要而觀察多日。按新藥審批辦法規(guī)定，目前只需進(jìn)行急性耐受性試驗(yàn)。評價(jià)人對藥物的耐受性可采用主觀癥狀，以及體征、生理、生化、血液學(xué)等檢查的客觀指標(biāo)。近來已經(jīng)發(fā)展了有測量各

14、種普通癥狀的定量方法如多種“問卷”及目視模擬標(biāo)尺法，用以評價(jià)受試者的自我感覺及副作用。結(jié)構(gòu)明確的問卷法測驗(yàn)在實(shí)踐中應(yīng)用較為廣泛。問卷法所用的工具為各種量表(scales)，這些量表是根據(jù)測驗(yàn)的性質(zhì)及用途的不同而編制，并經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(信度、效度及項(xiàng)目分析)的標(biāo)準(zhǔn)化的測驗(yàn)表(inventory)，也稱問卷(questionnaire)。測驗(yàn)表的結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題，這些問題從不同角度來了解受試者的情況。受試者對每個(gè)問題按實(shí)際情況作答，并據(jù)此換算為數(shù)量予以評定。問卷法用于自已作答的稱為自陳量表(self-report inventory)，它又可分為：是非式，對問題回答“是”或“否”；二擇一

15、式，對兩個(gè)內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一；等級式，對某一問題分為不同等級作答3。目視模擬標(biāo)尺(visual analogue scale, VAS)又稱視覺模擬評分法，是受試者針對某種主觀感覺的程度作自我判斷的方法。實(shí)際操作中有二種方法，一是事先將某種主觀感覺分出等級(如03級，共4級)，由受試者自己選擇；二是由受試者在事先給定帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號來表達(dá)某種感覺的程度。3臨床藥代動力學(xué)研究 3.1研究目的和一般要求研究的目的是了解新藥在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)。一般要求作單劑給藥的藥代動力學(xué)。應(yīng)盡量采用靈敏、專一的檢測技術(shù)測定藥物的血（或尿）濃度。 按

16、給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量,確定用藥后1272h內(nèi)(視具體藥物而定)的血藥濃度，并計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)。有條件時(shí)可研究多次給藥后的藥代動力學(xué)。 對于可供靜脈與肌肉兩種途徑注射的制劑，應(yīng)分別作兩種給藥途徑的研究。單供肌內(nèi)注射的制劑，最好能與國外的相同品種藥物進(jìn)行比較，并求出試驗(yàn)藥品的相對生物利用度。 對健康受試者的藥代動力學(xué)研究，需提供以下研究資料：詳細(xì)的藥代動力學(xué)研究方法，受試者觀察記錄表（包括體檢表），血（或尿）藥濃度測定原始數(shù)據(jù)及結(jié)果，藥代動力學(xué)計(jì)算公式，藥代動力學(xué)參數(shù)（包括Cmax，Tmax，t1/2，Vd，K，Cl和AUC）和對期臨床試驗(yàn)給藥方案的建議等。 3.2藥代動力學(xué)研究的

17、實(shí)施藥代動力學(xué)研究的實(shí)施，包括生物樣本的分析方法，研究設(shè)計(jì)及具體的規(guī)范要求等，與生物利用度研究多有類似之處。 3.2.1受試者的選擇一般選擇1940歲的健康志愿者男性，同一批試驗(yàn)受試者的年齡不宜相差10歲。體重為標(biāo)準(zhǔn)體重10%。標(biāo)準(zhǔn)體重可查表，或用公式計(jì)算。標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=：身高(cm)-800.7或身高(cm)-1700.6+62。 3.2.2取樣點(diǎn)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。服藥前應(yīng)取空白血樣。一個(gè)完整的藥-時(shí)曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相及平衡相應(yīng)各有23個(gè)取樣點(diǎn)，消除相內(nèi)有56個(gè)以上取樣點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)為35個(gè)半衰期，或采樣持續(xù)到血藥濃度為

18、Cmax的1/101/20以后。所采血樣應(yīng)盡快分析或立即冷凍、冷藏至分析。 取血期間應(yīng)充分保證受試者的休息?？?cè)⊙坎怀^300ml。 3.2.3研究過程受試者禁食過夜(10h以上)，于次日早晨空腹服藥(用150250ml溫開水送服)。服藥12h后可定時(shí)定量飲水，4h后方允許進(jìn)統(tǒng)一飲食。受試者服藥后，按要求于不同時(shí)間取靜脈血。服藥后應(yīng)避免劇烈活動，不取臥位（特殊情況除外，如眩暈等）。取血應(yīng)在有臨床監(jiān)護(hù)條件的室內(nèi)進(jìn)行。 關(guān)于服藥后飲水、進(jìn)餐的時(shí)間、量、種類等問題，各試驗(yàn)單位在實(shí)際操作中的做法不完全一致，總的原則是：盡可能保持試驗(yàn)條件的均衡性。 我們認(rèn)為，服藥時(shí)的飲水量宜相對固定。服藥以后的飲水時(shí)

19、間可在1h后進(jìn)行。強(qiáng)調(diào)定時(shí)定量飲水(如每小時(shí)飲水100或200ml)，每一受試者的飲水量可有少量差別，但飲水次數(shù)、量應(yīng)接近。試驗(yàn)期間，不得服用茶、咖啡及飲料等。對口服藥物的體內(nèi)過程有顯著影響的果汁飲料如葡萄柚汁(grapefruit juice)，也不得飲用。 進(jìn)統(tǒng)一飲食問題(主要指試驗(yàn)日的中餐或中、晚餐)，暫時(shí)還不太可能做到精確計(jì)算食物中各種營養(yǎng)素和熱卡等。但應(yīng)注意，進(jìn)食的量要適中，宜葷、素搭配，寧清淡而不油膩。進(jìn)餐的時(shí)間，最好在給藥后4h(如藥物半衰期短，也可在給藥后3h)。在用微生物法測定抗菌藥物血濃度的試驗(yàn)中，進(jìn)餐的菜肴中應(yīng)避免含有大蒜、洋蔥、蒜苗等蔬菜，否則可能會改變進(jìn)餐后所采血樣的

20、藥物抑菌圈的大小，進(jìn)而影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。 3.2.4臨床觀察觀察受試者用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)；出現(xiàn)異常情況或不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)的措施，有關(guān)的觀察應(yīng)予以記錄。 4生物樣品的測定方法 應(yīng)建立生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物的分離方法和靈敏專一的測試技術(shù)，同時(shí)提供不同的生物樣品測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線及制備方法，高、中、低3個(gè)劑量的回收率，日間、日內(nèi)變異系數(shù)。 4.1靈敏度 用最低限量(limit of quantitation, LOQ)表示。LOQ是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度，要求至少能檢測出35個(gè)半衰期或能檢出Cmax的1/101/20濃度。 4.2特異性必須證明所測的物質(zhì)為原型藥物或需測的代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和

21、相應(yīng)的代謝物應(yīng)不得干擾樣品的測定。對于色譜法至少要提供空白樣本圖和用藥后的樣本圖。要做到所測物質(zhì)與雜質(zhì)及代謝物基線分離。 4.3精密度用日間和日內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)差RSD(即變異系數(shù)CV)表示。要求在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)至少選高、中、低3種濃度水平進(jìn)行方法學(xué)精密度研究，并分別接近標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限、LOQ附近，另一個(gè)為中間濃度。每種濃度水平至少要重復(fù)5次以上。 關(guān)于RSD，有關(guān)的指導(dǎo)原則中要求10%，但在實(shí)際工作中有時(shí)不易做到，尤其是濃度在LOQ附近時(shí)?？梢钥紤]參照歐美等國的做法，即RSD15%，在LOQ附近RSD20%。 4.4準(zhǔn)確度 用回收率表示。要求用高、中、低3個(gè)濃度，每個(gè)濃度至少要重復(fù)5次。濃度的選擇

22、參照生物樣品測定方法的精密度項(xiàng)下要求。要求回收率大于70%，達(dá)不到要求應(yīng)說明原因。 4.5標(biāo)準(zhǔn)曲線由58個(gè)濃度水平組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)待測的血藥濃度范圍，不得向兩端外推，但也無必要過寬。標(biāo)準(zhǔn)曲線需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如進(jìn)行相關(guān)與回歸分析。相關(guān)系數(shù)要求：色譜法大于0.99，生物法大于0.98。 4.6穩(wěn)定性應(yīng)考核藥物在標(biāo)準(zhǔn)溶液和生物樣品中的穩(wěn)定性，包括：在室溫中的穩(wěn)定性，考察的時(shí)間應(yīng)超過采樣至冷凍所需要的時(shí)間；樣品若需低溫貯存，需考察冷凍條件下的穩(wěn)定性，可將樣品分成小份冷凍，每隔一定時(shí)間取樣分析，確定可保存時(shí)間。同一樣品需多次分析時(shí)，還應(yīng)考察反復(fù)冷凍-融化后的穩(wěn)定性(至少考察2個(gè)周期)。有時(shí)還需考察加入穩(wěn)

23、定劑后藥物的穩(wěn)定性，以及考察樣品提取物的穩(wěn)定性等。 4.7其他指標(biāo)對免疫分析方法還應(yīng)著重考察結(jié)構(gòu)相近化合物(如內(nèi)源性物質(zhì)、結(jié)構(gòu)相近藥物與藥物代謝物)的交叉免疫干擾，并盡可能用色譜法核對結(jié)果。 5求算藥動學(xué)參數(shù) 將所得的各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用3P87(或新版3P97)軟件在微機(jī)上求算藥動學(xué)參數(shù)。t1/2，Cmax，Tmax可用模型法求算，對于某些制劑或藥物若無合適模型選擇，則宜進(jìn)行非房室模型分析。AUC常采用線性梯形面積法求算，因單劑量給藥后無法得到末端tn的藥時(shí)曲線，因此需把該曲線的末端外推至?xí)r間為， 以便計(jì)算藥-時(shí)曲線下總面積，即： AUC0tn(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/

24、2 AUCtnCn/z AUCAUC0tn + AUCtn 式中Cn和tn分別為最后一個(gè)可測量點(diǎn)的濃度及時(shí)間，z為末端相消除速率，通常用末端相血藥濃度-時(shí)間半對數(shù)回歸求得。AUCtn為校正面積，要求(AUCtn/AUC)100%20%，t1/2=0.693/z。Tmax和Cmax則用實(shí)測值表示。 6藥代動力學(xué)研究設(shè)計(jì)的注意事項(xiàng) 6.1排除影響因素年齡、性別、體重、體表面積、健康狀況、活動情況、飲食、環(huán)境及遺傳因素、晝夜節(jié)律等諸多因素都會影響藥物的吸收、分布和消除，致藥物的體內(nèi)過程有明顯的個(gè)體差異。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和選擇受試者時(shí)應(yīng)盡量排除那些可能引起結(jié)果明顯不同的對象(如年齡差別懸殊，身長過高或過矮，

25、體重過輕或過重等)參加藥代動力學(xué)試驗(yàn)。 6.2重視預(yù)試驗(yàn)在正式試驗(yàn)開始前應(yīng)在少數(shù)對象中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，對試驗(yàn)條件、劑量大小、試驗(yàn)觀察時(shí)間、取樣頻度等作出選擇，所繪藥-時(shí)曲線可作正式試驗(yàn)的參考，在此基礎(chǔ)上修改后作為正式試驗(yàn)方案。 6.3試驗(yàn)條件所有受試者應(yīng)遵循相同的試驗(yàn)條件。如口服給藥前的禁食時(shí)間、試驗(yàn)期間的進(jìn)食時(shí)間、食物類型、飲水、體力活動程度等均能影響藥物的吸收等過程，試驗(yàn)中應(yīng)對這些影響因素有嚴(yán)格控制。 6.4測定方法在選擇測定方法前，必須了解藥物的理化性質(zhì)，如親脂性或親水性(以便選擇有機(jī)溶劑或極性溶劑作提取)，酸堿性(以便在提取前調(diào)節(jié)到適宜的pH)，揮發(fā)性及熱穩(wěn)定性(以便選擇測定方法和條件、儲

26、存溫度及時(shí)間等，或判斷是否可以用氣相或液相色譜法分離測定)，吸收光譜、熒光和電化學(xué)性質(zhì)(以便選擇測定方法和高效液相色譜儀上所用的檢驗(yàn)手段)等。 6.5統(tǒng)計(jì)分析在藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算中，模型的選擇是否恰當(dāng)直接影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。如果把三室模型用二室處理，或把二室模型用一室處理，所求的藥物消除半衰期可能明顯偏低。但也非房室越多、計(jì)算越復(fù)雜，所得結(jié)果的臨床實(shí)踐意義也越大。雖然藥物作為外來化合物很少是單室分布的，但在給出某些特定假設(shè)的前提下，用一室模型求得的藥動學(xué)參數(shù)對于估算給藥方案、預(yù)測人體內(nèi)血濃變化情況仍有很大參考價(jià)值。模型的選擇還與取樣時(shí)間、頻度、時(shí)間長短等因素有關(guān)。同一藥物在取樣頻率高時(shí)可表現(xiàn)為符

27、合二室模型，取樣稀疏時(shí)則可表現(xiàn)為一室模型，這在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)加以注意。 7I期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料整理綱要 新藥申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，I期臨床試驗(yàn)的資料整理上報(bào)需按照一定規(guī)范進(jìn)行，根據(jù)有關(guān)要求及通行做法，現(xiàn)列舉I期臨床試驗(yàn)資料的整理綱要如下，供參考。 7.1耐受性試驗(yàn)資料 7.1.1資料封面試驗(yàn)項(xiàng)目、名稱；試驗(yàn)負(fù)責(zé)人（簽字）；試驗(yàn)參加者；試驗(yàn)起止日期；原始資料保存地點(diǎn)；XXX人姓名、電話；試驗(yàn)單位(蓋章)；登記備案代碼。 7.1.2摘要：綜述研究的內(nèi)容及結(jié)果。 7.1.3試驗(yàn)?zāi)康?7.1.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者選擇：a.入選標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)提供來源、年齡、性別、體重、健康檢查及要說明的問題，b.淘汰標(biāo)準(zhǔn)；受試藥物：a.名稱

28、，b.含量及規(guī)格，c.批號，d.提供單位；給藥途徑；劑量設(shè)置(包括設(shè)置依據(jù))：a.初試劑量，b.最大試驗(yàn)劑量，c.劑量分組；觀察指標(biāo)：a.癥狀與體征，b.實(shí)驗(yàn)室檢查，c.特殊檢查；觀察表。 7.1.5試驗(yàn)結(jié)果及分析 受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析；各項(xiàng)觀察指標(biāo)的結(jié)果及分析。 7.1.6結(jié)論 7.1.7參考文獻(xiàn) 7.2藥代動力學(xué)研究資料 7.2.1資料封面 試驗(yàn)項(xiàng)目、名稱；試驗(yàn)負(fù)責(zé)人（簽字）；試驗(yàn)參加者；試驗(yàn)起止日期； 原始資料保存地點(diǎn)；XXX人姓名、電話；試驗(yàn)單位(蓋章)；登記備案代碼。 7.2.2摘要：綜述研究的內(nèi)容及結(jié)果。 7.2.3試驗(yàn)?zāi)康?7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究對象：a.年

29、齡，b.性別，c.體重，d.全面體檢情況，e.精神狀態(tài)，f.試驗(yàn)前停用藥物情況，g.禁忌煙酒情況，h.簽署知情同意書情況；研究例數(shù)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)；試驗(yàn)藥物：a.研制單位，b.批號，c.含量及規(guī)格，d.檢驗(yàn)報(bào)告；對照藥物：a.研制單位，b.批號，c.含量及規(guī)格，d.檢驗(yàn)報(bào)告；給藥劑量；給藥途徑；研究期限；研究條件：a.對于受試者的要求，b.危急情況的搶救措施，c.其它。 7.2.5生物標(biāo)本采集 樣本名稱；取樣頻度；處理方法；其它。 7.2.6生物樣本的測定方法： 精密度(變異系數(shù))；準(zhǔn)確度(回收率)；檢測限及最低檢測濃度；標(biāo)準(zhǔn)曲線及詳細(xì)制備方法(回歸方程及相關(guān)系數(shù))；其它。 7.2.7研究數(shù)據(jù)提供受

30、試者的各項(xiàng)檢查記錄表；不同時(shí)間血或尿等樣本中藥物濃度測定原始數(shù)據(jù)；藥物濃度-時(shí)間曲線；藥代動力學(xué)的計(jì)算方法及結(jié)果，包括軟件名稱及來源；有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)；其它。 7.2.8結(jié)果分析受試者實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、模型、參數(shù)、曲線；對藥代動力學(xué)的特點(diǎn)作出判斷；建議的給藥方案。XXX：acrp發(fā)布時(shí)間：2008-9-25 17:08:44 一期臨床試驗(yàn)及藥代動力學(xué)測試的主要內(nèi)容期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。期臨床試驗(yàn)?zāi)康模?1在健康志愿者中，對通過臨床前安全有效性評價(jià)的新藥，從絕對安全的初始劑量開始，考察人體對該藥的耐受性； 2對人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，為研究期臨床試驗(yàn)提出合理的給藥方案。期

31、臨床試驗(yàn)工作程序1.接到藥政管理當(dāng)局（SDA）下達(dá)的批件； 2.簽訂合同； 3.閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研究小組； 4.計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量； 5.制定、討論、確定期臨床試驗(yàn)方案； 6.試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會審批； 7.期臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作： 1）篩選志愿受試者； 2）準(zhǔn)備知情同意書； 3）準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖； 4）血藥濃度監(jiān)測考核； 5）期病房準(zhǔn)備； 8.期臨床試驗(yàn)方案倫理委員會批準(zhǔn)后，制定試驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃； 9.試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書； 10. 受試者隨機(jī)分組； 11. 試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)完成每例受試者病例登記：體格檢查、心電圖檢查、腦電圖檢查、眼科檢查

32、、血液學(xué)檢查、血生化檢查、尿液學(xué)分析等各項(xiàng)指標(biāo)檢查； 12. 準(zhǔn)備每例受試者試驗(yàn)流程圖； 13. 按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行期臨床試驗(yàn)； 14. 數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析； 15. 總結(jié)報(bào)告。期臨床試驗(yàn)方案程序 1）單次給藥耐受性試驗(yàn)（隨機(jī)分組，逐組進(jìn)行，有主觀或其它因素影響時(shí)設(shè)安慰劑對照）； 2）單次給藥藥代動力學(xué)研究（設(shè)高、中、低三個(gè)劑組，三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個(gè)劑量，每次均有三個(gè)劑量，以排除儀器、個(gè)體差異）； 3）連續(xù)給藥耐受性與藥代動力學(xué)研究，要求達(dá)穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。期臨床試驗(yàn)方案模式 1.首頁：項(xiàng)目名稱、研究者姓名、單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名

33、、單位 2.簡介：試驗(yàn)藥物中文名、國際非專利藥名、結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用、作用機(jī)制、臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要（如已在國外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果）； 3.研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性； 4.試驗(yàn)樣品：樣品名稱、代號、制劑與規(guī)格，制劑制備單位、制備日期、批號、有效期、藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告、給藥途徑、貯存條件、數(shù)量（劑量總數(shù)、制劑總數(shù)）； 5.受試者選擇：志愿受試者來源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)各類具體藥物制定）。入選人數(shù)、姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族。 6.受試者簽署知情

34、同意書； 7.倫理委員會報(bào)批：三個(gè)試驗(yàn)方案需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會審批； 8.試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法； 9.觀察指標(biāo)：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫明； 10. 數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及單位等； 11. 總結(jié)報(bào)告：規(guī)定試驗(yàn)周期、總結(jié)報(bào)告完成日期； 12. 末頁：試驗(yàn)地點(diǎn)、研究者與申辦者簽名。健康志愿者耐受性試驗(yàn)步驟和方法試驗(yàn)前：首先確定主要研究者，研究者及參研相關(guān)人員 1.獲取藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行試驗(yàn)的批文； 2.獲得藥品檢驗(yàn)合格證； 3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細(xì)閱讀

35、分析研究； 4.在上述基礎(chǔ)上制定耐受性試驗(yàn)方案； 5.向所屬單位倫理委員會提出申請，填寫申請表，上報(bào)資料包括：申請表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗(yàn)合格證、試驗(yàn)方案、志愿者記錄表、知情情意書；6.試驗(yàn)用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱、型號、目前狀態(tài)、檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人； 7.檢查試驗(yàn)現(xiàn)場搶救措施、并呈良好狀態(tài)； 8.檢查試驗(yàn)樣品、包裝、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理； 9.繪制試驗(yàn)流程圖； 10. 篩選試驗(yàn)： 1）詢問過去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過新藥研究的志愿者與用藥史； 2）是否有煙酒嗜好和量； 3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫； 4）血尿常規(guī)； 5）血生化； 6）特殊檢查； 7）簽署知情情意書。 試驗(yàn)中： 1.嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行； 2.再次檢查核對藥品、編號、隨機(jī)號、劑量，研究者和藥品管理者保持密切XXX； 3.記錄完整、準(zhǔn)確、無誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄； 4.給藥前24小時(shí)，再次復(fù)查篩選試驗(yàn)時(shí)的所有檢查； 5.給藥前，晚8時(shí)入住病房； 6.給藥當(dāng)天8點(diǎn)，100ml溫水服藥，在病房觀察； 7.服藥后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、復(fù)查全部指標(biāo)； 8.服藥當(dāng)天只能吃標(biāo)準(zhǔn)早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料； 9.試驗(yàn)期間禁煙酒； 10. 所有結(jié)