利拉萘酯的合成工藝及軟膏劑的制備

1、目錄第一章 概述4第一節(jié) 利拉萘酯的基本物理化學(xué)參數(shù)4第二節(jié) 利拉萘酯的藥理學(xué)特性5第三節(jié) 藥代動力學(xué)特性6第四節(jié) 軟膏劑7第二章 利拉萘酯的合成工藝112.1、合成路線112.1.1、合成路線的評價(jià)的基本原則112.1.2、選擇的合成路線112.2、工藝過程122.2.1取代反應(yīng)122.2.2取代反應(yīng)132.2.3縮合反應(yīng)142.2.4?；磻?yīng)15第三章 設(shè)備的選擇16第四章 物料衡算16第五章 軟膏劑的制備185.1、軟膏劑的生產(chǎn)185.2、軟膏劑的處方設(shè)計(jì)195.3、軟膏劑的工藝流程19第六章 制劑設(shè)備226.1軟膏劑生產(chǎn)設(shè)備226.1.1膠體磨226.1.2加熱罐236.1.3配料鍋2

2、36.1.4輸送泵246.1.5真空均質(zhì)制膏機(jī)246.2、軟膏劑用管生產(chǎn)設(shè)備256.3、軟膏劑灌裝設(shè)備256.3.1輸管機(jī)構(gòu)256.3.2灌裝機(jī)構(gòu)266.3.3光電對位機(jī)構(gòu)266.3.4封口機(jī)構(gòu)266.3.5出料機(jī)構(gòu)26第七章 產(chǎn)出收益衡算27 利拉萘酯的合成工藝及軟膏劑的制備說明書第一章 概述利拉萘酯是一種新型的第三代硫代氨基甲酸類抗真菌藥物，為化學(xué)藥品三類新品，由日本Tosoh公司和Zenyaku Kogyo公司共同研制開發(fā)的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，于2000年8月由療效高,療效長，而用藥次數(shù)少,用量少,不良反應(yīng)小等特點(diǎn)!從而改善了患者的順應(yīng)性Torii公司首次在日本上市，通過阻礙真菌細(xì)胞膜

3、的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)，阻遏細(xì)胞膜構(gòu)成成分麥角固醇的合成，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)漏出，從而發(fā)揮抗真菌活性。與目前臨床上，治療皮膚真菌感染的藥物如托萘酯,克霉唑,咪康唑軟膏相比本品具有抗菌活性強(qiáng),，適用于皮膚真菌感染的局部治療，對毛發(fā)癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬的絮狀表皮癬菌特別有效，抗真菌活性和抗菌譜優(yōu)于聯(lián)苯芐唑(bifonazo1e)，對紅色毛癬菌的抑制作用尤為明顯。對其他絲狀真菌、暗色真菌、雙態(tài)性真菌也顯示出抗真菌作用。適用于治療頭癬、手癬、腳癬、足癬、甲癬、體癬、股癬、花斑癬及念珠菌性外陰陰道炎。其抗真菌活性為托萘酯的8倍，拉皮膚癬菌的效果明顯優(yōu)于克霉唑。本品皮膚貯留性高，可在角質(zhì)層長時(shí)間分布，

4、所以只需每日給藥1次。第一節(jié) 利拉萘酯的基本物理化學(xué)參數(shù)中文名稱：利拉萘酯英文名稱：liranaftate化學(xué)名稱：N-（6一甲氧基-2-吡啶基）-N-j甲基硫代甲酸-O-5，6，7，8-四氫-萘酯分子式：C12H20N2O2S分子量：328.43化學(xué)結(jié)構(gòu)式：CAS號：88678-31-3物性數(shù)據(jù)：1.性狀：白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。2.熔點(diǎn)（C）：98.599.53.溶解性：在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇和乙醇中微溶，水中幾乎不溶。分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)：1、 摩爾折射率：95.662、 摩爾體積（m3/mol）：264.83、 等張比容（90.2K）：724.94、 表面張力（dyne/cm）：56.15

5、、 極化率（10-24cm3）：37.92計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)：1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:無2.氫鍵供體數(shù)量:03.氫鍵受體數(shù)量:44.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:45.互變異構(gòu)體數(shù)量:無6.拓?fù)浞肿訕O性表面積66.77.重原子數(shù)量:238.表面電荷:09.復(fù)雜度:40710.同位素原子數(shù)量:011.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:012.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:013.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:014.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:015.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1第二節(jié) 利拉萘酯的藥理學(xué)特性藥理學(xué)特性 本品對孢子菌屬中的頭癬小孢菌,犬小孢菌,石膏樣小孢菌，對毛癬菌屬中的須發(fā)癬菌,深紅 色發(fā)癬菌，舍恩萊發(fā)癬病，斷發(fā)癬菌，

6、堇色發(fā)癬病,疣狀發(fā)菌，對表皮癬菌屬中的絮狀表皮癬菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，對暗色孢真菌,雙相真菌和其他絲狀真菌也有明顯抗菌活性，對酵母真菌屬中的新型隱球菌及酒精酵母菌也較敏感，有較托萘酯更寬的抗菌譜.但對酵母真菌中的其他菌及金葡球菌,大腸桿菌和鼠傷寒沙門菌等細(xì)菌并無抗菌作用，本品有抑制真菌作用，但無殺真菌作用。對深紅色發(fā)癬菌，利拉萘酯的MIC90最低，為0.0390.78ml-1，托西酯的MIC90值為利拉萘酯的2倍，聯(lián)苯芐唑的MIC90值很高，是利拉萘酯的64128倍以上；對須發(fā)蘚菌，利拉萘酯的MIC90同樣是最低，為0.0780.0156ml-1，而聯(lián)苯芐唑的MIC90濃度很高，是利拉萘酯的3

7、264倍以上，利拉萘酯對皮膚絲狀菌的MIC90為0.0020.156ml-1。對于感染了須毛癬菌的豚鼠局部皮膚的治療，其療效也明顯優(yōu)于托萘酯。毛癬菌屬中6種菌經(jīng)多次轉(zhuǎn)移培養(yǎng)后，僅有1種轉(zhuǎn)變對托萘酯有耐藥性，而未發(fā)現(xiàn)對利拉萘酯有耐藥現(xiàn)象。一般藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng),自律神經(jīng)系統(tǒng),呼吸系統(tǒng),循環(huán)系統(tǒng),消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)都沒有影響!故不良反應(yīng)出現(xiàn)的可能性很低。毒性試驗(yàn)生殖毒性： 一般生殖毒性試驗(yàn)中，SD大鼠皮下給藥，對母體的最大無毒性反應(yīng)劑量為20mg/kg，對生殖過程及胎鼠的最大無毒性反應(yīng)劑量為100mg/kg。遺傳毒性：利拉萘酯致突變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。致畸敏感期毒性試驗(yàn)：皮下給藥對

8、母體的最大無毒性反應(yīng)劑量為300mg/kg，對胎鼠的最大無毒性反應(yīng)劑量為100mg/kg。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)：皮下給藥對母體和新生仔鼠的最大無毒性反應(yīng)劑量為30mg/kg。第3節(jié) 藥代動力學(xué)特性 本品外用主要通過皮膚吸收，皮膚角質(zhì)化程度影響其吸收。按4mgkg-1經(jīng)皮給藥，體內(nèi)I max為2432h，在給藥168h后，體內(nèi)已檢測不到原藥，對雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血藥濃度分別為28.2、44.1、24.9ngmL-1 。大鼠經(jīng)皮給藥4mgkg-1，血液中藥物濃度的t1/2為213288h；靜脈注射1mgkg-1，t1/2為75.5h。本品吸收后主要與血漿中脂蛋白白蛋白和 -酸性蛋白結(jié)合，余者分布

9、于白色脂肪及褐色脂肪中。其代謝主要是脫甲基化及與葡萄糖醛酸結(jié)合，通過膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)，最后大部分通過尿液排出體外。另外其在胎兒中轉(zhuǎn)移性低，但靜脈注射14C利拉萘酯，在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后1h后達(dá)到最高，為血漿的10倍，48h后則處于檢測極限以下。第4節(jié) 軟膏劑一、軟膏劑簡介：軟膏劑（ointments）系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的均勻半固體外用制劑。因藥物在基質(zhì)中分散狀態(tài)不同，分為溶液型和混懸型。類似于軟膏劑但在性質(zhì)上有區(qū)別的有糊劑、凝膠劑、剛性泡沫劑等?；|(zhì)為軟膏劑形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分，他的性質(zhì)和質(zhì)量對軟膏劑的性質(zhì)有很大影響，基質(zhì)應(yīng)該具有無毒、無致癌性、不影

10、響藥物穩(wěn)定性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化、不影響藥物的藥效與含量監(jiān)測等基本性質(zhì)；還應(yīng)具有吸水性，能夠吸收傷口分泌物；另外還要易于洗除，不污染衣物。軟膏劑在我國創(chuàng)始很早，公元前2世紀(jì)在靈樞經(jīng)中即有“涂以豚脂“的記載，漢代張仲景在金匱要略中記載有軟膏劑及其制法和使用，所用基質(zhì)多為植物油，又稱油膏劑。隨著石油化學(xué)工業(yè)的迅速發(fā)展，廣泛采用凡士林、石蠟等到烴類物質(zhì)作為基質(zhì)，隨著高分子材料的發(fā)展，以高分子材料的新型乳劑基質(zhì)和水溶性基質(zhì)的品種明顯增加，從而制成較為理想的軟膏劑。中國藥典2000年版二部軟膏劑有48種，其中乳膏劑占32種。與軟膏劑密切相關(guān)的防護(hù)用品、化妝品的發(fā)展則更快。新基質(zhì)的不斷出現(xiàn)、藥物透皮吸收

11、途徑與機(jī)理研究、生產(chǎn)工藝的革新、生產(chǎn)與包裝自動化程度的不斷提高，使軟膏劑在醫(yī)療保健及勞動防護(hù)等方面發(fā)揮了更大的作用。近年來，利用皮膚給藥方便、可隨時(shí)終止給藥這一特點(diǎn)，通過皮膚給藥而達(dá)到全身作用的制劑日趨增多。二、軟膏劑的特點(diǎn)及基質(zhì)選擇軟膏劑具有維持穩(wěn)定持久的血藥濃度、安全可靠、療效快捷、給藥方便、易于推廣等特點(diǎn)。是藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。常用基質(zhì)分為油脂性、水溶性和乳劑型基質(zhì)，其中用乳劑型基質(zhì)制成的易于涂布的軟膏劑稱乳膏劑。軟膏中基質(zhì)作為賦形劑，不僅影響藥物的釋放度，而且也直接影響了軟膏劑的其它理化性狀。軟膏劑中藥物可溶解于基質(zhì)中，也可分散于基質(zhì)中，如選擇合適

12、的基質(zhì)，使藥物以分子形式溶解于其中一相中，當(dāng)兩相混合藥物在基質(zhì)中分布更均勻，保證了藥物劑量與藥效，避免由于藥物顆粒的存在使軟膏局部濃度過高，引起對皮膚的刺激性。因此軟膏劑基質(zhì)的選擇至關(guān)重要。一般軟膏劑應(yīng)具備如下性質(zhì)：均勻細(xì)膩、具有適當(dāng)粘稠性，易于涂布、無酸敗、無異臭、無變色變硬、無油水分離、無刺激性，過敏性及其他不良反應(yīng)、用于大面積燒傷應(yīng)滅菌。 理想的基質(zhì)應(yīng)該是：性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥和附加劑不發(fā)生配伍變化，長期貯存不變質(zhì)；無刺激性和過敏性，無生理活性，不妨礙皮膚的正常生理；稠度適宜，潤滑,易于涂布；具有吸水性，能吸收傷口分泌物；易洗除，不污染衣服；具有良好的釋藥性能。各種基質(zhì)都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，很難

13、有一種基質(zhì)完全符合以上要求。在實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)治療目的與藥物性質(zhì)，混合使用各種基質(zhì)，調(diào)制成理想的軟膏基質(zhì)。常用的基質(zhì)可以分為三大類： 油脂性基質(zhì)，包括烴類如凡士林、石蠟、液體石蠟等； 類脂類如羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟、二甲基硅油等；油脂類。 乳劑型基質(zhì)，包括油包水型和水包油型，其常用乳化劑有皂類、脂肪醇硫酸脂鈉類、高級脂肪醇及多元醇類聚氧乙烯醚衍生物類等等。水溶性基質(zhì)常用的為CMC-Na三、合理使用 軟膏劑的品種多，成分各異，復(fù)方類型軟膏劑中藥物聯(lián)合使用較其他劑型靈活且局部用藥方便安全。但使用前要明確診斷，以免延誤病情，對皮膚細(xì)菌感染，在使用軟膏劑前要了解細(xì)菌的類型及軟膏中抗菌成分的抗菌譜。對很多皮

14、膚病來說，其是內(nèi)臟疾病的外在表現(xiàn)，即很多皮膚病變，其根本原因在內(nèi)臟。例如銀屑病、牛皮癬、白癜風(fēng)、過敏性癢疹、紅斑狼瘡、內(nèi)臟癌腫的皮膚表現(xiàn)等，是與細(xì)胞分裂異常、致病微生物感染及其產(chǎn)生的毒素、機(jī)體代謝紊亂、免疫功能失衡、內(nèi)分泌紊亂、自由基毒素代謝障礙，甚至與精神、神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化有著間接或直接的關(guān)系，不可胡亂盲目用藥，從而延誤病情。 其次要熟悉成分，掌握禁忌和不良反應(yīng)，靈活使用。軟膏劑雖為局部用藥，但也要考慮成分的透皮吸收和毒性，如氨基糖苷類抗菌藥的耳腎毒性、呼吸肌麻痹,喹諾酮類抗菌藥引起的未成年動物軟骨損害,糖皮質(zhì)激素引起的停藥反應(yīng)和激素依賴性皮炎,四環(huán)素類抗菌藥引起的肝腎毒性和牙齒骨骼的發(fā)育

15、不良等。特別是用藥對象為嬰幼兒、哺乳婦、孕婦和/或需要大面積、長期使用軟膏劑時(shí)，更要考慮到吸收和毒性，權(quán)衡利弊，靈活使用。 最后要掌握使用方法，增加吸收，減少不良反應(yīng)。涂抹軟膏過程中充分按摩用藥部位的皮膚，加快血液循環(huán)，加速藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，增加吸收；對用于掌部或指（趾）甲的，掌部因角質(zhì)層和透明層較厚，又缺乏毛皮脂腺結(jié)構(gòu)，透皮吸收能力較差，指（趾）甲外用藥物更難滲透，應(yīng)用拔甲或用小銼刀挫薄甲板和角質(zhì)層，方可起作用；對于要求透皮吸收在體能發(fā)揮作用的軟膏劑常需要按照定量操作方法進(jìn)行給藥，如臨床上使用的硝酸異山梨酯軟膏、甲巰咪唑軟膏；對于不可避免的需長期使用的軟膏劑，如含有糖皮質(zhì)激素成分的軟膏劑當(dāng)炎癥緩解或

16、控制后不能立即停藥，應(yīng)逐漸減少使用量和使用次數(shù)，采用遞減的方法停藥；對含有細(xì)胞毒類成分的軟膏劑使用時(shí)盡量避免接觸到正常的皮膚，如喜樹堿軟膏。肛門疾病包括肛瘺、肛裂、痔、肛周膿腫、直腸脫垂、直腸息肉、直腸癌等。肛門疾病是臨床的常見病，多發(fā)病。術(shù)后傷口劇烈疼痛及創(chuàng)面遲緩愈合，成為困擾病人的首要癥狀，而且是一個(gè)亟待解決的問題。由于軟膏劑具有簡便價(jià)廉、安全可靠、療效快捷、易于推廣等優(yōu)點(diǎn)，所以在藥物用于肛門術(shù)后止痛的治療中，軟膏占了越來越重要的比重，越來越多的軟膏劑得到了應(yīng)用。如復(fù)方消炎止痛軟 膏、抗炎止痛生肌軟膏等。四、質(zhì)量控制外觀性狀 外觀性狀是評價(jià)基質(zhì)優(yōu)劣的重要指標(biāo)，軟膏劑應(yīng)色澤均勻，質(zhì)地細(xì)膩，具

17、適當(dāng)粘稠性，易涂布于皮膚或粘膜上而不融化，但能軟化，無粗糙感，無酸敗、異臭、變色、變硬、油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象。外觀性狀除以肉眼觀察外，還可借助顯微鏡觀察。酸堿度 某些軟膏的基質(zhì)在精制過程中須用酸、堿處理，為避免產(chǎn)生刺激，應(yīng)檢查酸堿度，如W/O型乳劑基質(zhì)要求不大于8.5,0/W型乳劑基質(zhì)不大于8.3.穩(wěn)定性 軟膏由于貯存時(shí)間長，各地區(qū)的溫度變化大，故應(yīng)對其穩(wěn)定性進(jìn)行考察。常采用以下實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行考察。3.1耐熱耐寒試驗(yàn) 將軟膏裝入帶塞試管中，分別置于恒溫箱(3910)、室溫(2510)及冰箱(5士10)中至少1個(gè)月，代表不同地區(qū)的氣溫，檢查其稠度、酸堿度、色澤、均勻性、霉敗等現(xiàn)象以及藥物含量的改變等

18、。 乳膏劑耐熱、耐寒試驗(yàn)分別于55恒溫放置6小時(shí)與-15恒溫放置24小時(shí)，觀察有無液化、粗化、分層等現(xiàn)象。一般O/W型基質(zhì)能耐熱，但不耐寒，易發(fā)粗。反之，W/O型基質(zhì)不耐熱，通常于3840即有油分離出。3.2離心試驗(yàn) 將軟膏樣品置于l0ml離心管中，離心30min(3000r/min)，觀察有無分層現(xiàn)象。較多文獻(xiàn)報(bào)道中對軟膏基質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量評定時(shí)均以耐熱、耐寒試驗(yàn)及離心試驗(yàn)作為評價(jià)指標(biāo)。操作簡便易行，為基質(zhì)穩(wěn)定性評價(jià)提供了較為客觀的指標(biāo)。刺激性研究 軟膏劑應(yīng)用于皮膚或粘膜后，若引起疼痛、紅腫等不良反應(yīng)，即不宜使用，故應(yīng)進(jìn)行刺激性試驗(yàn)，可采用皮膚測定法和貼敷試驗(yàn)檢測。第5節(jié) 利拉萘酯軟膏劑簡介本品為

19、白色至類白色乳膏，因利拉萘酯原料藥在水中的溶解度低，其透皮性較好，故一般將其制備成乳膏劑使用，主要用于治療頭癬、手癬、腳癬、甲癬、體癬和股癬等，每日涂擦1次。在臨床試驗(yàn)中，1611例受試者的臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)中不良反應(yīng)的發(fā)生率為30例（1.86%）。其中主要為接觸性皮炎17例（1.06%），瘙癢4例（0.25%），發(fā)紅3例（0.19%），紅斑、疼痛、刺激感各2例（0.12%）。此外，發(fā)生率小于1%的不良反應(yīng)有皮炎、自身敏感性皮炎及潮紅。在使用時(shí)應(yīng)需要注意以下注意事項(xiàng)：1.禁用于角膜、結(jié)膜等部位。2.不慎入眼時(shí)，請用大量水沖洗，并立即到醫(yī)院接受醫(yī)生檢查。3.禁用于明顯糜爛部位。4.涂布部位如出現(xiàn)

20、接觸性皮炎、瘙癢、發(fā)紅、紅斑、疼痛、刺激感等，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)措施，必要時(shí)向醫(yī)師咨詢。5.當(dāng)藥品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。6.請將此藥品放在兒童不能接觸的地方。因妊娠期間應(yīng)用本品的安全性尚不確定，所以妊娠或準(zhǔn)備妊娠的婦女應(yīng)權(quán)衡利弊慎用。哺乳期婦女應(yīng)用本品的安全性尚不明確。同時(shí)，無與其他藥物共用的實(shí)驗(yàn)和病例，尚不明確。第2章 利拉萘酯的合成工藝2.1、合成路線 藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)水平高低的尺度。特別是對分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成步驟較多的藥物，它的工藝路線的選擇尤其重要。必須探索工藝路線理論和策略，尋找化學(xué)合成藥物的最佳途徑，是

21、它適合于工業(yè)生產(chǎn)；同時(shí)，還必須認(rèn)真的考慮經(jīng)濟(jì)問題。合成一種藥物，由于采用的原料不同，其合成途徑與工藝操作方法、“三廢”治理也隨之而異，最后所得產(chǎn)品的質(zhì)量、收率和成本也有所不同，甚至差別懸殊2.1.1、合成路線的評價(jià)的基本原則（1） 化學(xué)合成途徑簡易，即原輔料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；（2） 需用的原輔料少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；（3） 中間體容易以較純形式分離出來，質(zhì)量合乎標(biāo)準(zhǔn)要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；（4） 制備條件易于控制，如安全、無毒；（5） 設(shè)備條件要求不苛刻，如不需耐壓容器；（6） “三廢”少且易于治理；（7） 操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8） 收率最佳、成本最低、

22、經(jīng)濟(jì)效益好2.1.2、選擇的合成路線 利拉萘酯的已知的合成路線有四種，考慮到中試放大到工業(yè)化的規(guī)模，選擇了以下合成路線：利拉萘酯的合成路線2.2、工藝過程2.2.1取代反應(yīng)1、 化學(xué)反應(yīng)原理：在堿性條件下，吡啶的的鄰對位的親核取代反應(yīng)已發(fā)生，在甲氧基取代后，發(fā)生親核取代的可能性大大增加，故需要對反應(yīng)條件嚴(yán)格控制，且反應(yīng)的溫度和濃度不能太高。反應(yīng)式中甲醇既是溶劑也是反應(yīng)物，不可以用甲醇鈉來代替氫氧化鈉。2、 工藝過程投甲醇100L，氫氧化鈉30kg于500L配料釜內(nèi)，攪拌4060min，將溶解好混合溶液泵入反應(yīng)罐中，加入2，6一二氯吡啶60kg，攪拌緩慢升溫至回流，保持回流23h，監(jiān)測反應(yīng)完全后

23、，降至室溫，加水150L，用乙酸乙酯100L3分三次萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水100L3分三次洗滌，分去水相，減壓蒸去乙酸乙酯，得無色油狀物56kg。收率96。工藝流程框圖如下所示：混堿水、乙酸乙酯2,6-二氫吡啶產(chǎn)物蒸餾粗產(chǎn)品取代萃取乙酸乙酯水工藝流程框圖2.2.2取代反應(yīng)1、化學(xué)反應(yīng)原理：在堿性條件下，甲胺中的氨基，氮富含電子，進(jìn)攻吡啶上的氯原子，取代后得到產(chǎn)物，甲胺在反應(yīng)中既是溶劑又是反應(yīng)物，氯化亞銅做催化劑。2、工藝過程 投化合物3 56kg、氯化亞銅11.6kg、甲胺溶液(30)185L，于1000L反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌，緩慢升溫至115 120，保溫反應(yīng)8h。降至室溫過濾，用乙酸乙酯

24、100L3分三次萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水100L3分三次洗滌，有機(jī)相減壓蒸去乙酸乙酯得褐色油狀物40kg。收率74。工藝流程框圖如下：乙酸乙酯化合物3產(chǎn)品洗滌萃取取代過濾飽和食鹽水甲胺2.2.3縮合反應(yīng)1、化學(xué)反應(yīng)原理：在堿性條件下，酚羥基水解為氧負(fù)離子，進(jìn)攻硫光氣，加成消除氯離子，得產(chǎn)物。堿性溶液中氯離子與溶液中的鈉離子結(jié)合生成氯化鈉，在溶液中溶解。2、工藝過程將氫氧化鈉6kg溶于100L水配成堿液，加入5，6，7，8-四氫-2-萘酚20kg，攪拌溶解并降溫至05。將四氯化碳200L投入1000L反應(yīng)器內(nèi)，攪拌降溫至5以下，加入硫光氣185kg，0以下滴加四氫萘酚堿液，15h內(nèi)滴畢，保

25、持0左右攪拌0.5h，靜置分層，分去水相，有機(jī)相用飽和食鹽水100L3分三次洗滌，減壓蒸去四氯化碳，得棕紅色油狀物321kg。無需精制直接用于下步反應(yīng)。工藝流程框圖如下：硫光氣飽和食鹽水四氯化碳堿液混合反應(yīng)蒸餾洗滌分層產(chǎn)物四氫萘酚工藝流程框圖2.2.4?；磻?yīng)1、工藝過程 加水50L、丙酮100L、無水碳酸鉀294kg、胺化物21kg于1000L反應(yīng)器內(nèi)，攪拌，1825保溫，于0.5h內(nèi)加完321kg的酯化產(chǎn)物與丙酮100L的混合液，滴畢攪拌反應(yīng)2h，TLC檢測(展開劑：石油醚)反應(yīng)結(jié)束后，加入約200L水分散，充分?jǐn)嚢韬筮^濾，濾餅用pH=34的400L 5060熱水(純化水，鹽酸)打漿1h后

26、過濾，水洗至中性。干燥得淡黃色粉末39kg。無水乙醇200L脫色精制，冷藏后過濾，濾餅用少量冷乙醇淋洗，干燥后得類白色結(jié)晶狀粉末36.4kg。收率82。mP9899。(文獻(xiàn)9899)。IR(KBr)：2973，2930，2851，1603，1462，1416，1264，1036，740。1HNMR(CDCl3，ppm)：176(m，4H)，668(d，4H)，686(dd，1H)，378(S，3H)，656762(m，6H)。MS mz：328，181，165，108。熱水乙醇水所有原料打漿、調(diào)PH分散?；七^濾乙醇產(chǎn)物淋洗過濾第3章 設(shè)備的選擇四臺 1000L反應(yīng)釜數(shù)根 耐酸堿的管道一臺

27、過濾機(jī)儲液罐若干預(yù)混罐若干高位槽若干泵若干第4章 物料衡算在制藥工程設(shè)計(jì)中，當(dāng)工藝流程示意圖確定之后，即可進(jìn)行物料衡算。通過物料衡算，可以深入地分析和研究生產(chǎn)過程，得出生產(chǎn)過程中所涉及的各種物料的數(shù)量和組成，從而使設(shè)計(jì)由定性轉(zhuǎn)入定量。在整個(gè)工藝設(shè)計(jì)中，物料衡算是最先進(jìn)行的一個(gè)計(jì)算項(xiàng)目，其結(jié)果是后續(xù)的能量衡算、設(shè)備選型或工藝設(shè)計(jì)、車間布置設(shè)計(jì)、管道設(shè)計(jì)等各單項(xiàng)設(shè)計(jì)的依據(jù)，因此，物料衡算結(jié)果的正確與否直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)可靠程度。 物料衡算的依據(jù)是工藝流程示意圖以及為物料衡算收集的有關(guān)資料。雖然工藝流程示意圖只是定性地給出了物料的來龍去脈，但它決定了應(yīng)對哪些過程或設(shè)備進(jìn)行物料衡算，以及這些過程或

28、設(shè)備所涉及的物料，使之既不遺漏，也不重復(fù)?？梢姡に嚵鞒淌疽鈭D對物料衡算起著重要的指導(dǎo)作用。根據(jù)物料衡算結(jié)果，將工藝流程示意圖進(jìn)一步深化，可繪制出物料流程圖。在物料衡算的基礎(chǔ)上，可進(jìn)行能量衡算、設(shè)備的選型或工藝設(shè)計(jì)，以確定設(shè)備的容積、臺數(shù)。在實(shí)際應(yīng)用中，根據(jù)需要，也可對已經(jīng)投產(chǎn)的一臺設(shè)備、一套裝置、一個(gè)車間或整個(gè)工廠進(jìn)行物料衡算，以尋找生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，為改進(jìn)生產(chǎn)、完善管理提供可靠的依據(jù)，并可作為判斷工程項(xiàng)目是否達(dá)到設(shè)計(jì)要求以及檢查原料利用率和三廢處理完善程度的一種手段。和主要工藝尺寸，進(jìn)而可進(jìn)行車間布置設(shè)計(jì)和管道設(shè)計(jì)等項(xiàng)目。 物料衡算的理論基礎(chǔ)是質(zhì)量守恒定律，運(yùn)用該定律可以得出各種過程的物料

29、平衡方程式。 在進(jìn)行物料衡算時(shí),經(jīng)常會遇到比較復(fù)雜的計(jì)算。為計(jì)算方便,一般要?jiǎng)澏ㄎ锪虾馑惴秶?。根?jù)衡算目的和對象的不同,衡算范圍可以是一臺設(shè)備、一套裝置、一個(gè)工段、一個(gè)車間、一個(gè)工廠等。衡算范圍一經(jīng)劃定,即可視為一個(gè)獨(dú)立的體系。凡進(jìn)入體系的物料均為輸入項(xiàng)，離開體系的物料均為輸出項(xiàng)。 (1) 明確衡算目的，如通過物料衡算確定生產(chǎn)能力、純度、收率等數(shù)據(jù)。 (2) 明確衡算對象，劃定衡算范圍，繪出物料衡算示意圖，并在圖上標(biāo)注與物料衡算有關(guān)的已知和未知的數(shù)據(jù)。(3) 對于有化學(xué)反應(yīng)的體系，應(yīng)寫出化學(xué)反應(yīng)方程式(包括主、副反應(yīng))，以確定反應(yīng)前后的物料組成及各組分之間的摩爾比。 (4) 收集與物料衡算有關(guān)

30、的計(jì)算數(shù)據(jù)，包括生產(chǎn)規(guī)模和年生產(chǎn)日；原輔材料、中間體及產(chǎn)品的規(guī)格；有關(guān)的定額和消耗指標(biāo)，如產(chǎn)品單耗、配料比、回收率、轉(zhuǎn)化率、選擇性、收率等；有關(guān)的物理化學(xué)常數(shù)，如密度、蒸氣壓、相平衡常數(shù)等。 (5) 選定衡算基準(zhǔn)。 (6) 列出物料平衡方程式，進(jìn)行物料衡算。 (7) 編制物料平衡表。物料衡算表原料（一批）產(chǎn)物物料名稱用量物料名稱數(shù)量甲醇（L)100利拉萘酯36.4kg氫氧化鈉（kg)362，6一二氯吡啶(kg)60乙酸乙酯（L)600飽和食鹽水（kg）600氯化亞銅（kg）11.6甲胺30%（L)1855,6,7,8-四氫-2-萘酚(kg)20四氯化碳（L)200硫光氣（kg）18.5丙酮（L

31、）100無水碳酸鉀（kg）29.4無水乙醇（L）1000第5章 軟膏劑的制備5.1、軟膏劑的生產(chǎn) 2010年版中國藥典中制劑通則對軟膏劑作下列有關(guān)規(guī)定。1）軟膏劑常用的基質(zhì)材料有凡士林、液狀石蠟、羊毛脂、蜂蠟、植物油、單硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、淀粉甘油、羧甲基纖維素鈉和蔗糖脂肪酸酯等。2）供制軟膏劑的固體藥物，除在某一組分中溶解或共熔者外，應(yīng)預(yù)先用適宜的方法制成細(xì)粉。3）軟膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，涂于皮膚上應(yīng)無刺激性，并應(yīng)具適當(dāng)?shù)恼吵硇?，易于涂布于皮膚或粘膜上。4）軟膏劑應(yīng)無酸敗、異臭、變色、變硬、油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象。5）軟膏劑必要時(shí)可加入透皮吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、乳化劑、保濕劑、防腐

32、劑或抗氧劑。6）軟膏劑當(dāng)用于大面積燒傷時(shí)，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行滅菌。7）軟膏劑所用的內(nèi)包裝材料，不應(yīng)與藥物或基質(zhì)發(fā)生理化作用。8）除另有規(guī)定外，軟膏劑應(yīng)遮光密閉貯存。5.2、軟膏劑的處方設(shè)計(jì)利拉萘酯的處方為：（1000支軟膏劑的量）物料名稱用量利拉萘酯200g十八醇 1000g白凡士林1000g液狀石蠟600g十二烷基磺酸鈉100g甘油 500g羥苯乙酯 20g水加至10000g5.3、軟膏劑的工藝流程軟膏劑的制備流程如下圖：入庫原 料預(yù)處理灌 封緩 沖基 質(zhì)稱量、配制外包裝檢驗(yàn)內(nèi)包材外包材軟膏劑制備工藝流程圖注：虛線框內(nèi)代表30萬級或以上潔凈生產(chǎn)區(qū)域物料： 工序： 檢驗(yàn)： 入庫：軟膏劑配制：（1）生產(chǎn)

33、前準(zhǔn)備 檢查操作間、工具、容器、設(shè)備等是否有清場合格標(biāo)志，并核對是否在有效期內(nèi)。否則按清場標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行清場并經(jīng)QA人員檢查合格后，填寫清場合格證，方可進(jìn)入下一步操作； 根據(jù)要求選擇適宜軟膏劑配制設(shè)備，設(shè)備要有“合格”標(biāo)牌，“已清潔”標(biāo)牌，并對設(shè)備狀況進(jìn)行檢查，確證設(shè)備正常，方可使用； 檢查水、電供應(yīng)正常，開啟純化水閥放水10分鐘； 檢查配制容器、用具是否清潔干燥，必要時(shí)用75%乙醇溶液對乳化罐、油相罐、配制容器、用具進(jìn)行消毒； 根據(jù)生產(chǎn)指令填寫領(lǐng)料單，從備料稱量間領(lǐng)取原、輔料，并核對品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量無誤后，進(jìn)行下一步操作； 操作前檢查加熱、攪拌、真空是否正常，關(guān)閉油相罐、乳化罐底部

34、閥門，打開真空泵冷卻水閥門； 掛本次運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)志，進(jìn)入配制操作。（2）配制操作 配制油相 加入油相基質(zhì)，控制溫度在70。待油相開始熔化時(shí)，開動攪拌至完全熔化； 配制水相 將水相基質(zhì)投入處方量的純化水中，加熱攪拌，使溶解完全；根據(jù)藥物的性質(zhì)，在配制水相、油相時(shí)或乳化操作中加入藥物；乳化 保持上述油相、水相的溫度，將油相、水相通過帶過濾網(wǎng)的管路壓入乳化鍋中，啟動攪拌器、真空泵、加熱裝置。乳化完全后，降溫，停止攪拌，真空靜置； 靜置 將乳膏靜置24小時(shí)后，稱重，送至灌封工序。軟膏劑灌封：（1）生產(chǎn)前準(zhǔn)備 檢查操作間、工具、容器、設(shè)備等是否有清場合格標(biāo)志，并核對是否在有效期內(nèi)。否則按清場標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行清

35、場并經(jīng)QA人員檢查合格后，填寫清場合格證，方可進(jìn)入下一步操作； 根據(jù)要求選擇適宜軟膏劑灌封設(shè)備，設(shè)備要有“合格”標(biāo)牌，“已清潔”標(biāo)牌，并對設(shè)備狀況進(jìn)行檢查，確證設(shè)備正常，方可使用； 檢查水、電、氣供應(yīng)正常； 檢查儲油箱的液位不超過視鏡的2/3，潤滑油涂抹閥桿和導(dǎo)軸； 用75%乙醇溶液對貯料罐、噴頭、活塞、連接管等進(jìn)行消毒后按從下到上的順序安裝，安裝計(jì)量泵時(shí)方向要準(zhǔn)確、扭緊，緊固螺母時(shí)用力要適宜； 檢查拋管機(jī)械手是否安裝到位； 手動調(diào)試二至三圈，保證安裝、調(diào)試到位； 檢查鋁管，表面應(yīng)平滑光潔，內(nèi)容清晰完整，光標(biāo)位置正確，鋁管內(nèi)無異物，管帽與管嘴配合；檢查合格后裝機(jī)； 裝上批號板，點(diǎn)動灌封機(jī)，觀察

36、灌封機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)是否正常；檢查密封性、光標(biāo)位置和批號； 按生產(chǎn)指令稱取物料，復(fù)核各物料的品名、規(guī)格、數(shù)量；掛本次運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)志，進(jìn)入操作。（2）灌封操作 操作人員戴好口罩和一次性手套； 加料 將料液加滿貯料罐，蓋上蓋子，生產(chǎn)中當(dāng)貯料罐內(nèi)料液不足貯料灌總?cè)莘e的1/3時(shí)，必須進(jìn)行加料； 灌封操作 開啟灌封機(jī)總電源開關(guān)；設(shè)定每小時(shí)產(chǎn)量、是否注藥等參數(shù)，按“送管”開始進(jìn)空管，通過點(diǎn)動設(shè)定裝量合格并確認(rèn)設(shè)備無異常后，正常開機(jī)；每隔10分鐘檢查一次密封口、批號、裝量。軟膏劑包裝：按本品包裝規(guī)格要求包裝，并放入1張說明書，蓋上盒蓋，貼封口簽。按包裝指令規(guī)定的包裝規(guī)格進(jìn)行裝箱， 裝滿后，放入待驗(yàn)區(qū)。檢驗(yàn)、入庫：經(jīng)抽檢

37、合格后,發(fā)放填寫合格證（品名、批號、規(guī)格、檢查人、檢查日期及包裝人）,放入一張合格證，用膠帶封箱。再用打包機(jī)打包,成品包裝應(yīng)堅(jiān)挺，美觀整潔。入庫。第6章 制劑設(shè)備6.1軟膏劑生產(chǎn)設(shè)備6.1.1膠體磨 膠體磨分立式、臥式兩種規(guī)格。其主機(jī)部份由殼體、定子、轉(zhuǎn)子、調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)、冷卻機(jī)構(gòu)、電機(jī)等組成。其主要零件均采用不銹鋼制造，耐腐蝕，無毒。使用單位可依不同物料特性，生產(chǎn)效率，不同用途，選用不同規(guī)格型號的膠體磨，使之達(dá)到良好的效果。臥式膠體磨高度低，立式高。臥式要考慮設(shè)計(jì)軸向定位，以防電動機(jī)軸軸向穿動碰齒，最好是電機(jī)前端蓋軸承，因?yàn)檫@樣設(shè)計(jì)電機(jī)轉(zhuǎn)子和軸的軸向熱膨脹會以電機(jī)前軸承鍵向電機(jī)后軸承方向移動，以減

38、小對磨頭間隙的影響。立式膠體磨因電機(jī)垂直安裝，電機(jī)轉(zhuǎn)子自重會使電機(jī)軸不會發(fā)生軸向穿動，因此可以不考慮軸向定位。臥式膠體磨因水平安裝如出料口向上應(yīng)在出料口下方設(shè)置放料閥以便長時(shí)停機(jī)把膠體磨內(nèi)物料放盡，防污盤設(shè)計(jì)要考慮污料自重回流，立式不用。兩種膠體磨傳動效率接近比分體式高。 膠體磨的工作原理：膠體磨是由電動機(jī)通過皮帶傳動帶動轉(zhuǎn)齒（或稱為轉(zhuǎn)子）與相配的定齒（或稱為定子）作相對的高速旋轉(zhuǎn)，其中一個(gè)高速旋轉(zhuǎn)，另一個(gè)靜止，被加工物料通過本身的重量或外部壓力（可由泵產(chǎn)生）加壓產(chǎn)生向下的螺旋沖擊力，透過定、轉(zhuǎn)齒之間的間隙（間隙可調(diào)）時(shí)受到強(qiáng)大的剪切力、摩擦力、高頻振動、高速旋渦等物理作用，使物料被有效地乳化

39、、分散、均質(zhì)和粉碎，達(dá)到物料超細(xì)粉碎及乳化的效果。加工物料中絕不允許混有石英砂、碎玻璃、金屬屑等硬物質(zhì)，嚴(yán)禁進(jìn)入膠體磨加工生產(chǎn)。啟動、關(guān)閉及開機(jī)清洗前、后膠體磨機(jī)體內(nèi)一定要留有水或液態(tài)物料，禁止空轉(zhuǎn)與逆轉(zhuǎn)。否則，操作失當(dāng)會嚴(yán)重?fù)p壞硬質(zhì)機(jī)械組件或靜磨盤、動磨盤或發(fā)生泄漏燒毀電機(jī)等故障。相對于壓力式均質(zhì)機(jī)，膠體磨首先是一種離心式設(shè)備，它的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)構(gòu)簡單，設(shè)備保養(yǎng)維護(hù)方便，適用于較高粘度物料以及較大顆粒的物料。它的主要缺點(diǎn)也是由其結(jié)構(gòu)決定的。首先，由于作離心運(yùn)動，其流量是不恒定的，對于不同粘性的物料其流量變化很大。舉例來說，同樣的設(shè)備，在處理粘稠的漆類物料和稀薄的乳類流體時(shí)，流量可相差10倍以上；其

40、次，由于轉(zhuǎn)定子和物料間高速摩擦，故易產(chǎn)生較大的熱量，使被處理物料變性；第三，表面較易磨損，而磨損后，細(xì)化效果會顯著下降。6.1.2加熱罐 油性基質(zhì)在低溫時(shí)常處于半固體狀態(tài)，與主要混合前需加熱降低其粘稠度，通常多采用蛇管蒸汽加熱器加熱。在蛇管加熱器中央有一個(gè)漿式攪拌器，低粘稠基質(zhì)被加熱后多使用真空管將其從加熱罐底部吸出，再進(jìn)行下一步處理。輸送物料的管線也許安裝適宜的加熱保溫設(shè)備，以避免粘稠性基質(zhì)凝固后造成管道阻。 對于稠度較好的物料在配料前也要使用加熱罐加熱與預(yù)混勻。一般采用夾套加熱器內(nèi)裝框式攪拌器。大多數(shù)是從頂部進(jìn)料，底部出料。對于真空吸料式的加熱罐，則必須是封閉的罐蓋，并帶有燈孔和視鏡。采用

41、高位槽加料時(shí)，一般將罐蓋做成半開的，即半邊能開啟、另一半固定在罐體上，同時(shí)要求有相應(yīng)的防塵及防止異物調(diào)入罐內(nèi)的裝置。6.1.3配料鍋為了保證基質(zhì)充分熔融和充分混合，一般需加熱、保溫和攪拌，所用的基質(zhì)配料設(shè)備稱為配料鍋，鍋體由搪玻璃材料、不銹鋼材料制成。在鍋體和鍋蓋之間裝有密封圈。其攪拌系統(tǒng)由電機(jī)、減速器、攪拌器組成。配料鍋的夾套可以采用熱水或者蒸汽加熱。使用熱水時(shí)，根據(jù)對流原理。排水閥安裝在上部，進(jìn)水閥安裝在下部，此外夾套的較高位置安裝有放氣閥，防止頂部放氣而降低傳熱效果。在攪拌軸穿過鍋蓋的部位安裝有機(jī)械密封，除維持密封鍋內(nèi)真空或壓力外，還防止藥物被傳動系統(tǒng)的潤滑油污染。真空閥用來接通真空系統(tǒng)

42、，主要為了鍋內(nèi)物料的引進(jìn)和排出。使用真空加料時(shí)?？捎行Х乐狗枷阕逶舷虼髿庵猩l(fā)；使用真空排料時(shí)。需將接管伸入到設(shè)備底部。也可以采用泵從底部向罐內(nèi)送料或者排料。在配制膏劑時(shí)，鍋內(nèi)壁要求光滑。攪拌槳選用框架式，其形狀要盡量接近內(nèi)壁，間隙盡可能的小，必要時(shí)安裝聚四氟乙烯刮板，從而保證內(nèi)壁黏附的物料刮干凈。6.1.4輸送泵 對于含粘度大的基質(zhì)、固體含量高的軟膏及攪拌質(zhì)量較高的樣品，需使用循環(huán)泵攜帶物料做鍋外循環(huán)，幫助物料在鍋內(nèi)上下翻動。常用膠體輸送泵、不銹鋼齒輪泵。6.1.5真空均質(zhì)制膏機(jī) 真空均質(zhì)乳化機(jī)是集混合、分散、均質(zhì)、乳化及吸粉多功能于一體的成套系統(tǒng)，帶有電控系統(tǒng)，也可配合外圍油、水相罐，真

43、空，加熱/冷卻系統(tǒng)等使用。是生產(chǎn)藥用軟膏、高檔膏霜、乳液等的專用設(shè)備。物料通過乳化鍋內(nèi)上部的中心攪拌、聚四氟乙烯刮板始終迎合攪拌鍋形體，掃凈掛壁粘料，使被刮取的物料不斷產(chǎn)生新界面，再經(jīng)過葉片與回轉(zhuǎn)葉片的剪斷、壓縮、折疊，使其攪拌、混合而向下流往鍋體下方的均質(zhì)機(jī)處，物料再通過高速旋轉(zhuǎn)的切割輪與固定的切割套之間所產(chǎn)生的強(qiáng)力的剪斷、沖擊、亂流等過程，物料在剪切縫中被切割，迅速破碎成200nm-2um的微粒，由于乳化罐內(nèi)處于真空狀態(tài)，物料在攪拌過程中產(chǎn)生的氣泡被及時(shí)抽走。采用抽真空的方式，使所生產(chǎn)的制品在攪拌過程中不再混入氣泡，從而保證可制造出富有光澤、細(xì)膩及延展性良好的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。在高粘性乳化物、特別

44、是膏霜、軟膏、乳劑類產(chǎn)品的制造工藝中，通常最成問題的是分散相的粒徑大和攪拌時(shí)把空氣混入制品中，粒徑過大導(dǎo)致乳狀物不穩(wěn)定，缺少光澤；制品中混入空氣則會使制品氣泡化、細(xì)菌污染、易氧化及外觀不光滑。針對兩大問題，ZJR系列真空均質(zhì)乳化機(jī)組，由均質(zhì)攪拌器、中心葉片攪拌、刮壁攪拌各自具有的特點(diǎn)相輔相成，組合成最佳的攪拌方式，以達(dá)到完美混合制品。6.2、軟膏劑用管生產(chǎn)設(shè)備配制成的軟膏劑需裝罐到鋁管、鋁錫管或塑料管內(nèi)。軟管材料與軟膏基質(zhì)不能發(fā)生理化反應(yīng)，不能經(jīng)擠壓后有回吸現(xiàn)象，管內(nèi)壁要求干凈清潔，管壁要求不透氣，管外壁能容易涂上色彩鮮艷的圖案和商標(biāo)，而且不易脫落。常用軟管有內(nèi)壁涂膜鋁管、復(fù)合材料管、塑料管等

45、。對軟管嚴(yán)格要求：軟管材料與軟膏基質(zhì)不能發(fā)生理化作用，不能經(jīng)擠壓后有回吸現(xiàn)象，管內(nèi)壁要求干凈清潔，管壁要求不透氣，管外壁能容易涂上色彩鮮艷的圖案和商標(biāo)，而且不易脫落。常用軟管有內(nèi)壁涂膜鋁管、塑料管和復(fù)合材料管。過去的鉛錫管已淘汰。內(nèi)壁涂膜鋁管是用高純度鋁制成。有較好強(qiáng)度、又容易擠壓、不回吸等優(yōu)點(diǎn)。管內(nèi)壁選用SO1環(huán)氧酚醛型藥用管內(nèi)壁涂料，無毒、無味，采用二次噴涂工藝，經(jīng)干燥、固化，形成防腐膜。塑料管價(jià)格便宜，耐腐蝕性好，但管壁有透氣性，管內(nèi)軟膏的水分和芳香族物質(zhì)不能長期保存，外壁印刷困難，容易脫落，管壁擠壓后有回吸作用，影響軟膏劑的質(zhì)量，故應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)塑料管。 復(fù)合材料管是針對塑料管所存在的缺點(diǎn)，由經(jīng)改進(jìn)過的新型材料制成。管壁由七層材料組成：最里層聚乙烯塑料、膠水、很薄的鋁箔、膠水，印好圖案的紙、膠水、透明的塑料。復(fù)合材料管耐腐蝕、強(qiáng)度較好