無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求

1、無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求1994 年11 月 美國FDA 發(fā)布無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求I.前言4A. 目的4B. 滅菌程序驗(yàn)證的文件4C. 說明4II. 終端濕熱滅菌程序的資料4A. 對(duì)產(chǎn)品及滅菌程序的說明51. 藥品及容器-膠塞系統(tǒng)52. 滅菌程序53. 滅菌釜（Autoclave）程序及其性能指標(biāo)54. 滅菌釜（Autoclave）的裝載方式55. 滅菌周期監(jiān)控的方法和控制手段：56. 生產(chǎn)用滅菌釜（Autoclave）的再確認(rèn)57. 再滅菌5B. 滅菌程序的熱力學(xué)確認(rèn)51. 熱分布及熱穿透試驗(yàn)52. 熱點(diǎn)監(jiān)控器（熱電偶）53. 裝載方式的熱力學(xué)影響54. 批記錄中應(yīng)有的資料5C. 滅

2、菌程序的功效61. 污染菌的特性及鑒別62. 生物負(fù)荷的控制標(biāo)準(zhǔn)63. 生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩(wěn)定性64. 污染菌耐熱性與生物指示劑耐熱性的比較65. 微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)6D. 環(huán)境的微生物監(jiān)控6E. 容器-膠塞系統(tǒng)及包裝的完好性61. 加工生產(chǎn)過程的模擬試驗(yàn)62. 在最苛刻條件下完好性的證據(jù)73. 多腔室包裝74. 試驗(yàn)的靈敏度75. 在產(chǎn)品有效期內(nèi)的完好性7F. 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)及其方法7G. 無菌檢查的方法及判定合格的標(biāo)準(zhǔn)7H. 制訂及遵循正式書面規(guī)程的證據(jù)7III. 其他終端滅菌程序7A. 環(huán)氧乙烷滅菌法71. 對(duì)滅菌器的說明72. 滅菌程序的參數(shù)73. 微生物學(xué)的方法84. 穩(wěn)定性監(jiān)

3、控8B. 放射滅菌法81. 設(shè)備及程序82. 產(chǎn)品的包裝83. 多劑量分布試驗(yàn)84. 微生物試驗(yàn)方法及其管理85. 穩(wěn)定性監(jiān)控8IV. 在藥物申請(qǐng)中應(yīng)包括的無菌灌裝生產(chǎn)作業(yè)方面的資料8A. 廠房和設(shè)施81. 平面圖82. 設(shè)備的位置8B. 生產(chǎn)作業(yè)概況81. 藥液的過濾82. 存放時(shí)間的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)83. 關(guān)鍵作業(yè)9C. 容器、膠塞、設(shè)備及組分的滅菌及去熱原處理91. 單獨(dú)滅菌的藥液組分92. 批記錄中的滅菌資料9D. 培養(yǎng)基灌裝的標(biāo)準(zhǔn)及步驟9E. 培養(yǎng)基灌裝失敗時(shí)對(duì)產(chǎn)品應(yīng)采取的有關(guān)措施10F. 環(huán)境的微生物監(jiān)控101. 微生物試驗(yàn)方法102. 酵母菌、霉菌及厭氧菌103. 超過標(biāo)準(zhǔn)10G. 容器

4、-膠塞系統(tǒng)及包裝的完好性10H. 無菌檢查的方法及放行的標(biāo)準(zhǔn)10I. 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)及其方法10J. 制訂及遵循正式書面規(guī)程的證據(jù)10V. 保持及監(jiān)控微生物質(zhì)量：穩(wěn)定性方面的考慮11A. 容器-膠塞系統(tǒng)的完好性11B. 防腐效果11C. 熱原及內(nèi)毒素試驗(yàn)11VI. 其他資料1111I.前言A. 目的本文旨在申報(bào)人用及獸用藥品時(shí)，為上報(bào)有關(guān)證明滅菌程序有效性的文件及資料提供指南。指南中的建議適用于申報(bào)無菌產(chǎn)品(新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng))。當(dāng)須上報(bào)已注冊(cè)產(chǎn)品有關(guān)滅菌工藝的補(bǔ)充資料時(shí)，這些建議也適用于以前已經(jīng)批準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng)。在研制型新藥及新獸藥的申請(qǐng)中，也需要有證明無菌保證的數(shù)據(jù)及資料。1991年10月

5、11日在美國聯(lián)邦注冊(cè)(Federal Register)上我局曾發(fā)表過一篇題為“使用無菌工藝及最終滅菌法制備人用及獸用藥品”的規(guī)程草案(56FR51354)。本指南既不是該草案的補(bǔ)充，也不是它的取代文件。無論申報(bào)單位使用終端滅菌法還是無菌工藝來生產(chǎn)無菌產(chǎn)品，這二種情況均須上報(bào)有關(guān)工藝驗(yàn)證的資料。B. 滅菌程序驗(yàn)證的文件為了證明滅菌程序及其相關(guān)的監(jiān)控規(guī)程能穩(wěn)定而可靠地獲得某個(gè)無菌的產(chǎn)品，必須設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列的科學(xué)試驗(yàn)(包括試驗(yàn)方案和記錄)。對(duì)于某個(gè)無菌產(chǎn)品、滅菌程序有效性的評(píng)價(jià)，應(yīng)以此為基礎(chǔ)。只有通過這些試驗(yàn)及監(jiān)控獲得的數(shù)據(jù)才能判定產(chǎn)品的無菌保證水平（非無菌品概率)。根據(jù)科學(xué)的方法、有效的文件和

6、記錄以及結(jié)果才能得出科學(xué)的結(jié)論滅菌程序有效性已被驗(yàn)證。一個(gè)藥品，無論是用終端滅菌法還是無菌工藝，滅菌程序有效性不是通過三批的生產(chǎn)規(guī)模的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證的。而是應(yīng)當(dāng)在確實(shí)代表生產(chǎn)中擬采用的條件和規(guī)程的條件下去獲得滅菌程序驗(yàn)證的數(shù)據(jù)。藥物評(píng)價(jià)及研究中心對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證的評(píng)價(jià)，系對(duì)藥品申請(qǐng)上報(bào)研究材料的科學(xué)評(píng)價(jià)。這一審查由FDA的審查官員牽頭，它是審查官員、監(jiān)督官員以及調(diào)查員為確保對(duì)人用及獸用藥品無菌工藝實(shí)施全方位控制而共同努力的一項(xiàng)成果。證明無菌保證的資料及數(shù)據(jù)可以直接列入申請(qǐng)資料中，也可作為藥品工藝檔案(DMF)、獸藥工藝檔案(VMF)特別的參考材料或其他申請(qǐng)材料，但應(yīng)包括申請(qǐng)人對(duì)引證檔案的書面批準(zhǔn)文件

7、。C. 說明本指南旨在對(duì)人用及獸用藥品申請(qǐng)人在申報(bào)資料中應(yīng)包括的內(nèi)容提出建議。以下各章節(jié)列出在各種申請(qǐng)?zhí)峤坏馁Y料和數(shù)據(jù)的法規(guī)要求：1. 人用藥品研制型新藥申請(qǐng) 21 CFR 312.23(a)(7)新藥申請(qǐng) 21 CFR 314.50仿制藥 21 CFR 314.94和314.50補(bǔ)充申請(qǐng) 21 CFR 314.702. 獸藥研制型新獸藥申請(qǐng) 21 CFR Part 511新獸藥申請(qǐng) 21 CFR 514.1新獸藥補(bǔ)充申請(qǐng) 21 CFR 514.8II. 終端濕熱滅菌程序的資料為證明終端濕熱滅菌程序的無菌保證水平，應(yīng)上報(bào)以下資料。盡管以下簡要討論的議題是濕熱滅菌，但同類型的資料也適用于其他滅菌

8、手段(如環(huán)氧乙烷或放射滅菌，參見本指南第節(jié))。在所申報(bào)藥品的生產(chǎn)中擬采用的每一設(shè)備，都應(yīng)上報(bào)以下資料：A. 對(duì)產(chǎn)品及滅菌程序的說明1. 藥品及容器-膠塞系統(tǒng)對(duì)待滅菌的藥品及容器-膠塞系統(tǒng)的說明，如大小規(guī)格、灌裝體積或外包裝情況。2. 滅菌程序?qū)ψ罱K容器-膠塞系統(tǒng)中的藥品的滅菌程序的描述，以及對(duì)滅菌中的傳送裝置、組件、包裝材料、原料或藥液及有關(guān)物品所采用的滅菌程序的說明。應(yīng)上報(bào)證明這些滅菌程序有效性的資料及數(shù)據(jù)(參見本指南第.B及.C節(jié))。3. 滅菌釜（Autoclave）程序及其性能指標(biāo)對(duì)滅菌過程的詳細(xì)說明，包括滅菌程序所屬的類別（如飽和蒸汽法、熱水浸泡法及熱水噴淋法），程序的參數(shù)及功能指標(biāo)，

9、包括溫度、壓力、時(shí)間、最高及最低F0值；提供生產(chǎn)中擬采用滅菌釜的資料，包括生產(chǎn)廠家及型號(hào)。4. 滅菌釜（Autoclave）的裝載方式應(yīng)對(duì)具有代表性的滅菌裝載方式作出說明：5. 滅菌周期監(jiān)控的方法和控制手段：應(yīng)詳細(xì)說明日常生產(chǎn)中所采用的監(jiān)控手段及方法，如熱電偶、溫度指示瓶及生物指示劑，包括它們各自的數(shù)量和位置，還應(yīng)說明合格及不合格的標(biāo)準(zhǔn)。6. 生產(chǎn)用滅菌釜（Autoclave）的再確認(rèn)對(duì)生產(chǎn)用滅菌釜（Autoclave）常規(guī)再確認(rèn)及不定期再確認(rèn)的方案作出說明，包括頻率。7. 再滅菌應(yīng)對(duì)產(chǎn)品再滅菌(例如額外的熱處理)的所有方案作詳細(xì)說明，并提供驗(yàn)證總結(jié)。請(qǐng)注意，再滅菌也將影響到產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究計(jì)

10、劃。有關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)的詳細(xì)資料可參見藥品評(píng)價(jià)及研究中心“上報(bào)人用藥品及生物制品穩(wěn)定性文件指南”及獸藥中心的“藥品穩(wěn)定性指南”。B. 滅菌程序的熱力學(xué)確認(rèn)1. 熱分布及熱穿透試驗(yàn)應(yīng)提供熱分布及熱穿透試驗(yàn)方案及數(shù)據(jù)的總結(jié)，以證明生產(chǎn)中采用的滅菌程序的致性、重現(xiàn)性并證明運(yùn)行性能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。為確保結(jié)果穩(wěn)定而有意義，應(yīng)提供至少連續(xù)三次運(yùn)行成功的結(jié)果。2. 熱點(diǎn)監(jiān)控器（熱電偶）應(yīng)詳細(xì)說明所用熱點(diǎn)監(jiān)控器的數(shù)目及它們?cè)谇皇抑械奈恢?。用示意圖說明最為方便。3. 裝載方式的熱力學(xué)影響應(yīng)進(jìn)行最大及最小裝載的試驗(yàn)，以獲得裝載方式對(duì)產(chǎn)品熱點(diǎn)影響方面的數(shù)據(jù)。如系同類容器，但裝量不同，則有必要進(jìn)行些補(bǔ)充試驗(yàn)。上述情況可采用匯總

11、數(shù)據(jù)的形式。例如，一份總結(jié)應(yīng)包括高溫及低溫范圍、在滅菌階段的平均溫度、最低及最高F0值、滅菌時(shí)間、運(yùn)行的日期和時(shí)間以及滅菌釜（Autoclave）的編號(hào)。上報(bào)的資料及數(shù)據(jù)應(yīng)使用所申報(bào)產(chǎn)品今后生產(chǎn)時(shí)采用的滅菌釜（Autoclave）運(yùn)行獲得。4. 批記錄中應(yīng)有的資料申請(qǐng)中的批記錄應(yīng)包括化學(xué)、生產(chǎn)及控制方面的內(nèi)容。應(yīng)說明擬用于容器-膠塞系統(tǒng)任何組件的滅菌或去熱原處理的程序，而這些程序應(yīng)是通過驗(yàn)證的程序(可采用在批記錄中注明有關(guān)驗(yàn)證方案或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的方式)。應(yīng)提供上述有關(guān)的驗(yàn)證資料。C. 滅菌程序的功效應(yīng)提供證明生產(chǎn)用滅菌程序有效性(滅菌率)的驗(yàn)證資料。應(yīng)證明任何個(gè)最終滅菌程序能達(dá)到10-6 或更

12、好的無菌保證水平。應(yīng)證明無菌藥品的各個(gè)部分，必要時(shí)包括容器及膠塞均能達(dá)到這無菌保證水平。試驗(yàn)的類型及用于試驗(yàn)的方法與生產(chǎn)的產(chǎn)品及具體的加工工藝有關(guān)，各個(gè)生產(chǎn)廠家有其各自的做法，般說來，應(yīng)提供下列類型的資料和數(shù)據(jù)：1. 污染菌的特性及鑒別應(yīng)詳細(xì)說明鑒別污染菌的方法及結(jié)果并闡明其特性。上報(bào)資料的數(shù)量及類型取決于所取的策略，如以帶菌量為基礎(chǔ)的殘存概率滅菌法比過度殺滅法需要的資料就多。需要有藥液受微生物污染方面的資料，如數(shù)量、類別、耐熱性，還包括那些與藥液、容器及膠塞有關(guān)的污染菌。有必要對(duì)耐熱性最強(qiáng)的污染菌進(jìn)行鑒別。2. 生物負(fù)荷的控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供微生物污染（生物負(fù)荷）的控制標(biāo)準(zhǔn)(警告限度及采取措施的限

13、度)。為確保不超過根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果所確定的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)實(shí)施常規(guī)的污染菌監(jiān)控計(jì)劃(如檢測(cè)的頻率和方法)。申請(qǐng)中應(yīng)包括這一計(jì)劃的細(xì)節(jié)并提供具體的監(jiān)控方法。3. 生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩(wěn)定性應(yīng)提供滅菌程序驗(yàn)證所用的生物指示劑有關(guān)的資料，如生物指示劑的鑒別、耐熱性(D及Z值)及穩(wěn)定性。如使用市售的生物指示劑，則有必要對(duì)孢子數(shù)及其耐熱性進(jìn)行標(biāo)定并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)。4. 污染菌耐熱性與生物指示劑耐熱性的比較有必要將污染菌的耐熱性及生物指示劑的耐熱性進(jìn)行比較。應(yīng)測(cè)定它們?cè)诋a(chǎn)品中或在產(chǎn)品上(例如在產(chǎn)品藥液中、在容器及膠塞內(nèi)表面上)的耐熱性。使用孢子載體(如菌膜)時(shí)，應(yīng)測(cè)定孢子在載體上及直接接種于產(chǎn)品后的耐熱性，并

14、將二者進(jìn)行比較。5. 微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)上報(bào)微生物驗(yàn)證的資料，以證明最短的滅菌周期在最差的條件下(如產(chǎn)品處在生物指示劑指示的最難殺滅的裝載或?qū)儆谧铍y滅菌的產(chǎn)品或二者兼?zhèn)涞那闆r)能賦予產(chǎn)品10-6的無菌保證或更好的滅菌效果。最難滅菌的產(chǎn)品或最難滅菌點(diǎn)的確定應(yīng)有科學(xué)的依據(jù)。最難滅菌點(diǎn)或最難滅菌藥液系指在模擬生產(chǎn)滅菌條件下，最難被滅菌生物指示劑的位置或藥液。D. 環(huán)境的微生物監(jiān)控為了確保組分、藥品容器、膠塞、半成品及成品達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)邦法規(guī)211.160節(jié)在定程度上要求，應(yīng)設(shè)計(jì)并建立完善且適當(dāng)?shù)囊?guī)格和標(biāo)準(zhǔn)、取樣計(jì)劃及試驗(yàn)規(guī)程。因此，應(yīng)制訂生產(chǎn)區(qū)的微生物監(jiān)控計(jì)劃、產(chǎn)品的原料及工藝用水的帶菌量監(jiān)

15、控計(jì)劃。工藝用水包括滅菌釜（Autoclave）的冷卻水。申報(bào)單位應(yīng)提供這一監(jiān)控計(jì)劃有關(guān)的資料，包括監(jiān)控的頻率、所用的方法、應(yīng)采取糾正措施的控制限度及數(shù)據(jù)匯總資料。此外，還應(yīng)提供超過標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所采取糾正措施的詳細(xì)資料。E. 容器-膠塞系統(tǒng)及包裝的完好性申報(bào)單位應(yīng)提供科學(xué)的驗(yàn)證報(bào)告及數(shù)據(jù)，以便從微生物學(xué)的觀點(diǎn)來證明藥品包裝的完好性。上報(bào)的資料包括如下內(nèi)容：1. 加工生產(chǎn)過程的模擬試驗(yàn)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)模擬滅菌程序、產(chǎn)品的處理、貯存及它們對(duì)容器-膠塞系統(tǒng)的影響。有必要進(jìn)行物理、化學(xué)及微生物學(xué)的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。2. 在最苛刻條件下完好性的證據(jù)容器-膠塞系統(tǒng)的完好性應(yīng)當(dāng)用產(chǎn)品在最苛刻滅菌條件下的數(shù)據(jù)來證實(shí)。如果

16、產(chǎn)品擬多次滅菌，試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中應(yīng)采用滅菌工序所有最長的周期。3. 多腔室包裝無菌產(chǎn)品區(qū)分隔的每一個(gè)腔室均應(yīng)分別進(jìn)行驗(yàn)證及評(píng)價(jià)。4. 試驗(yàn)的靈敏度應(yīng)說明并提供用于容器-膠塞系統(tǒng)完好性試驗(yàn)方法的靈敏度。5. 在產(chǎn)品有效期內(nèi)的完好性在產(chǎn)品有效期內(nèi)容器-膠塞系統(tǒng)抗微生物污染的完好性應(yīng)予驗(yàn)證(參見本指南第V. A節(jié))。F. 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)及其方法應(yīng)詳細(xì)闡明產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)的方法，內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)、抑制試驗(yàn)和促進(jìn)試驗(yàn)及其結(jié)果、非抑制檢出濃度及最大有效稀釋度的測(cè)定。詳見我局“鱟試劑測(cè)試法作為藥品內(nèi)毒素檢測(cè)的驗(yàn)證指南(用于人用和獸用注射藥、生物制品以及醫(yī)療器械)。”G. 無菌檢查的方法及判定合格的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)

17、詳細(xì)闡明無菌檢查的方法，包括生產(chǎn)過程中代表性樣品的取樣計(jì)劃。當(dāng)試驗(yàn)的方法和官方規(guī)定的方法有顯著差別時(shí)，應(yīng)提供該方法和官方規(guī)定方法等效的證據(jù)。應(yīng)對(duì)在隔離系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行的試驗(yàn)做出說明，必要時(shí)應(yīng)提供隔離系統(tǒng)驗(yàn)證的有關(guān)資料。H. 制訂及遵循正式書面規(guī)程的證據(jù)為防止無菌產(chǎn)品的微生物污染，聯(lián)邦法規(guī)211.113(b)要求設(shè)計(jì)、制訂并遵循各種書面的規(guī)程。這類規(guī)程應(yīng)包括任何形式的滅菌程序的驗(yàn)證。因此，應(yīng)提供制訂及遵循上述各項(xiàng)正式書面規(guī)程的證據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的清單或上報(bào)有關(guān)文件及記錄可作為上述各項(xiàng)證據(jù)的組成部分。III. 其他終端滅菌程序盡管上述資料(本指南中AI.G.)直接討論的議題是濕熱滅菌，但同

18、類型的資料也適用于其他滅菌手段(單獨(dú)使用或(和)其他方法配合使用)的情況。一般說來，所簡要討論到的各類資料也適用于環(huán)氧乙烷法及放射法(射線及電子束)。這類滅菌手段在應(yīng)用到各個(gè)藥品、無菌包裝及組分(件)在生產(chǎn)加工過程中的滅菌時(shí)，應(yīng)分別進(jìn)行討論。例如，這類資料可包括：對(duì)裝載方式的詳細(xì)說明；最難滅菌裝載條件下的確認(rèn)及驗(yàn)證；確定并驗(yàn)證在產(chǎn)品最難滅菌點(diǎn)達(dá)到無菌保證要求所需的最短滅菌周期及其效果；滅菌周期的再確認(rèn)；再滅菌的規(guī)程；產(chǎn)品的生物負(fù)荷監(jiān)控計(jì)劃及限度；容器-膠塞系統(tǒng)的完好性。下面將依次說明這些概念在其他滅菌手段上的應(yīng)用。與滅菌工藝對(duì)藥物原料或產(chǎn)品的化學(xué)及物理性質(zhì)的影響相關(guān)的其他資料也是必要的。應(yīng)將它

19、們分別列入申請(qǐng)的化學(xué)、生產(chǎn)及質(zhì)量控制部分。A. 環(huán)氧乙烷滅菌法1. 對(duì)滅菌器的說明應(yīng)詳細(xì)闡明滅菌器、產(chǎn)品預(yù)濕及充氣的控制點(diǎn)。2. 滅菌程序的參數(shù)滅菌程序各個(gè)階段的參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)，如預(yù)濕、氣體濃度、抽真空及壓力充氣周期、暴露時(shí)間、溫度、濕度、排氣和充氣以及殘留量的測(cè)定均應(yīng)有詳細(xì)的說明。為確保性能達(dá)到驗(yàn)證過的標(biāo)準(zhǔn)，用以監(jiān)控日常生產(chǎn)的具體規(guī)程應(yīng)予以上報(bào)。3. 微生物學(xué)的方法在驗(yàn)證試驗(yàn)中將被接種樣品中的孢子進(jìn)行培養(yǎng)的微生物方法(培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度及時(shí)間)，以及在日常生產(chǎn)的滅菌周期中采用的那些微生物學(xué)方法，均應(yīng)有詳細(xì)的說明。4. 穩(wěn)定性監(jiān)控在規(guī)定的有效期內(nèi)，包裝穩(wěn)定性及容器-膠塞系統(tǒng)完好性的監(jiān)控計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)闡明

20、。B. 放射滅菌法1. 設(shè)備及程序報(bào)批文及必須指明放射滅菌設(shè)備。放射源、照射的方法(即產(chǎn)品通過輻射器的移動(dòng)方式)、用以監(jiān)控常規(guī)生產(chǎn)所用劑量儀的類型及位置均應(yīng)詳細(xì)說明。如低劑量點(diǎn)不作常規(guī)監(jiān)測(cè)，則應(yīng)提供低劑量點(diǎn)及監(jiān)測(cè)點(diǎn)劑量關(guān)系的數(shù)據(jù)。2. 產(chǎn)品的包裝發(fā)貨箱中產(chǎn)品的包裝形式及裝車方式均應(yīng)詳細(xì)說明。3. 多劑量分布試驗(yàn)為確定低劑量點(diǎn)及高劑量點(diǎn)的分布狀況并驗(yàn)證滅菌過程的均一性及重現(xiàn)性，應(yīng)進(jìn)行劑量分布的驗(yàn)證試驗(yàn)并做出詳細(xì)的說明。4. 微生物試驗(yàn)方法及其管理應(yīng)詳細(xì)闡明用以建立、驗(yàn)證并檢查滅菌程序有效性的微生物試驗(yàn)方法并進(jìn)行管理。5. 穩(wěn)定性監(jiān)控應(yīng)詳細(xì)闡明規(guī)定有效期內(nèi)包裝穩(wěn)定性及容器-膠塞系統(tǒng)完好性的監(jiān)控計(jì)劃

21、。IV. 在藥物申請(qǐng)中應(yīng)包括的無菌灌裝生產(chǎn)作業(yè)方面的資料為提供由無菌灌裝所生產(chǎn)藥品無菌保證的證據(jù)，應(yīng)上報(bào)以下各類資料。A. 廠房和設(shè)施應(yīng)有簡要說明廠房和生產(chǎn)設(shè)施的資料，包括：1. 平面圖應(yīng)有一無菌灌裝區(qū)的平面圖，包括制備和存放區(qū)、過濾及灌裝區(qū)以及更衣室。應(yīng)標(biāo)明每個(gè)區(qū)域的空氣潔凈度級(jí)別(如100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí))。封閉式作業(yè)臺(tái)或隔離系統(tǒng)也應(yīng)做好標(biāo)記。2. 設(shè)備的位置應(yīng)標(biāo)明關(guān)鍵設(shè)備(至少包括單向流罩、滅菌釜、凍干機(jī)、灌裝頭)的位置，并注明隔離或封閉作業(yè)系統(tǒng)內(nèi)的設(shè)備。B. 生產(chǎn)作業(yè)概況應(yīng)詳細(xì)說明生產(chǎn)作業(yè)的概況，如物流、灌裝、壓蓋及無菌裝配。應(yīng)在上述平面圖上表明或注明從原料配制至完成成

22、品加工過程的正常流向。對(duì)生產(chǎn)作業(yè)概況進(jìn)行說明時(shí)，以下資料應(yīng)予以考慮：1. 藥液的過濾特殊藥液的過濾過程，包括串聯(lián)的過濾單元、預(yù)過濾器及除菌過濾器均應(yīng)詳細(xì)說明。應(yīng)提供有關(guān)過濾除菌驗(yàn)證及過濾器對(duì)該產(chǎn)品適用性的總結(jié)材料。過濾器對(duì)產(chǎn)品的任何作用均應(yīng)詳細(xì)說明，如對(duì)防腐劑、活性藥物的吸附，或者浸出。2. 存放時(shí)間的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)邦法規(guī)211.111節(jié)要求在必要時(shí)應(yīng)建立完成每個(gè)生產(chǎn)階段所需時(shí)限的標(biāo)準(zhǔn)，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，應(yīng)提供藥液配制至灌裝入最終容器期間各道作業(yè)時(shí)限的標(biāo)準(zhǔn)，如存放的貯罐、存放的時(shí)間、溫度和存放條件。應(yīng)說明各個(gè)存放階段為保持藥液微生物學(xué)質(zhì)量所制訂的規(guī)程，對(duì)各存放階段微生物質(zhì)量的保持狀況應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)

23、證。3. 關(guān)鍵作業(yè)應(yīng)詳細(xì)闡述產(chǎn)品暴露或產(chǎn)品接觸環(huán)境(如將已滅菌的容器或膠塞轉(zhuǎn)入無菌灌裝作業(yè)區(qū))的關(guān)鍵作業(yè)。任何隔離或封閉系統(tǒng)均須詳細(xì)說明。C. 容器、膠塞、設(shè)備及組分的滅菌及去熱原處理應(yīng)對(duì)容器、膠塞、設(shè)備、組分及隔離系統(tǒng)的滅菌及去熱原處理作詳細(xì)說明。必要時(shí)應(yīng)提供這些工藝過程的驗(yàn)證資料，可包括熱分布、熱穿透試驗(yàn)的總結(jié)，生物學(xué)（生物指示劑及內(nèi)毒素)挑戰(zhàn)性試驗(yàn)及日常監(jiān)控的規(guī)程。除濕熱滅菌外，還應(yīng)包括其他滅菌工藝的驗(yàn)證資料。應(yīng)上報(bào)每種滅菌工藝的用以驗(yàn)證滅菌劑分布、穿透及滅菌功效的方法和數(shù)據(jù)(包括監(jiān)控)。細(xì)節(jié)可參閱本指南有關(guān)最終滅菌章節(jié)中的內(nèi)容。1. 單獨(dú)滅菌的藥液組分如果藥液系由單獨(dú)滅菌的組分用無菌工

24、藝制備，則應(yīng)提供所有這些滅菌工藝驗(yàn)證的資料和數(shù)據(jù)。2. 批記錄中的滅菌資料上報(bào)的完整的批記錄應(yīng)包括化學(xué)、生產(chǎn)和控制方面的內(nèi)容。此批記錄應(yīng)說明容器及膠塞的任何組件滅菌或去熱原所采用的已驗(yàn)證的程序。這方面的資料可以采用引證驗(yàn)證報(bào)告或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的方式列入批記錄中。D. 培養(yǎng)基灌裝的標(biāo)準(zhǔn)及步驟應(yīng)對(duì)培養(yǎng)基灌裝的規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)以及驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)的說明、驗(yàn)證試驗(yàn)中所用的灌裝工藝及容器-膠塞密封系統(tǒng)應(yīng)和產(chǎn)品的相同。應(yīng)詳細(xì)闡明所用的微生物試驗(yàn)方法。應(yīng)明確說明培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)與實(shí)際生產(chǎn)工藝之間在任何作業(yè)方面的差異。應(yīng)提供最新的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)(包括失敗試驗(yàn))結(jié)果的總結(jié)。培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)來自實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品所用的灌

25、裝線。建議每次培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)詳細(xì)的總結(jié)資料包括下述內(nèi)容：1. 灌裝間應(yīng)在本指南中第.A.1節(jié)所述的平面圖上標(biāo)明無菌灌裝區(qū)的位置。2. 容器-膠塞密封系統(tǒng)的類別及規(guī)格。3. 每一容器中所灌裝培養(yǎng)基的體積4. 所用培養(yǎng)基的類型5. 所灌裝的瓶數(shù)6. 所培養(yǎng)的瓶數(shù)7. 陽性對(duì)照數(shù)8. 培養(yǎng)的參數(shù)應(yīng)說明每組培養(yǎng)基灌裝品培養(yǎng)的時(shí)間、溫度及其中任何組在二個(gè)(或二個(gè)以上)不同溫度下培養(yǎng)的有關(guān)詳細(xì)情況。9. 每次培養(yǎng)基灌裝的日期10. 模擬資料應(yīng)詳細(xì)說明用以模擬正常生產(chǎn)每一步作業(yè)的操作和規(guī)程。其內(nèi)容可包括放慢生產(chǎn)速度、班次更換、設(shè)備故障及相應(yīng)的維修、模擬冷凍干燥及置換西林瓶上部空間氣體等。11. 微生物監(jiān)控應(yīng)

26、提供培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)過程中獲得的微生物監(jiān)控資料。參閱本指南.F的內(nèi)容。12. 工藝參數(shù)應(yīng)比較產(chǎn)品灌裝和培養(yǎng)基灌裝的參數(shù)，如灌裝速度、體積、灌裝的容器數(shù)或灌裝持續(xù)的時(shí)間。E. 培養(yǎng)基灌裝失敗時(shí)對(duì)產(chǎn)品應(yīng)采取的有關(guān)措施應(yīng)詳細(xì)說明培養(yǎng)基灌裝失敗前后對(duì)所生產(chǎn)產(chǎn)品的處理意見，包括調(diào)查、回顧檢查的細(xì)節(jié)及如何判定產(chǎn)品合格與否等方面內(nèi)容。F. 環(huán)境的微生物監(jiān)控應(yīng)詳細(xì)說明正常生產(chǎn)及培養(yǎng)基灌裝所采用的環(huán)境微生物監(jiān)控計(jì)劃，內(nèi)容包括監(jiān)控頻率、監(jiān)控的類型、監(jiān)控點(diǎn)的位置、警告和采取措施的標(biāo)準(zhǔn)以及當(dāng)超標(biāo)時(shí)所采取措施的準(zhǔn)確闡述。1. 微生物試驗(yàn)方法應(yīng)詳細(xì)說明環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃中所用微生物試驗(yàn)的方法及材料，包括樣品的收集、轉(zhuǎn)運(yùn)、消毒劑的

27、中和、培養(yǎng)及結(jié)果的計(jì)算。應(yīng)對(duì)以下各項(xiàng)微生物污染源的監(jiān)控及標(biāo)準(zhǔn)加以說明：a. 空氣微生物；b. 表面微生物；c. 人員微生物；d. 水系統(tǒng)；e. 產(chǎn)品組成的污染菌2. 酵母菌、霉菌及厭氧菌應(yīng)提供對(duì)酵母菌、霉菌及厭氧菌定期或日常監(jiān)測(cè)方法的資料。3. 超過標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供超標(biāo)時(shí)所采取措施的詳細(xì)資料。G. 容器-膠塞系統(tǒng)及包裝的完好性應(yīng)對(duì)包括初期驗(yàn)證試驗(yàn)在內(nèi)能證明容器-膠塞系統(tǒng)阻隔微生物的方法及結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并詳細(xì)說明穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的規(guī)程。對(duì)初期容器-膠塞系統(tǒng)的微生物驗(yàn)證試驗(yàn)而言，通常認(rèn)為產(chǎn)品的無菌檢查是不足以說明問題的。應(yīng)提供并說明容器-膠塞系統(tǒng)完好性試驗(yàn)方法的靈敏度。H. 無菌檢查的方法及放行的標(biāo)準(zhǔn)無菌檢查的方法應(yīng)詳細(xì)闡明，包括生產(chǎn)過程中代表性樣品的取樣計(jì)劃，對(duì)一官方標(biāo)準(zhǔn)收載的產(chǎn)品而言，當(dāng)試驗(yàn)的方法和官方規(guī)定的方法有顯著差別時(shí)，應(yīng)提供該方法和官方規(guī)定方法等效的證據(jù)。應(yīng)對(duì)多腔室所進(jìn)行的試驗(yàn)做出說明。必要時(shí)，應(yīng)提供腔室的隔離系統(tǒng)驗(yàn)證的有關(guān)資料。I. 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)及其方法必要時(shí)，應(yīng)詳細(xì)闡明產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)