淺論長春瑞賓-吉西他濱治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌24例療效觀察

1、淺論長春瑞賓-吉西他濱治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌24例療效觀察         【摘要】  目的:觀察長春瑞賓聯(lián)合吉西他濱治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效、臨床受益率和毒性反應(yīng)。方法:24例經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)、并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌，均有可測量病灶，其中腺癌12例、鱗癌8例、腺鱗癌2例、黏液表皮樣癌1例、大細(xì)胞癌1例。治療方案：長春瑞賓(蓋諾)的劑量為25 mg/m2，第1天、第8天靜脈推注；吉西他濱（澤菲）1 000 mg/m2，第1天、第8天靜脈推注；每3周重復(fù)。按照RESIST標(biāo)準(zhǔn)每周

2、期評價(jià)化療療效和按照WHO標(biāo)準(zhǔn)每周期評價(jià)毒性。 結(jié)果:全組24例共給藥44周期，平均1.8周期，均可評價(jià)療效及毒性。完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）4例，穩(wěn)定（SD）12例，進(jìn)展（PD）8例，有效率RR(CR+PR)16.7%，臨床受益率CBR（CR+RR+SD）66.7%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）7.4周。毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害，均未達(dá)到度，均可耐受，經(jīng)對癥處理不影響化療進(jìn)行。結(jié)論:以長春瑞賓(蓋諾)聯(lián)合吉西他濱（澤菲）的化療治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好療效，且毒性反應(yīng)輕，耐受性好，但臨床病例較少，仍需進(jìn)一步大樣本研究。 【關(guān)鍵詞】  癌，非小細(xì)胞肺

3、；化學(xué)療法；長春瑞賓；吉西他濱肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，其病死率已占癌癥病死率之首。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%，其中65%70%的病人確診時(shí)為不宜手術(shù)的III、IV期患者?；熓峭砥贜SCLC的主要治療手段，20世紀(jì)90年代以來新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、長春瑞賓、多西紫杉醇聯(lián)合鉑類化療延長患者生存期，改善了患者生存質(zhì)量，但有效率僅30%49%，中位生存期仍只有10個(gè)月；復(fù)發(fā)或初治無效病人的治療，目前標(biāo)準(zhǔn)二線治療為多西紫杉醇(單藥)1，2、培美曲塞(單藥)、分子靶向藥物（易瑞沙或厄洛替尼），但有效率僅8%10%，中位生存期只有57個(gè)月。對多程治療后的病人尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方

4、案，化療聯(lián)合西妥昔單抗（C-225）或化療聯(lián)合貝伐單抗（Avastin）可取得一定療效，但費(fèi)用高，故臨床應(yīng)用受到限制；對一般情況尚好的病人可考慮予非鉑類化療藥兩藥的聯(lián)合。2006年4月至2008年1月我院共使用長春瑞賓聯(lián)合吉西他濱治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌24例，現(xiàn)報(bào)告如下。    1  資料與方法   1.1  臨床資料  經(jīng)胸部CT、放射性核素骨掃描、腹部B超等檢查，病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的復(fù)治IV期NSCLC 24例。男15例，女9例；年齡4164歲，中位年齡52.4歲；其中腺癌12例，鱗癌8例，腺鱗癌2例，黏液表皮

5、樣癌1例，大細(xì)胞癌1例。既往靶向治療14例。治療病例血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)正常，卡氏機(jī)體功能狀態(tài)評分（KPS）60，心電圖基本正常。均有可測量病灶，可評價(jià)療效。均給予深靜脈置管。均為既往接受過多程化療且接受過單藥多西紫杉醇治療的復(fù)治病人。   1.2  治療方法  長春瑞賓（江蘇豪森，蓋諾）的劑量為25 mg/m2，第1天、第8天靜脈推注；吉西他濱（江蘇豪森，澤菲）1 000 mg/m2，第1天、第8天靜脈推注。每3周重復(fù)。按照RESIST標(biāo)準(zhǔn)每周期評價(jià)化療療效和按照WHO標(biāo)準(zhǔn)每周期評價(jià)毒性。全組24例共給藥44周期，平均1.8周期，因均是復(fù)治肺

6、癌晚期病人，每周期化療后按照RESIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效和按照WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)毒性。   1.3  療效評價(jià)和觀察指標(biāo)  按RESIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)， 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展（PD）。觀察疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），有效率（RR，包括CR和PR）和臨床受益率（CBR，包括CR、PR和SD）。毒性反應(yīng)按1981年WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為0IV度。   1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法  采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用x2檢驗(yàn)。   2  結(jié)果 

7、  2.1  近期療效     全組24例，CR 0例，PR 4例，SD 12例，PD 8例，RR 16.7%（4/24），CBR 66.7%（16/24）。腺癌有效率為16.7%（2/12），鱗癌有效率為12.5%（1/8）。   2.2  生存質(zhì)量的改善    化療后癥狀改善者15例（占62.5%），KPS評分治療前后比較有13例（占54.1%）改善，穩(wěn)定者5例（占20.8%），下降6例（占25%），治療前后患者KPS評分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P 0.01）。 &#

8、160; 2.3  遠(yuǎn)期療效    中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）7.4周（216周），中位生存時(shí)間（MST）4個(gè)月，1年生存率16.7%。   2.4  毒性反應(yīng)   共進(jìn)行48個(gè)周期化療，主要為骨髓抑制：61.6%出現(xiàn)III度白細(xì)胞減少，41.8%出現(xiàn)III度貧血，4.2%出現(xiàn)I度血小板減少，33.0%出現(xiàn)III度白細(xì)胞減少，5.4%出現(xiàn)IV度白細(xì)胞減少。胃腸道反應(yīng)：28.6%出現(xiàn)III度惡心、嘔吐。其他：17.6%出現(xiàn)III度肝功能損害，68.2%出現(xiàn)III度乏力，但均未達(dá)到、度，均可耐受，經(jīng)對癥處理不

9、影響化療進(jìn)行，無治療相關(guān)性死亡。   3  討論   NSCLC約占肺癌的80%，65%70%的病人確診時(shí)為不宜手術(shù)的III、IV期患者?；熓峭砥贜SCLC的主要治療手段，目前一線治療推薦新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、長春瑞賓、多西紫杉醇聯(lián)合鉑類化療，它們使中位生存期延長至10月，有效率提高至30%49%；但初治無效或復(fù)發(fā)病人再次治療，國際推薦用單藥多西紫杉醇、單藥培美曲塞、分子靶向藥物治療(吉非替尼或厄洛替尼)，但有效率僅8%10%。對多程治療后的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病人尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；熉?lián)合西妥昔單抗（C-225）或化療聯(lián)合貝伐單抗（Av

10、astin）5,6，可取得一定療效，但費(fèi)用高，故臨床應(yīng)用受到限制，臨床上以個(gè)體化治療為主。對一般情況尚好的病人可考慮予兩非鉑類化療藥的聯(lián)合應(yīng)用取得一定療效。   長春瑞賓為半合成長春花堿類抗腫瘤藥，主要作用于腫瘤細(xì)胞G2期（DNA合成后期），屬細(xì)胞周期特異性藥物。阻止微管蛋白聚合成微管和誘導(dǎo)微管的解聚，使腫瘤細(xì)胞的分裂增殖停止于有絲分裂中期，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。吉西他濱為核苷同系物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥。本品在細(xì)胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。這兩種核苷抑制DNA合成的聯(lián)合作用。主要?dú)幱赟期（DNA合成）的細(xì)胞，同

11、時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過渡的進(jìn)程。兩種不同作用機(jī)理的抗腫瘤藥聯(lián)用有協(xié)同作用。            復(fù)治晚期NSCLC的治療目標(biāo)是改善生活質(zhì)量，延長TTP，同時(shí)不增加治療毒性。本組治療RR為16.7%、CBR為66.7%，治療后KPS評分改善13例（54.1%），治療前后患者KPS評分比較差異有顯著性（P 0.01），提示患者治療后生活質(zhì)量較高，進(jìn)行亞組分析顯示本方案對腺癌和鱗癌的有效率差異無顯著性（P =0.75）。TTP 7.4周，MST 4個(gè)月，1年生存率16.7%。我們研究治療的病

12、人均是多程化療失敗的復(fù)治的晚期病人，仍取得較高的RR、CBR，較長的TTP。主要毒性反應(yīng)是輕度-中度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和輕度肝功能損害，均可耐受，經(jīng)對癥處理不影響化療進(jìn)行，這另一方面也與我們病人均為多程治療后骨髓功能受到抑制有關(guān)。未見局部靜脈炎，這可能與我們均給予深靜脈置管有關(guān)。我們的初步臨床觀察顯示，以長春瑞賓聯(lián)合吉西他濱的化療治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好療效，且毒性反應(yīng)輕，耐受性好，費(fèi)用較低。但臨床病例較少，仍需進(jìn)一步大樣本研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Shepherd FA , Dancey J , Ramlau R, et al . Prospective ran-domi

13、zed trial of docetaxel versus best supportive care inpatients with nonsmallcell lung cancer previously treatedwith platinum-based chemotherapyJ.J Clin Oncol,2000,18(10):2095-2103.Fossella FV, DeVore R , Kerr RN, et al . Randomized phaseIII trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide inpatien

14、ts with advanced non, small,cell lung cancer previouslytreated with platinum containing chemotherapy regimens.The TAX 320 Non Small Cell Lung Cancer Study GroupJ.J Clin Oncol, 2000,18(12):2354-2362.Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.Randomized phaseIII trial of pemetrexed versus docetaxel in pati

15、ents withnon-small-cell lung cancer previous treated with chemotherapyJ.J Clin Oncol,2004,22(9):1589-1597.Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al . Multiinstitutionalrandomized phase III trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancerJ.J ClinOncol ,2003,21(12

16、):2237-2246.Johnson DH, Fehrenbacher L,Novotny WF,et al.Randomizedphase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin andpaclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previouslyuntreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung?cancerJ.J Clin Oncol, 2004,22(11):2184-2191.Sandler A,Gray R,Perry MC,et al. Paclitaxel-ca