全身炎癥反應(yīng)綜合征與體外循環(huán)詳細(xì)內(nèi)容

1、    體外循環(huán)(Cardiopulmonarybypass,CPB)使心內(nèi)直視手術(shù)成為可能，但因為它是一個“控制性休克”過程，可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)，從而影響心臟手術(shù)效果。CPB心內(nèi)直視手術(shù)是一個復(fù)雜的刺激過程，既有物理因素，如手術(shù)創(chuàng)傷等機(jī)械刺激，又有化學(xué)刺激，如CPB中炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生等，加上機(jī)體反應(yīng)的不同，使CPB后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)表現(xiàn)出復(fù)雜的形式。CPB后SIRS發(fā)病機(jī)理迄今尚未完全闡明，現(xiàn)在較為公認(rèn)的“二次打擊”學(xué)說認(rèn)為,CPB應(yīng)激可以導(dǎo)致第一次打擊,使機(jī)

2、體免疫細(xì)胞處于激活狀態(tài)；如再出現(xiàn)腸道細(xì)菌移位、缺血-再灌注等第二次打擊，即可引起失控的炎癥反應(yīng),效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),進(jìn)而引發(fā)瀑布效應(yīng)，全身炎癥反應(yīng)不斷放大,影響器官正常功能，甚至導(dǎo)致或加速單個或多個器官功能不全或衰竭的發(fā)生。在此過程中，過度炎癥反應(yīng)激活效應(yīng)細(xì)胞并釋放炎性細(xì)胞因子起到重要作用。SIRS的產(chǎn)生和發(fā)展是一個極其復(fù)雜的級聯(lián)過程，其嚴(yán)重程度主要是由下游促炎細(xì)胞因子（TNF-、IL-6、IL-8等）和抗炎細(xì)胞因子（IL-10等）的平衡狀態(tài)決定的。因此，研究和探討CPB后SIRS引起的各種細(xì)胞因子的釋放和變化規(guī)律，以及闡明影響其變化的機(jī)制和因素，成為近年來的研究熱點。1CPB中各種細(xì)胞因子

3、的主要來源細(xì)胞因子是一類由多種細(xì)胞產(chǎn)生釋放，具有多種生理活性的、能調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合的內(nèi)源性小分子多肽，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子、趨化因子等。參與CPB后SIRS發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子是TNF-、IL-6、IL-8、IL-10等，炎性細(xì)胞因子的水平高低直接反映CPB后SIRS的嚴(yán)重程度。WanS等1在CPB術(shù)前、再灌注后、術(shù)后1、6、18h等不同時間采取周圍動脈血、冠狀竇血、肺動脈血進(jìn)行細(xì)胞因子的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)CPB中心肌是TNF-、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的主要來源，進(jìn)一步還證實了TNF-、IL-6主要來源于再灌注后的心??；在更嚴(yán)重的心肌

4、損傷中才釋放IL-8。Liebold2等研究顯示CPB中心肌產(chǎn)生釋放促炎因子TNF-、IL-6、IL-8，而肺臟消耗這些促炎因子；抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生和消耗既不在心臟，也不在肺臟。有研究提示3在給予類固醇激素的CPB心臟手術(shù)中，肝臟是IL-10的主要來源。2CPB中細(xì)胞因子的變化規(guī)律細(xì)胞因子在CPB中的變化有明顯的規(guī)律性，且不同細(xì)胞因子的變化規(guī)律并不一致。Hennein等4研究發(fā)現(xiàn)，TNF-、IL-6、IL-8在CPB心臟手術(shù)中均有2次高峰。細(xì)胞因子血漿水平的變化與其CPB時間，主動脈阻斷時間成正相關(guān)5。TNF-血漿水平在CPB后2h出現(xiàn)第一次高峰，1824h出現(xiàn)第二次高峰，48h后基

5、本降至正常水平；IL-6的血漿水平在CPB后即開始升高，2h后出現(xiàn)第一次高峰，56h降至術(shù)前水平，1218h后又出現(xiàn)第二次高峰，48h后降至術(shù)前水平；IL-8水平在CPB開始12h出現(xiàn)第一次高峰，CPB后1618h出現(xiàn)第二次高峰，48h后降至正常；IL-10水平在升主動脈開放后即升高，90min后達(dá)到高峰濃度，CPB結(jié)束后4h恢復(fù)基礎(chǔ)水平。另外，KalfinRE等6報道IL-1beta和IL-8均在術(shù)后24h達(dá)峰值，在各時間點均未檢測到抗IL-1beta或IL-8的抗體；同時IL-8在CPB后的多形核白細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的激活和募集中起到重要作用。除上述一般變化規(guī)律外，SIRS嚴(yán)重程度與CPB時

6、間也有很大關(guān)系。FurunagaA等7研究指出，CPB時間超過120min比少于120min時SIRS的發(fā)生更為頻繁，持續(xù)時間明顯延長。SIRS持續(xù)狀態(tài)與CPB時間和血漿IL-6、IL-8水平相關(guān)。心肌缺血引發(fā)的SIRS對心肌損害可能較輕且可逆，而再灌注引發(fā)的SIRS則可造成更嚴(yán)重的心肌損害。主動脈阻斷時間是一個預(yù)測術(shù)后血漿細(xì)胞因子水平的獨立因素。CPB術(shù)后血栓素(Tx)水平亦升高，ErezE等8研究發(fā)現(xiàn)TXB2水平在CPB全過程中均升高，阿司匹林可顯著降低CPB中Tx產(chǎn)量，或許對CPB后預(yù)防心肺功能損傷起到重要作用。3CPB中溫度對細(xì)胞因子的影響CPB中溫度對炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放也有明確

7、的影響。Menasche9等研究比較了常溫與低溫CPB中血漿細(xì)胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)常溫CPB中TNF-、IL-1、IL-6、IL-8水平顯著高于低溫CPB，說明溫度顯著影響中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，常溫CPB在炎性介質(zhì)介導(dǎo)的器官損害中有更高的風(fēng)險。Seghage等還報道10低溫可以增加抗炎性細(xì)胞因子IL-10的釋放。Grunenfelder11報道超濾可以在低溫CPB中減少粘附分子和細(xì)胞因子的水平，而在常溫則無此作用。Lichtenstein12研究報道淺低溫(3033)CPB細(xì)胞因子TNF-、IL-6水平相對低于常溫，從而證明了淺低溫是最理想的CPB方式。QingM等13還實驗研究CPB

8、中中心溫度是否可以影響圍術(shù)期全身炎癥反應(yīng)和術(shù)后器官功能障礙，檢測常溫、淺低溫和深低溫CPB圍術(shù)期白細(xì)胞活化、內(nèi)皮素釋放、IL-10、TNF-水平及CPB后6h各器官損傷情況，發(fā)現(xiàn)淺低溫CPB組全血白細(xì)胞計數(shù)、TNF-水平明顯比其他組低，而IL-10水平則顯著高于其他組。彈性蛋白酶活性、白三烯B4(LTB4）和內(nèi)皮素水平則不受中心溫度影響，淺低溫器官損傷指數(shù)最低而常溫組最高；所有動物的心臟、肺臟和腎臟功能都與CPB后TNF-水平密切相關(guān)，表明心臟手術(shù)中TNF-的生成與術(shù)后各器官功能損傷關(guān)系明確。淺低溫CPB可增加IL-10生成、減少TNF-生成,對器官功能保護(hù)有利。4細(xì)胞因子對CPB術(shù)后患者的影

9、響細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、心衰的細(xì)胞因子假說是當(dāng)前心衰研究的熱點之一。炎性細(xì)胞因子參與心衰的發(fā)生發(fā)展已得到普遍承認(rèn)。細(xì)胞因子在達(dá)到一定濃度時可引起心衰的一些特征性表現(xiàn)：如左室功能障礙、肺水腫、左室重構(gòu)、致死基因表達(dá)、心肌病等。“心衰的細(xì)胞因子假說”認(rèn)為至少在部分程度上心衰的進(jìn)程是由于細(xì)胞因子對心臟循環(huán)的直接毒性作用，促炎細(xì)胞因子對心臟和其他器官產(chǎn)生有害的影響，可以改變心肌收縮力、降低外周血管阻力、增加肺血管阻力，引起CPB術(shù)后的心功能、血流動力學(xué)和呼吸功能的改變。CPB中細(xì)胞因子的變化與CPB后并發(fā)癥密切相關(guān)14。目前已有充分證據(jù)表明，持久的炎性細(xì)胞因子表達(dá)，可使心臟功能顯著下降。患者血清TNF-、IL

10、-6水平升高與左室射血分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)15，且TNF-的升高提示預(yù)后不良16，在給動物輸注TNF-后，可以引發(fā)血壓下降，心率增快，每搏作功和左室射血分?jǐn)?shù)降低及發(fā)熱、酸中毒、白細(xì)胞減少等中毒性休克表現(xiàn)，最終導(dǎo)致器官功能衰竭及宿主致病和死亡；CPB中TNF-的水平在術(shù)后并發(fā)癥中起著重要的核心作用。另外，WanS等1認(rèn)為IL-6可以反映CPB術(shù)后炎癥反應(yīng)的程度，它產(chǎn)生于缺血心肌，并引起再灌注后中性粒細(xì)胞浸潤的心肌損害，導(dǎo)致CPB術(shù)后左室壁的運動功能障礙。TNF-、IL-6均可促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶增加，使心肌環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高，鈣內(nèi)流減少。另一方面抑制腎上腺素能刺激，降低心肌細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷

11、(cAMP)水平，造成心肌損傷17，細(xì)胞因子產(chǎn)生快速的或延遲的負(fù)性變力作用，可能是由于激活了不同的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Hennein等14在CABG病人中監(jiān)測左室壁的運動功能，并檢測不同時間點IL-6、IL-8的水平，證實CPB后左室壁運動功能障礙與IL-6、IL-8的水平直接相關(guān)，IL-8的血漿水平是嚴(yán)重組織損傷的標(biāo)志之一；IL-10是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中一個重要的內(nèi)源性抗炎因子，在轉(zhuǎn)錄水平抑制多種與NFB相關(guān)的炎性介質(zhì)的基因表達(dá)，對抗TNF-、IL-6、IL-8等促炎細(xì)胞因子的作用，減輕SIRS引起的自身組織破壞，對組織器官的損傷起到一定的保護(hù)作用。炎性細(xì)胞因子在心室重構(gòu)中也產(chǎn)生重要影響。TNF

12、-在嚙齒動物有促進(jìn)肥厚和凋亡的作用18。TNF-通過活化ASK1（一種激活SAPK/JNK和P38信號通路的MAPK激酶），活化P38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)而誘導(dǎo)凋亡19。TNF-和IL-1都能激活溶膠原的酶系-基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，導(dǎo)致基質(zhì)降解。TNF-和IL-1都能刺激成纖維細(xì)胞增殖，參與心室重構(gòu)，導(dǎo)致左心室擴(kuò)大。這樣過度激活的前炎性細(xì)胞因子通過包括細(xì)胞或非細(xì)胞成分在內(nèi)的不同機(jī)制促成左室重構(gòu)14。5CPB中減輕SIRS采取的預(yù)防措施和策略為了更好的預(yù)防由細(xì)胞因子參與介導(dǎo)的CPB術(shù)后SIRS，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加抗炎細(xì)胞因子的釋放，從而保護(hù)心肌等器官的正常功能，目

13、前采取了多種措施和策略，取得了一定臨床效果。5.1CPB管道的肝素化使之更接近生理狀態(tài)，改善血液與管道材料的生物相容性，減少補(bǔ)體激活，抑制粘附分子的表達(dá)，減少了血小板的粘附，從而減少了TNF-、IL-6、IL-8等的釋放，明顯提高臨床效果。但也有報道20說CPB肝素膜化管道并不能減少促炎細(xì)胞因子的釋放。5.2抑肽酶和類固醇激素在CPB中的應(yīng)用Hill等21報道抑肽酶可減少CPB中TNF-、IL-6、IL-8的釋放和CD11b的表達(dá)。近來研究22證實，類固醇激素可減少CPB中的補(bǔ)體激活，抑制TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等的釋放，提高IL-10的水平，利于術(shù)后患者康復(fù)。5.3其他措施如血

14、液超濾、白細(xì)胞清除、各種抗炎性細(xì)胞因子的單克隆抗體研制等，目的均在于減輕CPB中SIRS的發(fā)生發(fā)展和由此引起的組織損害，防止術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)展。總之，在CPB后SIRS中，細(xì)胞因子激活中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生效應(yīng)物，造成細(xì)胞、組織、器官的損傷，導(dǎo)致CPB術(shù)后多種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。采取適當(dāng)措施抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加抗炎細(xì)胞因子的合成，對減輕CPB后SIRS、改善患者預(yù)后具有重要的意義。但SIRS是一個龐大復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，還有許多問題有待進(jìn)一步探索、了解。在分子水平有效調(diào)控炎癥反應(yīng)的過程可能具有較為廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)：1WanS,DesmetJM,BarvaisL,et

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