關于干細胞臨床產業(yè)化的一些思考[1]-

1、 文章編號:1004-0374(201101-0127-08收稿日期:2010-06-03;修回日期:2010-11-24*通訊作者:E-mail: zhaoadam關于干細胞臨床產業(yè)化的一些思考鄒曦1,陳海濤1,趙春林1,2*(1 北京京蒙高科干細胞技術有限公司,北京100085,2 無錫安龍生物技術有限公司,無錫214092摘要:干細胞的基礎研究和臨床應用是近幾年國內外的熱點之一。但是因為沒有產業(yè)化的明確途徑,這個領域的產業(yè)化發(fā)展緩慢,很有可能像基因治療和腫瘤疫苗的產業(yè)化一樣無疾而終。本文探討了干細胞治療能夠產業(yè)化之前需要解決的幾個問題。從技術層面,我們比較了胚胎干細胞和成體干細胞,自體干

2、細胞和異體干細胞的優(yōu)缺點和國內外公司采取的一些途徑。從政策方面,我們探討了把干細胞治療作為一種醫(yī)療技術還是一類醫(yī)藥產品的優(yōu)缺點,比較了美國FDA 和國內監(jiān)管部門的相關政策,也提出了進一步的問題。最后,我們以美國FDA 剛剛批準的Provenge 為例,對細胞治療和干細胞治療的產業(yè)化提出了一些希望和想法。關鍵詞:干細胞;胚胎干細胞;細胞治療;醫(yī)療技術;醫(yī)藥產業(yè);藥物研發(fā);干細胞產業(yè)化;Provenge 中圖分類號:Q813 文獻標識碼:ASeveral issues to consider before the industrialization of stem cell therapyand

3、its clinical applicationsZOU Xi 1, CHEN Hai-Tao 1, ZHAO Chun-Lin 1, 2*(1 Beijing Jingmeng Stem Cell Technology Inc., Beijing 100085, China; 2 Wuxi Anlongmed, Inc., Wuxi 214092, ChinaAbstract: Stem cell research and its clinical application are currently two of the hottest areas in research and clini

4、cal field. However, without a clear path for industrialization, its development is slow, and is likely to dwindle away as the clinical development of gene therapy and tumor vaccine. This article discussed several critical issues necessary before the wide clinical application of stem cell therapy. Fr

5、om the technical point, we compared embryonic and adult stem cell, and various approaches taken by international and domestic firms. From the policy stand point, we discussed the pros and cons when stem cell therapy is treated as a medical technology or a drug candidate, and the different policies t

6、aken by FDA from US and SFDA from China. Lastly, taking Provenge as an example, we provided our views and proposed a potential path for the industrialization of stem cell therapy and its clinical applications.Key words: stem cell; embryonic stem cell; cell therapy; medical technology; pharmaceutical

7、 industry; drug development; industrialization of the stem cell therapy; Provenge干細胞(stem cells, SC是一類具有自我復制能力的多潛能細胞,在一定條件下,它可以分化成多種功能細胞。干細胞的研究是最近十多年來科學研究領域的一大重要突破,被列為最近幾年的最重大發(fā)現(xiàn)之一1,2。但由于種種原因,其臨床工作在全世界其他地區(qū)進展緩慢,而在中國卻獲得了飛速發(fā)展3,4。盡管最近有大量的文章探討細胞和干細胞治療重大疾病的方法,也有很多醫(yī)院已開展起利用干細胞治療各種重大疾病的臨床工作,但是目前,除了造血干細胞用于治療白血

8、病外,其他干細胞的功效還都沒有通過嚴格的臨床驗證和醫(yī)學界的普遍認可。因為干細胞是細胞的一種,我們也可以通過探討細胞治療的發(fā)展來推測干細胞治療的前景。這篇128生命科學第23卷文章主要是我們關于細胞治療尤其是干細胞治療的一些思考。我們所關心的是這個領域是否能夠成為一個產業(yè),產生出一些產品。如果能夠,需要如何才能成為一個產業(yè),未來會出來一些什么樣的產品。在找到真正答案之前,我們需要探討以下幾個問題:1胚胎還是成體干細胞?干細胞治療的一個首要問題就是具體應用哪一種干細胞。干細胞根據其來源可以分為胚胎干細胞、成體干細胞和誘導多能干細胞。胚胎干細胞(embryonic stem cell,ES細胞是從早

9、期胚胎(原腸胚期之前分離出來的干細胞,具有很強的增殖、自我更新和多向分化的特性;而成體干細胞(adult stem cell,AS細胞是從成體器官里提取出來的干細胞,是一類成熟較慢,自我維持增殖的未分化的細胞,可以是多能或單能干細胞。間充質干細胞、臍血干細胞、外周血干細胞、骨髓干細胞和脂肪干細胞是應用較多的成體干細胞;誘導多能干細胞(induced pluripotent stem cells, iPS是利用基因轉染的方法將成體細胞轉化而成的干細胞,最近的科研發(fā)現(xiàn)很多成體細胞都可以被轉化成干細胞5,6。誘導多能干細胞的特點與成體干細胞相似,但是它們的分化和增殖能力相對于胚胎干細胞都要低一些(圖

10、1和表1。胚胎干細胞的優(yōu)點是生長迅速,分化能力強。由于其處于分化的早期,許多細胞特異性抗原還沒有表達,所以胚胎干細胞具有較強的免疫耐受性。這些特點讓胚胎干細胞成為一種很好的候選藥物, 因為一種胚胎干細胞產品可以適用于一個較大的患圖1各種干細胞之間的關系及其分化能力2表1干細胞分類及特點名稱English names代表成員特點公司胚胎干細胞embryonic stem cell胚胎干細胞(包括美國NIH批生長快,但不易控制Geron7, 北科生物8準的70多種細胞成體干細胞adult stem cell臍血干細胞、外周血干細胞、大多半定向分化,易Osiris公司9, Baxte r10骨髓干細

11、胞和脂肪干細胞獲得但是數(shù)量較少誘導多能干細胞induced pluripotent大量成體細胞可以被誘導,包轉化效率較低,定向stem cell括上皮細胞及骨組織等分化還很難控制129第1期鄒曦,等:關于干細胞臨床產業(yè)化的一些思考者群體。但是胚胎干細胞產業(yè)化的劣勢也非常明顯,除了引發(fā)廣泛的倫理之爭,胚胎干細胞的生長難于控制,常常導致畸胎瘤等的技術問題也是困擾科學家及藥物研發(fā)的難題11,12。2008年,由于研究干細胞而成為諾貝爾獎得主的James Thomson 授權的美國Geron 公司在開展了一系列的小鼠實驗后,向美國食品與藥品管理局(FDA提交臨床試驗申請并開始了臨床一期實驗,但是卻因為

12、,另外的一些動物實驗過程中出現(xiàn)了不可控制的疑是腫瘤的囊泡而遭到FDA 的中止(圖2。受此影響,Geron 的股價從2000年70美元跌至當時的4美元13。已經在胚胎干細胞的研發(fā)中投入十幾年時間和上億美元的Geron 公司仍然沒有放棄胚胎干細胞的研究,表2顯示了該公司在研的主要產品。由表2可見,Geron 公司的大多數(shù)研究還處于研發(fā)和一期臨床。這些產品大多數(shù)是將胚胎干細胞在體外利用各種細胞因子向一種特定的組織定向誘導發(fā)育后,注入特定的組織中,期待它能轉化成相應的組織細胞,發(fā)揮對這種組織的修復功能。Geron 公司首先關注的組織修復是神經、心血管和骨科等一些傳統(tǒng)療法難以治愈的一些疾病。同時,它還進

13、行了腫瘤的細胞治療等一些其他產品的開 圖2Geron公司龐大的胚胎干細胞治療各種疾病的計劃7表2Geron公司主要胚胎干細胞系的研發(fā)階段9產品產品描述應用范圍開發(fā)階段GRNOPC1少突膠質前體細胞 Oligodendrocyte Progenitor Cells 脊柱損傷臨床I 期GRNCM1心肌細胞Cardiomyocytes 心臟病臨床前GRNIC1胰島細胞Islets I 型糖尿病研發(fā)GRNCHND1軟骨細胞Chondrocytes 骨關節(jié)炎研發(fā)肝(實質細胞HepatocytesGRNVAC2成熟樹突細胞Mature Dendritic Cells 癌癥免疫治療研發(fā)未成熟樹突細胞Imma

14、ture Dendritic Cells 免疫排斥成骨細胞Osteoblasts骨質疏松130生命科學第23卷發(fā)。GRNVAC2是一種端粒酶癌癥疫苗。這種疫苗的制作原理是利用端粒酶一段蛋白成分對應的RNA 來激發(fā)樹突狀細胞的產生,同時利用一段溶酶體定位信號(lysosomal targeting signal,然后將此混合物注射到患者皮下。樹突狀細胞游走到淋巴結,活化T細胞,殺死有端粒酶表達的腫瘤細胞。這項技術和胚胎干細胞相關的環(huán)節(jié)是,Geron公司和牛津大學的科研團隊一起完成了從人體胚胎干細胞分化樹突狀細胞的實驗,證明了通過這種方法大規(guī)模生產的樹突狀細胞能夠接收、處理和呈遞抗原,并能在體外游

15、走、活化炎癥前細胞因子,激發(fā)針對癌細胞和病毒的特定免疫反應7。這種利用干細胞產生的樹突狀細胞則可以作為藥物提供給各種患者,避免了從不同患者體內采集樹突狀細胞的必要和性能的多樣及不可控性。相對于Geron公司對于胚胎干細胞的專注,其他的干細胞公司更愿意將精力投入到成體干細胞的研發(fā)中14。只要能夠找到足夠的干細胞供體,并通過可靠的體外擴增技術獲得充足的細胞數(shù)量,那么成體干細胞來源不夠充分的問題就可以得到很好地解決。另外,成體干細胞容易引發(fā)排異反應的問題也已經在很多公司藥品研發(fā)的過程中得到一定的解決。Osiris公司利用的間充質干細胞(mesenchymal stem cells為精心挑選出來的,低

16、免疫排斥反應的1830歲的成人骨髓間充質干細胞。因為基本不會引發(fā)炎癥反應等不良癥狀,Osiris的兩款間充質干細胞藥物Prochymal和Chondrogen都已經設計成了通用產品它們可以批量生產和銷售,而不必為每個患者量身定做,大大節(jié)省了成本并且擴大了市場潛力。目前,Osiris公司干細胞藥物針對的重點疾病有:心臟病(二期臨床、I型糖尿病(二期臨床、克羅恩氏病(三期臨床和急性抗宿主病(GvHD (二、三期臨床9。美國Baxter公司開發(fā)了ISOLEX專有技術系統(tǒng)來收集患者的成體干細胞,用于該公司當前開展的試驗性治療。該公司于2007年開展了這項臨床工作,使用ISOLEX技術系統(tǒng)從慢性心肌缺血

17、(CMI的患者中提取成體干細胞,然后再重新注入其心臟以嘗試恢復血流。類似的二期臨床試驗已經啟動,以研究使用此技術治療下肢缺血。2008年,Baxter 公司完成了用自體成體干細胞治療慢性心肌缺血的二期臨床試驗。在此之前進行的許多研究結果中,成體干細胞用于心肌缺血的治療并不成功。不過Baxter科學家宣稱,之前的所有技術都是用藥物提取干細胞,并且靠靜脈注射的方式將細胞送到治療部位,而Baxter的療法是用ISOLEX技術提取干細胞,并用直接注入治療部位的方法送藥10,15。我們期待這種新方法擴增的干細胞能給我們帶來令人驚喜的臨床效果。2自體還是異體干細胞?干細胞治療的另一個疑問是其來源:我們應當

18、使用患者自體的干細胞還是其他來源的異體干細胞。應用自體干細胞治療疾病的最大優(yōu)點就是其安全性。干細胞來源于患者本身,基本上不會對患者有任何免疫排斥反應或者其他毒性16-20。另外,自體干細胞移植也能避免相關的倫理學爭論。這些優(yōu)點吸引了大批干細胞公司研發(fā)相應的藥物和治療方法。歐洲Cytoritx公司于2009年開始自體脂肪干細胞臨床試驗,向70名患者注入了自體脂肪干細胞培養(yǎng)出的乳腺組織進行美容治療。該實驗的32名患者的中期報告顯示患者滿意度為73%,醫(yī)師滿意度為82%。但最后的結果要等到2011年21。另一家干細胞公司Aastrom利用自體骨髓干細胞定點注入治療部位,治療擴張性心肌病和重型下肢缺血

19、的療法已經進入二期臨床22(圖3。但是,自體干細胞的局限在于,每個患者都需要一份為之量身定做的藥品,導致該療法很難發(fā)展成批量生產的藥品,而只能是醫(yī)院里一種特殊的醫(yī)療技術。從事自體干細胞治療的很多公司也在其財務報表中稱,目前公司尚不期待從自體干細胞療法中獲得大量的經濟回報,需要更多融資開展相關實驗及其他產業(yè)化探索22?？梢?自體細胞治療作為個體治療的一種,雖然時尚,但是因為其成本高,市場潛力小,產業(yè)化前景非常艱難。相對而言,異體干細胞的產業(yè)化前景更為光明。異體干細胞移植在臨床上的治療效果,與自體干細胞移植相當,有時候前者表現(xiàn)更加優(yōu)秀19,23,24。甚至諸如免疫排斥等問題也得到了很好的解決,比如

20、Me soblast公司使用的商業(yè)化間充質前體細胞(mesenchymal precursor cells, MPCs不會在接受者身上激發(fā)免疫細胞的產生,從而避免了免疫排斥反應,為規(guī)模化藥物生產鋪平道路25(圖4。在異體干細胞領域中,除我們上面談到的Geron和Osiris公司之外,致力于干細胞研究的澳大利亞Mesoblast公司是另一個典型的例子。Mesoblast 公司在自體干細胞和異體干細胞的研發(fā)上都有投入。2007年,Mesoblast利用自體成體干細胞治療131 第1期鄒曦,等:關于干細胞臨床產業(yè)化的一些思考冠狀動脈和心肌損傷患者。臨床實驗報告結果良好,患者心力衰竭癥狀改善,心臟病明

21、顯好轉。但是,在討論進一步的研發(fā)動向時,該公司創(chuàng)始人Silviu Itescu 教授說:“未來的所有臨床實驗都會集中在異基因治療,或者是通用型干細胞產品的開發(fā)上,以便為更多患者提供安全、可復制的高效藥物?！?008年,Mesoblast 利用成體干細胞治療骨損傷, 結果發(fā)現(xiàn)自體成體干細胞治療后,長骨愈合狀況不佳,于是該公司科學家開始考慮進行異體干細胞的成骨愈合治療,并向FDA 提交開展異體干細胞促進成骨愈合實驗的申請。2010年,Mesoblast 的骨組織再生產品在美國獲得專利。MPCs 是間質干細胞的前體,是一類具有分化潛力的成體干細胞,常見于骨髓、牙髓、脂肪組織和皮膚,能夠生成新骨、軟骨

22、、血管等組織。Mesoblast 開發(fā)的MPC 技術可以提供比同類技術高1000倍的MSC 細胞培養(yǎng)效率。隨后,Mesoblast首次開展腰椎后外側干細圖3自體干細胞治療示意圖21圖4異體干細胞產業(yè)計劃注:從一個人提取的干細胞擴增到一個龐大的干細胞庫,可以用于許多人及多種疾病的治療9132 生命科學 第 卷 胞注射臨床試驗。研究人員在相同患者身上對比了 Mesoblast 的 NeoFuse 異體干細胞產品和傳統(tǒng)的自 體移植骨骼的區(qū)別。結果顯示，干細胞治療和早期 的新骨生成有密切關系，并且沒有出現(xiàn)任何細胞相 關的不良反應。六個月的跟蹤調研發(fā)現(xiàn)顯示，使用 NeoFuse 產品的治療部位有 60%

23、 出現(xiàn)脊椎間愈 合，而自體移植組只有 14% 出現(xiàn)愈合。NeoFuse 已經進入臨床二期，公司在財報中稱，該技術有望成 為該公司的重要收入來源， 因為美國每年有500 000起 腰椎和頸椎融合手術，預示著這個產品的巨大市 場。2009 年 5 月，Mesoblast 宣布并購美國致力于 干細胞研究的 Angioblast 公司，并成功融資 3 700 萬 美元，顯示其商業(yè)模式和產品均被市場及投資商看 。 另外一些公司采取了一種折衷的辦法，他們建 立起一個龐大的臍帶血干細胞庫。每當有患者需要 干細胞時， 他們從這個干細胞庫中找到 HLA配型合 適的臍帶血干細胞作為干細胞來源進行治療。理論 上講，

24、能夠成功取得 HLA 配型的幾率是 1/10000 到 1/400 24 。所以，如果這個臍帶血庫足夠大，每個 患者都應當能找到合適的臍帶血干細胞。但是，臍 帶血干細胞的正確儲存耗費極大，并且這種方法得 到的干細胞的活性如何還沒有定論。 25 為其代表性的醫(yī)療手段(圖 5。 但是，比較蛋白質和器官之間的治療特性，也 向我們提出了一個疑問：干細胞治療最終會像蛋白 質治療那樣成為一種通用的藥物，還是會像器官移 植那樣成為一種醫(yī)療技術？ 這個問題也許對于醫(yī)療界的人士來說并不重 要，但是，對于細胞治療的產業(yè)發(fā)展卻是至關重 要。如果干細胞能夠像蛋白質或抗體一樣發(fā)展成為 對于同種疾病能夠用同種藥物的產品，

25、這種方法就 會成為一種產業(yè)，它的發(fā)展就成為了藥物發(fā)展的另 一個分枝細胞藥物，正如現(xiàn)今許多的干細胞治 療公司努力的方向一樣。這些公司都希望成為下一 個 Genetech 或者 Amgen，希望能生產出一種具有同 樣特性，能應用于所有人的干細胞藥物，可以直接 應用于任何同樣癥狀的患者。 但是，如果干細胞治療需要對于每個患者進行 特異化的療法，并且其所用的主要材料，干細胞， 也是需要從每個患者自身提取出來的，那么，這種 方法最后就會演變成一種醫(yī)療技術，而不是一個產 業(yè)。因為沒有一個公司會為這種醫(yī)療技術而努力并 且靠其成長壯大，正像沒有一個公司把器官移植作 為其產業(yè)基礎一樣。 對于這個問題，衛(wèi)生部在

26、2009 年 5 月發(fā)布的 醫(yī)療技術臨床應用管理辦法中針對第三類醫(yī)療 醫(yī)療技術還是醫(yī)藥產業(yè)？ 技術的部分，明顯把細胞治療和干細胞治療歸結為 干細胞最終是否能夠解決人類面對的許多疾病 醫(yī)療技術25 。但是在我們下面對 Provenge 的討論 難題，這是一個我們目前還只能猜測的問題。但 中，美國 FDA 卻把其作為藥品來管理。由于目前 是，我們知道，細胞的主要功能成分是蛋白質，而 從政府內部沒有一個明確的答案，一些公司采取了 蛋白質藥物，尤其是抗體藥物已經在醫(yī)療界上有了 同大量醫(yī)院合作的方式來規(guī)避風險，如深圳的北科 廣泛的應用。并且，我們知道器官的主要功能成分 生物等公司；另一些公司開始建立自己

27、的?？漆t(yī) 是細胞，而且器官移植也被證明是非常有效的醫(yī)療 院，如長春的通源干細胞?？漆t(yī)院和上海的道培醫(yī) 手段。這樣，對于細胞的組成成分和其聚集起來的 院等，也有公司開始發(fā)展自己的專利技術，比如干 器官在醫(yī)療領域都有了成熟和廣泛的應用。細胞， 細胞的特殊培養(yǎng)基、細胞培養(yǎng)因子及特殊的培養(yǎng)儀 尤其干細胞，也應當對某些疾病有治療作用。對于 器等。 因為采取藥物的研發(fā)途徑實現(xiàn)干細胞的產業(yè) 介于蛋白質和器官之間的細胞，我們一定也能把其 化需要極大的投入，雖然國外許多公司在走這條 變成一種醫(yī)療手段，用來治療疾病。而干細胞會成 路，但是因為國內的政策還沒有明確，目前國內還 好 圖 生 物 結 構 的 階 層 性

28、 及 其 相 對 應 的 醫(yī) 療 方 法 和 手 段 第期 鄒曦，等：關于干細胞臨床產業(yè)化的一些思考 133 沒有任何一家公司采取這條途徑，這也是一個令人 非常擔憂的狀況。 但是，PAP-GM-CSF 是 Dendreon 公司的專利，只 能從 Dendreon 公司購買。同時，Dendreon 公司也 提供針頭到針頭全面的臨床服務。 但是，仔細研究一下 Provenge 的臨床結果我們 會發(fā)現(xiàn)，在其多中心的雙盲對比試驗中，其效用只 是比對照實驗組提高了不到 20% 的存活時間，即比 約兩年的平均存活時間增加了四個月左右(圖 7。 Provenge 在美國一個療程的費用為九萬多美 元。如 此

29、高 昂 的 價 格 和 這 么 微 小 的 臨 床 效 果 讓 Pr ov e n ge 只能對某些高端患者有吸引力。但是， FDA 對 Provenge 的批準還是具有劃時代的意義，表 明細胞治療，包括干細胞治療應當有一個真正的未 來。讓我們一起期待將來的細胞治療包括干細胞治 療方法會越來越有效，價格也越來越便宜。 能否產業(yè)化是一個生物技術能否擁有一個廣闊 的臨床應用的關鍵。只有我們探索出了一個明晰的 產業(yè)化途徑，才能吸引資本和商業(yè)人才等其他重要 資源進入這個領域，共同推動這個領域的迅速發(fā) 展。我們對細胞治療尤其干細胞治療的臨床應用充 滿信心，并且隨著我們對這個領域的理解越深入， 這種信心越

30、強。我們認為，細胞治療，包括干細 胞治療，應當會采取一條由小到大的途徑。從相對 比較安全的自體干細胞開始，發(fā)展到市場比較開闊 的異體干細胞；從相對比較容易控制的成體干細 胞，發(fā)展到效果更加明顯的胚胎干細胞；從一個比 較保守的個體化醫(yī)療手段，發(fā)展到出現(xiàn)一系列市場 第一道曙光 2010 年 5 月初，美國 FDA 批準了 Dendreon 公 司的 Provenge® 的上市，標志著細胞治療進入了一 個合法的時代。Provenge 不是細胞療法，更是與干 細胞毫無瓜葛，它是以腫瘤疫苗的方式被 FDA 批準 的。但是，仔細研究其方法會發(fā)現(xiàn)，它基本也是 一種細胞治療方法，只不過是把患者自體的

31、免疫細 胞同一種合成的前列腺腫瘤特異性抗原(PAP-GMCSF培養(yǎng)后回輸，增強了其對腫瘤的特異性2 6,27 。 雖然之前有 Genzyme 的 Carticel 和 Epicel，Provenge 可以稱得上是世界上第一個被藥檢部門批準可以大 量投入使用的細胞治療方法和產品。尤其是 FDA 的 批準，讓其更具有劃時代的意義，讓我們看到了一 線曙光。在這一點上，細胞治療，包括干細胞治 療，就比基因治療具有一個很大的優(yōu)勢，它至少有 一個產品通過了 FDA 的認可， 可以成為一個陽光下 的產業(yè)。而基因治療，在經過了幾十年的發(fā)展后， 至今還沒有一個產品通過了 FDA 的認可(圖 6。 Proveng

32、e 能夠從一種醫(yī)療技術轉化成一個產 品，是通過這個人工合成的前列腺癌細胞的腫瘤特 異性抗原(PAP-GM-CSF來實現(xiàn)的。這個步驟中的 其他一切成分或者是從患者身上提取的，比如免疫 細胞，或者是市場上買得到，比如細胞培養(yǎng)因子。 圖腫瘤免疫的細胞療法原理 注：該療法的原理類似于 CIK 細胞治療腫瘤的原理，為細胞療法中第一個被美國 FDA 批準用于臨床的細胞療法 134 生命科學 第 卷 圖三期臨床相對于空白對照治療效果圖 注：紅線 Provenge 存活期，藍線為對照組存活期 更加巨大的藥物產品，實現(xiàn)真正的產業(yè)化。干細胞 的研究和早期應用可以依靠國家提供的科研經費， 但最終的產業(yè)化需要市場的認

33、可以及資本的介入。 而在這之前我們需要對上面所提出的三個疑問給出 答案，需要我們共同探索出來一條或幾條明確的產 業(yè)化途徑。只有干細胞技術能實現(xiàn)真正的產業(yè)化， 才會有更多的資金和人才來投入和發(fā)展這個領域， 實現(xiàn)干細胞技術在醫(yī)療和健康領域應用的廣闊前景。 參考文獻 裴鋼. 中國干細胞研究大有希望干細胞研究?？?言. 生命科學, 2009, 21(5: 607 2 Chuang Y, Bishop CE, Treff NR, et al. Reprogramming of human somatic cells using human and animal oocytes. Clon Stem C

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