抗組胺藥治療疤痕ppt課件

1、病理性瘢痕研究進(jìn)展TGF -細(xì)胞因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目錄一、皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)的基本過程一、皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)的基本過程二、皮膚創(chuàng)傷愈合的類型二、皮膚創(chuàng)傷愈合的類型三、瘢痕性修復(fù)過程三、瘢痕性修復(fù)過程四、病理性瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展四、病理性瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展胸部增生性瘢痕胸部增生性瘢痕 面部增生性瘢痕面部增生性瘢痕放射性皮炎所致萎縮性瘢痕放射性皮炎所致萎縮性瘢痕掌指、指間關(guān)節(jié)功能障礙掌指、指間關(guān)節(jié)功能障礙面部痤瘡反復(fù)感染遺留萎縮性瘢痕面部痤瘡反復(fù)感染遺留萎縮性瘢痕足背外傷后萎縮性瘢痕足背外傷后萎縮性瘢痕可疑鱗狀上皮癌可疑鱗狀上皮癌皮膚的分層：皮膚的分層： 角質(zhì)層角質(zhì)層 透明層透明層 表皮表皮 顆粒層顆粒層

2、 棘狀層棘狀層 生發(fā)層生發(fā)層皮膚皮膚 基底層基底層 乳頭層乳頭層 真皮真皮 網(wǎng)狀層網(wǎng)狀層 皮下組織皮下組織 一一 、皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)的基本過程、皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)的基本過程（一炎癥期（一炎癥期血流動力學(xué)改變血流動力學(xué)改變血管通透性升高血管通透性升高中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及吞噬作用中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及吞噬作用白多糖。白多糖。炎癥病理炎癥病理（二增生期（二增生期表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和分化，細(xì)胞外基質(zhì)的胞遷移、增殖和分化，細(xì)胞外基質(zhì)的合成、分泌和沉積。合成、分泌和沉積。結(jié)局：再上皮化和肉芽組織形成。結(jié)局：再上皮化和肉芽組織形成。鏡下見：鏡下見：大量新

3、生毛細(xì)血管。大量新生毛細(xì)血管。大量成纖維細(xì)胞大量成纖維細(xì)胞炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞肉芽組織肉芽組織Granulation TissueGranulation Tissue（三重塑期（三重塑期 以肉芽組織成熟為標(biāo)志，逐漸向以肉芽組織成熟為標(biāo)志，逐漸向瘢痕轉(zhuǎn)化。以期恢復(fù)皮膚原有的強(qiáng)度瘢痕轉(zhuǎn)化。以期恢復(fù)皮膚原有的強(qiáng)度及功能。及功能。膠原更新膠原更新膠原交聯(lián)膠原交聯(lián)膠原酶降解多余膠原膠原酶降解多余膠原毛細(xì)血管網(wǎng)消褪毛細(xì)血管網(wǎng)消褪蛋白聚糖、水分減少，且分布合理蛋白聚糖、水分減少，且分布合理二、皮膚創(chuàng)傷愈合的類型二、皮膚創(chuàng)傷愈合的類型 再生性修復(fù)或完全性修復(fù)再生性修復(fù)或完全性修復(fù) 瘢痕性修復(fù)又稱纖維性修復(fù)瘢痕性修

4、復(fù)又稱纖維性修復(fù) (Fibrous repair) (Fibrous repair)或不完全性修復(fù)或不完全性修復(fù)損傷修復(fù)的病理學(xué)基礎(chǔ)及類型損傷修復(fù)的病理學(xué)基礎(chǔ)及類型三、瘢痕性修復(fù)的概念三、瘢痕性修復(fù)的概念瘢痕的形成過程1.急性炎癥期：數(shù)小時內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為充血、漿液滲出及白細(xì)胞游出。 2.傷口收縮：23日后邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動，傷口迅速縮小，14天左右停止。傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作用引起，與膠原無關(guān)。瘢痕的形成過程 3.肉芽組織增生和瘢痕形成：大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口。毛細(xì)血管大約以每日延長0.10.6mm的速度增長。第5

5、6天起成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，隨著膠原纖維越來越多，出現(xiàn)瘢痕形成過程，大約在傷后一個月瘢痕完全形成。 4.表皮及其他組織再生：創(chuàng)傷發(fā)生24小時內(nèi)，傷口邊緣的基底細(xì)胞即開始增生，覆蓋在肉芽組織表面，當(dāng)這些細(xì)胞相遇時，則停止遷移，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子。瘢痕形成原因 各種炎性生長因子作用下，成纖維細(xì)胞過度增殖， 膠原蛋白的合成和降解平衡失調(diào)， 細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。四、病理性瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展1.遺傳學(xué)2.細(xì)胞3.細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因4.細(xì)胞外基質(zhì)5.細(xì)胞因子6.細(xì)胞連接及信號傳導(dǎo)7.蛋白質(zhì)組學(xué)8.細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白9

6、.血管因素10.免疫11.激素、熱休克蛋白、微量元素12. 物理環(huán)境力學(xué)或機(jī)械因素）（一細(xì)胞因子1. TGF-轉(zhuǎn)化生長因子-）2. -MSH- 促黑素細(xì)胞雌激素）3. TNF-腫瘤壞死因子-）4. PDGF血小板衍生生長因子）5. IGF-（胰島素樣生長因子-）6. bFGF堿性成纖維細(xì)胞生長因子）7.CTGF結(jié)締組織生長因子）（一細(xì)胞因子1.TGF-轉(zhuǎn)化生長因子-）： TGF- 的主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和結(jié)締組織的合成。 1、TGF- 刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產(chǎn)生。 2、TGF- 拮抗某些細(xì)胞因子的致絲裂作用。 3、成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞的有效趨化劑。 TGF-1 和

7、TGF-2 生物活性相同，是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)過度密集的最密切的正性調(diào)控因子之一，參與瘢痕形成; TGF-3 則具有抗纖維化作用。（一細(xì)胞因子2. -MSH-促黑素細(xì)胞雌激素): 國內(nèi)學(xué)者通過免疫組織化學(xué)染色證實(shí)瘢痕疙瘩表皮層和瘢痕層中-MSH 表達(dá)增強(qiáng), 以表皮基底層最明顯。 一定劑量的-MSH 可明顯促進(jìn)FB 的生長與增殖, 一定濃度的-MSH可促進(jìn)FB分泌TGF-1.國外學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給鼠注射TGF-造成膠原沉積, 再給已致纖維化的鼠注射-MSH, 能夠抑制膠原沉積, 推測-MSH 在瘢痕形成過程中可能起負(fù)調(diào)控作用。（一細(xì)胞因子3. TNF-腫瘤壞死因子-）： TNF 主要由單核巨噬細(xì)胞和

8、淋巴細(xì)胞分泌并釋放。 1、低濃度的TNF- 能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生，并刺激其合成膠原及氨基聚糖。同時，低濃度TNF- 還可以刺激上皮成纖維細(xì)胞中膠原酶的表達(dá)，使蛋白多糖酶的活性增強(qiáng)，最終引起膠原和氨基多糖降解的速度加快;。 2、大劑量TNF- 則對纖維蛋白的合成產(chǎn)生抑制效應(yīng); 而TNF- 可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，同時提高成纖維細(xì)胞膠原纖維合成能力。（一細(xì)胞因子4.PDGF血小板衍生生長因子）： PDGF 是創(chuàng)傷后最早到達(dá)傷區(qū)的生長因子，是單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的黏附趨化劑。其通過對成纖維細(xì)胞促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，對膠原合成、分解也有調(diào)節(jié)作用（一細(xì)胞因子5. IG

9、F-（胰島素樣生長因子-）： 胰島素樣生長因子受體分為型和II型, I型受體與胰島素受體同源, 具有酪氨酸激酶活性, 介導(dǎo)IGF-、II和胰島素的有絲分裂功能。II型受體無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。 IGF- 具有降低膠原酶和膠原酶mRNA 表達(dá)、增加膠原蛋白mRNA 表達(dá)和促進(jìn)膠原蛋白合成的功能,并能使瘢痕組織中ECM 膠原蛋白過度沉積。（一細(xì)胞因子6.bFGF堿性成纖維細(xì)胞生長因子）： 是FGF 家族中對血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促有絲分裂作用的形成因子, 是FB 趨化劑,能誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞、真皮FB 和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂, 誘導(dǎo)肉芽組織的新生上皮組織和血管形成, 從而加速傷口愈合過程。bFGF 能刺激膠

10、原酶產(chǎn)生, 抑制膠原尤其是型膠原的合成與沉積, 對膠原代謝起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。與正常皮膚相比, 增生性瘢痕中bFGF 及bFGF 受體陽性細(xì)胞在膠原纖維束間明顯增高, 這些細(xì)胞主要為FB 和巨噬細(xì)胞。（二信號通路 TGF-/smad信號通路的傳導(dǎo) （絲裂原活化蛋白激釀信號通路 3 磷酸酞肌醇 3 激酶） 信號通路 信號通路TGF-/smad信號通路的傳導(dǎo)信號通路在傳導(dǎo)中的信號通路在傳導(dǎo)中的3個主要步驟個主要步驟1、TGF-與細(xì)胞表面受體結(jié)合，形成異源三聚體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，形成異源三聚體2、異源三聚體通過激活、異源三聚體通過激活R-smad蛋白，將信號傳導(dǎo)至胞漿內(nèi)蛋白，將信號傳導(dǎo)至胞漿內(nèi)3、R-

11、smad與與Co-smad結(jié)合后，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與靶基因結(jié)結(jié)合后，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白合成合，調(diào)節(jié)蛋白合成TGF-的分子結(jié)構(gòu)和生物特性的分子結(jié)構(gòu)和生物特性TGF-(transforming growth factor beta,轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子-beta)是一種是一種多向性、多效性的細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細(xì)胞表面的受多向性、多效性的細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細(xì)胞表面的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，對細(xì)胞外基質(zhì)的合成、創(chuàng)體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，對細(xì)胞外基質(zhì)的合成、創(chuàng)傷的修復(fù)、免疫功能等有重要的調(diào)節(jié)作用。傷的修復(fù)、免疫

12、功能等有重要的調(diào)節(jié)作用。 成熟的成熟的TGF-是通過二硫鍵連接而成的分子量為是通過二硫鍵連接而成的分子量為2510的同質(zhì)二聚體。的同質(zhì)二聚體。轉(zhuǎn)化生長因子超家族轉(zhuǎn)化生長因子超家族TGF-活化素活化素骨形成蛋白骨形成蛋白TGF-受體 幾乎所有的組織細(xì)胞都有TGF-受體。 目前已知的受體分三型，分別為：型（ TR- ）、 型（ TR- ）、 型（ TR- ） 其中，型和型受體參與信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，III型受體不直接參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 只有在I型和II型受體在細(xì)胞膜共同表達(dá)的情況下，才能使細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。 原因： 1、I型受體可以激活smads，但不能與TGF-直接結(jié)合。 2、II型受體可以與TGF-

13、結(jié)合，但不能激活smads。I型受體和II型受體共同將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)TGF-與II型受體結(jié)合II型受體被活化活化的II 型受體募集并結(jié)合I型受體，形成II型受體-配體-I型受體的異源三聚體，使其GS區(qū)被磷酸化活化的II型受體使smad蛋白磷酸化，從而將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。示意圖休眠復(fù)合體被激活的TGF-II型受體-配體-I型受體異源三聚體兩大作用機(jī)理抗變態(tài)反應(yīng)抗纖維化曲尼司特曲尼司特趨化劑趨化劑炎性活化劑炎性活化劑致痙劑致痙劑血管血管平滑肌平滑肌腺體腺體支氣管哮喘支氣管哮喘過敏性鼻炎過敏性鼻炎過敏性皮炎過敏性皮炎過敏原過敏原IgEIgE抗體抗體致敏致敏肥大肥大細(xì)胞細(xì)胞脫顆粒脫顆粒對癥治療：

14、抗組胺、激素類、解痙和減少滲出對癥治療：抗組胺、激素類、解痙和減少滲出（）（）（）（） 對因治療對因治療（）（）（）（）抗變態(tài)反應(yīng)二、降低血清中二、降低血清中IgEIgE的水平的水平三、抑制抗原抗體反應(yīng)三、抑制抗原抗體反應(yīng)四、減少外周血中嗜酸細(xì)胞的絕對計(jì)數(shù)四、減少外周血中嗜酸細(xì)胞的絕對計(jì)數(shù)五、抑制過敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì)五、抑制過敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì)SRS-ASRS-A）六、免疫調(diào)節(jié)作用六、免疫調(diào)節(jié)作用抗變態(tài)反應(yīng)一、調(diào)節(jié)膠原合成代謝過程 Suzawa等通過體外纖維細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中，成纖維細(xì)胞的膠原合成明顯高于正常人，曲尼司特可抑制膠原的脯氨?；唾嚢滨；牧u化，并抑制膠原合成

15、的限速酶脯氨酰羥化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的膠原合成，而對正常的成纖維細(xì)胞則無影響，這提示，曲尼司特這種抑制作用是特異性的，它不同于皮質(zhì)類固醇，后者對皮損處及正常皮膚成纖維細(xì)胞的膠原合成均有抑制作用。抗纖維化二、抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子TGF-） 血小板、單核巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-， Yamada 等用細(xì)胞培養(yǎng)方法證實(shí)，TGF-不僅能促進(jìn)瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖，同時也促進(jìn)膠原的合成，且促進(jìn)膠原合成的作用大于對成纖維細(xì)胞的增殖作用，曲尼司特能夠明顯抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-的釋放，故可有效抑制瘢痕組織的增生，而皮質(zhì)類固醇卻不能抑制皮損處TGF-的釋放，這亦提示曲尼司特抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的機(jī)制不同于皮質(zhì)類固醇。抗纖維化抗組胺藥抗組胺藥抗炎作用抗炎作用對抗或減弱組胺對血管、胃腸和支氣管等平滑肌的作用對抗或減弱組胺對血管、胃腸和支氣管等平滑肌的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用用于皮膚、粘膜的過敏性疾病如蕁麻疹、過敏性鼻炎、血管神經(jīng)性水腫、濕疹、瘙癢性用于皮膚、粘膜的過敏性疾病如蕁