水蛭素治療腦血管疾病研究進展新洷康天然水蛭素分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當之處，請指正。水蛭素治療腦血管疾病研究進展_新洷康天然水蛭素【關(guān)鍵詞】 水蛭素類 腦血管障礙 凝血 水蛭又名螞蟥,為水蛭科動物螞蟥、水蛭及柳葉螞蟥的干燥體,味苦、咸、平，有小毒，為破血逐瘀之品.近年來國內(nèi)外對水蛭的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用進行了大量的研究,取得了重大的進展,開發(fā)了龍生蛭膠囊、水蛭注射液及水蛭地龍注射液（舒血通）等新藥.本文對水蛭治療腦血管疾病的臨床與實驗研究進展進行了綜述. 1 實驗研究 1.1 有效成分 水蛭含17種氨基酸,其中谷氨酸、天門冬氨酸及賴氨酸等的含量較高,它的唾液含有水蛭素，并含有蛋白質(zhì)、肝素、抗凝血酶及多種微量元素，主要從新

2、鮮活日本醫(yī)蛭(Hirudonipponicawhitman)中提取.水蛭素是由65個氨基酸組成的多肽，分子質(zhì)量約為7ku，對凝血酶有高親和性，可與凝血酶形成極穩(wěn)定的復(fù)合物，在低濃度下即有抑制凝血酶活性的作用，是天然的凝血酶特效抑制劑；水蛭素亦具有類似肝素樣作用，但與肝素不同，它不需抗凝血酶作為輔助因子，不被肝素蛋白滅活，可使腦血塊內(nèi)或內(nèi)皮下的凝血酶滅活，抑制凝血酶對血小板的作用1.不同種類的水蛭的活性成分不盡相同，從各種水蛭中被分離出的作用于凝血纖溶系統(tǒng)的活性成分大致可分為以下幾類:1)FXa抑制劑，如antistasin,ghilanten，therosasin;2)凝血酶抑制劑，如水蛭素，

3、haemendin,bufrudin,haemadin,granulin，theromin;3)膠原誘導(dǎo)血小板聚集抑制劑，如calin，LAPP，血小板GPb/ a抑制劑，如decorsin，ornatin;4)纖維蛋白(原)溶解劑，如hementin，hementerin;5)Fa抑制劑，如tridegin2，3. 1.2 藥理作用 1.2.1 抗凝血及抗血栓 水蛭素可延長或抑制凝血過程.據(jù)報道，水蛭素可明顯抑制實驗性大鼠血栓形成,并對已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶誘發(fā)的血液凝固是血管血栓形成的主要機理4.由于水蛭素直接靶向凝血酶，可有效地防止纖維蛋白和血細胞結(jié)合形成血凝塊，因此可防止各

4、類血栓的形成及延伸. 1.2.2 對血小板的作用 水蛭素可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性5.血管內(nèi)皮細胞損傷和功能衰退引發(fā)血小板的激活，血小板通過其糖蛋白上的和a/a受體與膠原組織結(jié)合，形成血小板黏附.凝血酶是作用最強的促進血小板激活的物質(zhì)，水蛭素與之結(jié)合可抑制凝血酶與血小板的結(jié)合及血小板受凝血酶刺激后的釋放，使兩者解離，從而減弱凝血酶激活血小板的作用，抑制血小板聚集. 1.2.3 對血液流變學(xué)的影響 水蛭煎劑可降低血液黏稠度，減少血漿中纖維蛋白原的含量. 1.2.4 降低血脂 灌胃給予實驗動物水蛭水煎劑可降低大鼠血液中甘油三酯及脂蛋白的含量,亦可降低食餌高脂血癥家兔血液

5、中膽固醇及甘油三酯的含量，使實驗動物的主動脈及冠狀動脈粥樣硬化斑塊消失,膽固醇結(jié)晶減少. 1.2.5 對腦組織的作用 水蛭素可增加腦血流量,促進大鼠實驗性腦血腫的吸收,減輕血腫周圍炎性反應(yīng)性水腫,緩解顱內(nèi)高壓,改善局部血液循環(huán),保護腦組織6.據(jù)報道，水蛭提取液對實驗性腦出血血腫周圍組織的保護作用機制可能與HSP70及TGFB1表達增強有關(guān)7.tpA，PAI1是纖溶系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，在纖溶平衡中起重要作用，二者主要來自血管內(nèi)皮細胞，PAI1還可來自活化的血小板a顆粒及增生的血管平滑肌細胞.tpA可激活血栓中纖溶酶原使血栓溶解，PAI1可與tpA結(jié)合使其失活.急性腦梗死，尤其在發(fā)病早期患者血漿t

6、pA活性明顯下降，PAI1活性明顯升高.水蛭地龍注射液可明顯降低急性腦梗死實驗動物血液中PAI1水平，顯著升高tpA水平，提示水蛭對改善腦缺血患者的纖溶平衡具有重要意義8.研究結(jié)果表明水蛭注射液可改善大鼠腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)功能缺失，減少腦梗死面積，并可降低腦神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生率9. 2 臨床研究 2.1 急性腦梗死 王瑞芳10報道，水蛭地龍注射液治療腦梗死的有效率與顯效率分別為63.3%，36.7%,與對照組比較均有顯著性差異.鄭思榕等11以活血化瘀為治療大法組方破血通脈散，基本方由水蛭、三七及全蝎等3味藥組成，用于治療急性期缺血性腦卒中，結(jié)果表明治療后患者的神經(jīng)功能缺損程度積分與對照組比

7、較有顯著性差異，認為以水蛭為主要組成的破血通脈散治療急性期缺血性腦卒中具有明顯的療效.水蛭素對凝血酶在急性腦出血時所起的腦組織的損傷有保護作用，腦出血后血腫可釋放出多種對腦組織具有損害作用的活性物質(zhì)，表現(xiàn)為局部腦血流和代謝的變化.水蛭素可減輕凝血酶所致的腦組織水腫和離子含量的變化，阻斷凝血酶對血腦屏障的破壞作用，抑制凝血酶介導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡和刺激小膠質(zhì)細胞活化、增生及分泌細胞因子等作用.鄭國玲12用超微粉碎技術(shù)提煉的水蛭微粉治療急性腦梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水蛭微粉可明顯降低患者血液中血管性假血友病因子及血小板a顆粒膜蛋白140的水平，提示水蛭對腦梗死血管內(nèi)皮細胞的損傷及血小板的活化有抑XXX用，而

8、水蛭微粉制劑優(yōu)于水蛭粗粉制劑. 2.2 腦出血并發(fā)癥 王觀貴13用水蛭粉治療腦卒中42例，基本治愈為15例,顯效為21例,好轉(zhuǎn)為4例,無效為2例,總有效率為95.2%.腦出血發(fā)病1015d而病情穩(wěn)定后，可考慮給予水蛭活血方，因為及時的活血化瘀治療可減少腦出血并發(fā)癥的發(fā)生或改善腦出血并發(fā)癥的程度.治療腦梗死和腦出血并發(fā)癥常用水蛭活血方加全蝎、僵蟲、蜈蚣、烏蛇及炮山甲等蟲類藥以加強通絡(luò)散結(jié)，息風(fēng)止痙；血壓高者加用羚羊角粉、黃連、黃芩、天麻、決明子及牛膝以清肝平肝潛陽;煩躁失眠者加用蓮子心、珍珠粉及黃連以清心除煩;腿腫肢冷者加用人參、桂枝及紫河車以益氣溫陽補腎;痰濕盛者加用白芥子以滌痰通絡(luò)為主.2.

9、3 水蛭素臨床應(yīng)用的監(jiān)測 由于水蛭素的使用不當可導(dǎo)致腦出血，故在臨床應(yīng)用水蛭素時需進行監(jiān)測.目前，常用APTT來進行監(jiān)測，將它控制在基線的1.52.5倍范圍內(nèi)，開始治療或劑量改變后4h復(fù)查APTT，以后至少每天復(fù)查1次.研究發(fā)現(xiàn)，6080s的APTT值與1.001.50mg/L的重組水蛭素質(zhì)量濃度具有相關(guān)性，但當重組水蛭素質(zhì)量濃度較高時，APTT值的相關(guān)性則較差，而ECT則與較大質(zhì)量濃度范圍內(nèi)的重組水蛭素(0.055.00mg/L)具有線性關(guān)系14，且肝素和其他口服抗凝劑對ECT未見影響，故ECT可用于水蛭素的質(zhì)量濃度監(jiān)測.治療劑量的血漿水蛭素質(zhì)量濃度一般為0.501.50mg/L，用于預(yù)防目

10、的的劑量為0.250.75mg/L15. 2.4 水蛭素的不良反應(yīng) 水蛭素是外源性蛋白質(zhì)，在臨床應(yīng)用過程中會出現(xiàn)水蛭素抗體.有學(xué)者對皮下注射給予不同劑量重組水蛭素desirudin預(yù)防血栓的患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，9.8%患者血清中有IgG抗水蛭素抗體，其出現(xiàn)與劑量、血漿水蛭素質(zhì)量濃度、深靜脈血栓形成或肺栓塞、過敏反應(yīng)及出血無關(guān).Greinarcher等15對19942002年間使用重組水蛭素lepirudin的臨床資料進行了總結(jié)，結(jié)果顯示共有9例發(fā)生過敏反應(yīng)，其中4例死亡，死亡原因為心跳驟停、呼吸衰竭以及低血壓導(dǎo)致的急性腦梗死等，均在發(fā)生過敏反應(yīng)前112周內(nèi)曾使用過重組水蛭素lepirudin.

11、3 展望 近年來腦血管疾病的發(fā)病年齡有提前的趨勢，但仍以5070歲為高發(fā)年齡，占發(fā)病人數(shù)的60以上16.祖國醫(yī)學(xué)對該病的認識也已有較大的進展，認為此病病因病機是由于絕對或相對氣虛，導(dǎo)致血瘀、痹阻脈絡(luò)、腦髓失養(yǎng)而發(fā)中風(fēng).虛是疾病的本質(zhì)，瘀血是疾病的核心，它貫穿于疾病的始終，在病情演變中往往挾痰挾火，在臨床治療時應(yīng)急者治其標，緩則治其本，在病情演變過程中，補虛和活血化瘀是不可缺少的.水蛭是一味破血逐瘀的中藥，可預(yù)防與治療血栓的發(fā)生和發(fā)展,對于血栓及腦梗死具有顯著的療效，故應(yīng)進一步加強水蛭素在預(yù)防與治療腦血管疾病的臨床與實驗研究.【參考文獻】 1 Monreal M， Costa J, Jalva

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