魚腥草注射液工藝驗證方案重點講義資料

1、 編號：魚腥草注射液工藝驗證方案版 本： 0 制 定 人： 制定日期：審 核 人： 審核日期：批 準 人： 批準日期：魚腥草注射液生產工藝驗證方案 1 驗證的目的及要求。 魚腥草注射液工藝規(guī)程是我公司根據中國獸藥典2005年版一部魚腥草注射液項下有關內容制定的，在此驗證之前已對水系統(tǒng)、空調凈化系統(tǒng)、生產設備設施、計量器具等進行了驗證；所用原輔材料、包裝材料經檢驗合格，本驗證方案對魚腥草注射液生產工藝中有可能影響產品質量的關鍵工序進行驗證，也是對以上各系統(tǒng)聯合起來的復驗證，以證明在規(guī)定的工藝條件下，能始終如一生產出合格的產品。 2 生產過程和各部分生產過程的說明，流程圖，關鍵工序。2.1生產過程

2、和各部分生產過程的說明：魚腥草注射液是由魚腥草提取液與聚山梨酯80、氯化鈉制成的無菌注射液，其具體制法是按生產指令單領取原輔料，準確稱取，按照原輔料順序進行投料，攪拌至全溶，粗濾后，把溶液通過管道打到稀配罐中，補加注射用水至全量，精濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝即可。2.2工藝流程圖如下：原輔料安 瓿飲用水 稱 量 濃 配反滲透離子交換粗 濾粗 洗稀 配純化水精 濾精洗、烘干重蒸餾灌 裝注射用水滅 菌過濾燈 檢印 字紙盒紙箱圖示：一般生產區(qū)包 裝10,000級潔凈區(qū) 入 庫 100,000級潔凈區(qū)2.3關鍵工序2.3.1配液：配液是魚腥草注射液的關鍵工序，此工序將魚腥草提取液、聚山梨酯80、氯化鈉

3、、注射用水混合溶解，均勻后濾過，如果混合不均勻，會造成成品均勻度不一致，有效成份含量會出現偏差，所以應對攪拌時間進行驗證。如果濾過不合格會造成藥液澄明度不合格，所以應對微孔過濾器的濾芯完整性及衛(wèi)生泵壓力進行驗證。2.3.2洗瓶及瓶干燥滅菌：洗瓶及瓶干燥滅菌是魚腥草注射液的一個關鍵工序，瓶子的清潔度、干燥度會直接影響到成品的質量，而注水機、甩水機水溫，干燥箱的干燥溫度會影響到瓶子的潔凈度，所以應對清洗機、干燥箱的瓶清洗及干燥滅菌效果予以驗證。2.3.3灌封：灌封是魚腥草注射液的成型工序，灌封裝量差異在生產過程中不可能一直測定，只能每隔一定的時間測定一次，因為灌封裝量直接關系到成品的內在質量，所以

4、應對灌裝封口機的灌裝量及封口質量予以驗證。2.3.4滅菌：滅菌的好壞直接影響到產品的質量，由于魚腥草注射液為無菌制劑，因而應對滅菌的時間、滅菌溫度、裝量與滅菌效果進行全面驗證。2.3.5燈檢：燈檢人員除裸眼視力達到0.9以上外，長時間檢視容易疲勞，因此要有休息間隔，所以要對檢視時間和漏檢率進行驗證，從而找到最佳間隔時間。2.3.6包裝：包裝為魚腥草注射液的最后一道生產工序，包裝的好壞直接影響產品的質量，因此應對包裝的過程全面驗證，用以證明現行的工藝條件下能始終如一生產出合格的產品。2.3.7 成品：成品是魚腥草注射液完成所生產工序的產品，各生產工序在生產交接中是否對產品造成污染，成品經過各生產

5、工序生產后是否能保證成品的質量，因此應對成品的質量全面驗證，用以證明現行的生產工藝條件能始終如一生產出合格的成品。3、魚腥草注射液生產工藝驗證項目3.1配液3.2洗瓶及瓶干燥滅菌3.3灌封3.4滅菌3.5燈檢3.6包裝3.7成品4、再驗證：一般情況下再驗證周期為一年。當影響產品質量的主要因素，如工藝條件、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備、生產過程或某一規(guī)程發(fā)生了改變，對已確定的產品質量特性有明顯影響時，要進行再驗證。5、驗證內容5.1配液過程驗證5.1.1驗證目的配液過程的驗證，是為了驗證現行的工藝條件即配液的攪拌時間條件下藥液是否能夠始終如一達到規(guī)定的質量標準；現行的過濾設備能否達到預

6、期的過濾效果。5.1.2操作方法及規(guī)程生產前，依據過濾器完整性測試規(guī)程先做濾芯起泡點試驗，合格后方可生產。按生產指令單領取原輔料，準確稱取，按照原輔料順序進行投料，攪拌至全溶，粗濾后，把溶液通過管道打到稀配罐中，補加注射用水至全量，啟動攪拌和衛(wèi)生泵循環(huán)，攪拌5分鐘、10分鐘、15分鐘分別取樣，并分別作PH值測定。再經孔徑為0.22m的精密過濾器過濾。使用后的濾芯做起泡點試驗，確保濾芯的完整性。5.1.3取樣檢驗規(guī)程和質量標準取稀配罐中配制好的藥液作為樣品（每個時間段取兩個樣品），照魚腥草注射液檢查項目下PH值檢查方法檢測。評價標準樣品中PH值含量： 應為4.66.4性狀：本品為無色或微黃色的澄

7、明液體；有魚腥味。5.1.4所用試驗儀器及其校正所用試驗儀器詳見魚腥草注射液檢驗操作規(guī)程項下有關內容，實驗中所用的儀器已經過校正，且使用時在其校正合格期內。5.1.5試驗原始數據及其整理5.1.5.1魚腥草注射液PH值檢驗數據樣品攪拌時間（分鐘）魚腥草注射液PH值平均值A1-15A1-25A2-110A2-210A3-115A3-2155.1.5.2魚腥草注射液澄明度檢驗結果批 號檢 驗 結 果5.1.5.3原始數據整理其中含量數據分析如下：批號時間 PH值51015結 論5.1.6驗證小結根據以上連續(xù)三批抽樣結果，數理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（配液）的生產工藝符合生產的要求，能保證產品質量的合

8、格性和重現性。5.1.7驗證小組簽字5.2洗瓶及瓶干燥滅菌過程驗證5.2.1驗證目的洗瓶及瓶干燥滅菌過程的驗證，是為了驗證現行的工藝條件即注水機、甩水機的清洗效果、水溫和安瓿干燥箱的干燥溫度下瓶子的清潔度是否能夠始終如一達到規(guī)定的質量標準。5.2.2操作方法及規(guī)程將安瓿置淋瓶機內使安瓿中灌滿水,用甩水機甩水保證安瓿不掛水珠,粗洗為純化水,精洗為注射用水，精洗水溫為50以上，將精洗后安瓿置干燥機內，以320干燥5min，具體操作方法見洗瓶干燥滅菌崗位操作規(guī)程中有關內容。5.2.3取樣和檢驗規(guī)程、質量標準分別于干燥后安瓿中隨機取樣，一個批次共取樣100支，用手工方式灌注與藥液量相當的合格注射用水，

9、手工封口，注意瓶口污染，在燈檢儀下進行觀察，剔除有可見物的安瓿，計取安瓿清潔合格率，每批取樣三次，共取連續(xù)生產的三個批次。清潔率98.0%。5.2.4試驗原始數據及其整理批號淋瓶甩水清洗水溫干燥溫度抽樣量不合格量瓶子的清潔度百分率Mpa轉/分支支%5.2.5驗證小結根據以上連續(xù)三批抽樣結果數理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（洗瓶干燥）的生產工藝符合生產的要求，能保證產品質量的合格性和重現性。5.2.6驗證小組成員簽字5.3灌封過程驗證5.3.1驗證目的灌封過程的驗證，是為了驗證現行的工藝條件下即灌裝時的裝量和封口質量，是否能夠始終如一達到規(guī)定的質量標準。5.3.2操作方法及規(guī)程啟動灌封機，調節(jié)灌裝量，

10、灌裝成10ml/支的注射液，具體操作參見魚腥草注射液工藝規(guī)程中有關內容。5.3.3取樣和檢驗規(guī)程質量標準在魚腥草注射液灌裝過程中每隔20分鐘取樣1次，每次取5支，分別測定其裝量和封口質量，具體方法見魚腥草注射液產品檢驗操作規(guī)程，每支裝量與標示裝量相比較，均不得少于標示量，封口光滑，無泡頭、尖，溝漏眼等不良品，共取連續(xù)生產的三個批次。合格率95%。5.3.4所用試驗儀器及其校正所用試驗儀器詳見魚腥草注射液檢驗操作規(guī)程項下有關內容，實驗中所用的儀器已經過校正，且使用時在其校正合格期內。5.3.5試驗原始數據及其整理5.3.5.1試驗原始數據批號灌裝量（ml）/封口質量A1A2A3A4A5B1B2B

11、3B4B5C1C2C3C4C5D1D2D3D4D5E1E2E3E4E5F1F2F3F4F5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5D1D2D3D4D5E1E2E3E4E5F1F2F3F4F5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5D1D2D3D4D5E1E2E3E4E5F1F2F3F4F5封口質量以“”標示合格，“×”標示不合格5.3.5.2原始數據分析5.3.5.2.1規(guī)定注射液裝量限度每支裝量與標示裝量相比較，均不得少于標示裝量。不同設備裝量之間無顯著差異。5.3.5.2.2實測值與規(guī)定值相比較以上連續(xù)三批抽樣檢驗，注射液裝量均符合規(guī)定。5

12、.3.6驗證小結：根據以上連續(xù)三批抽樣結果數理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（灌封）的生產工藝符合生產的要求，能保證產品質量的合格性和重現性。5.3.7驗證小組成員簽字5.4滅菌過程驗證5.4.1驗證目的滅菌過程驗證是為了證實現行的工藝滅菌的溫度、時間、裝量能夠始終如一地使產品達到規(guī)定的質量要求。5.4.2操作方法及規(guī)程將灌裝后中間產品裝入滅菌器中，啟動滅菌程序后進行115流通蒸汽滅菌30分鐘，具體操作方法見滅菌崗位操作規(guī)程。5.4.3取樣和檢驗規(guī)程、質量標準滅菌結束后，打開出口門，于相當于滅菌車內的如圖位置取樣作為供試品，每個樣品取4支，共取5個樣。照無菌檢查法檢驗，應無菌。共取連續(xù)生產的三個批次。

13、取樣采用五點取樣法，即在長方體容器上表面水平定兩個取樣點，取樣點距消毒車長邊50cm，距寬過30cm，再以上述方法在下層定兩個取樣點，第5個取樣點在消毒車的約中心處，距上面、下面各40cm處，距兩側面90cm，5個取樣點如下圖所示。A4A3 A5A2A15.4.4所用檢驗儀器及其校正所用試驗儀器已經過校正，且使用時在其校正合格期內。5.4.5試驗原始數據及其整理5.4.5.1試驗原始數據批號滅菌溫度滅菌時間需氣菌厭氣菌陽性對照真菌分陽性+陰性-陽性+陰性-陽性+陰性-陽性+陰性-5.4.6驗證小結根據以上連續(xù)三批抽樣結果數理學統(tǒng)計檢驗可知，本工序（滅菌）的生產工藝符合生產的要求，能保證產品質量

14、的合格性和重現性。5.4.7驗證小組成員簽字5.5燈檢過程驗證5.5.1驗證目的魚腥草注射液燈檢過程驗證是為了證實現行的工藝條件生產的魚腥草注射液成品能夠始終如一達到規(guī)定的質量標準。5.5.2操作方法及規(guī)程按澄明度檢查方法檢查。5.5.3取樣和檢查燈檢后中間產品每批隨機取樣200支，不合格率不得超過10.0%5.5.4檢驗結果及判定批號抽取數（支）不合格數（支）不合格率（%）結論2002002005.5.5驗證小結同以上連續(xù)三批檢驗結果可知本工序工藝條件是否符合要求，能保證產品質量的合格性和重現性。5.5.6驗證小組成員簽字5.6魚腥草注射液貼簽、包裝過程驗證5.6.1驗證目的魚腥草注射液貼簽

15、、包裝過程驗證是為了證實現行的工藝條件生產的魚腥草注射液成品能夠始終如一達到規(guī)定的質量標準。5.6.2操作方法及規(guī)程將魚腥草注射液安瓿放入貼標機中，開動機器，將貼簽后成品裝入包裝盒中，裝箱，具體操作見魚腥草注射液生產工藝規(guī)程中有關內容。5.6.3取樣和檢驗規(guī)程、質量標準在生產過程中分別取樣觀察檢驗，共取連續(xù)生產的三個批次，質量標準見下表。5.6.4檢驗結果及判定項 目質量標準批號檢驗結果貼 簽端正、到位、清晰合格 不合格合格 不合格合格 不合格裝小盒數量準確，扣合嚴密、到位合格 不合格合格 不合格合格 不合格裝 箱數量準確，排列整齊、封合嚴密，有裝箱單、合格證合格 不合格合格 不合格合格 不合格結論： 5.6.5驗證小結同以上連續(xù)三批包裝檢驗可知本工序工藝條件符合要求，能保證產品質量的合格性和重現性。5.6.6驗證小組成員簽字6、魚腥草注射液生產工藝驗證總結驗證項