質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證管理規(guī)程

1、題目： 質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證管理規(guī)程起草人： 日期：密級(jí)：審核人： 日期：版本號(hào)：批準(zhǔn)人： 日期：頒發(fā)部門：制訂依據(jù)：中國(guó)藥典2005年版二部附錄GL 08001 B 驗(yàn)證管理規(guī)程實(shí)施日期：變更原因及目的：復(fù)印份數(shù)：分發(fā)至：1.概述1.1目的保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控是藥品評(píng)價(jià)應(yīng)遵循的基本原則。為達(dá)到控制質(zhì)量的目的，需要多角度、多層面來(lái)全面考察藥品質(zhì)量。分析方法驗(yàn)證就是根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，通過(guò)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證所采用的分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性，以充分表明分析方法符合測(cè)試項(xiàng)目的目的和要求。1.2 范圍適用于本公司質(zhì)量控制理化分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證。1.3職責(zé)質(zhì)量管理部為日常驗(yàn)證工作的職

2、能部門。驗(yàn)證小組的主要職責(zé)包括：驗(yàn)證文檔的管理。驗(yàn)證小組的人員組成有：姓名部門職責(zé)張春強(qiáng)總經(jīng)理指導(dǎo)公司的驗(yàn)證工作初曉君常務(wù)副總指導(dǎo)公司的驗(yàn)證工作毛衛(wèi)寧質(zhì)管部負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)驗(yàn)證實(shí)施工作萬(wàn)愛(ài)玉質(zhì)管部負(fù)責(zé)監(jiān)督檢查驗(yàn)證實(shí)施工作由明英質(zhì)管部負(fù)責(zé)本部門驗(yàn)證組織實(shí)施工作劉華益質(zhì)管部負(fù)責(zé)本部門驗(yàn)證實(shí)施工作許愛(ài)琴質(zhì)管部負(fù)責(zé)本部門驗(yàn)證實(shí)施工作1.4 驗(yàn)證周期根據(jù)驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證方法的不同分別制定。1.5 運(yùn)行確認(rèn)前檢查下列文件資料是否齊全，是否符合GMP要求序號(hào)文件/資料存放地點(diǎn)1儀器操作規(guī)程SOP2儀器使用、維修記錄3儀器檔案（如必要）4原版操作說(shuō)明書 安裝手冊(cè)和維修手冊(cè)（如必要）5中華人民共和國(guó)國(guó)家計(jì)量檢定規(guī)程（如必

3、要）67結(jié)論：檢查人： 檢查日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期： 結(jié)論：檢查人： 檢查日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期： 2.方法驗(yàn)證的一般原則原則上每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目采用的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。3.方法驗(yàn)證涉及的三個(gè)主要方面3.1需要驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目主要用于控制主成分以外的雜質(zhì)，如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)等?？煞譃橄薅仍囼?yàn)和定量試驗(yàn)兩種情況。用于限度試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證側(cè)重專屬性和檢測(cè)限。用于定量試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)專屬性、準(zhǔn)確度和定量限。3.2分析方法分析方法是為完成上述各檢測(cè)項(xiàng)目而設(shè)定和建立的測(cè)試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試

4、劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、供試品溶液制備、對(duì)照品溶液制備、測(cè)定、計(jì)算及測(cè)試結(jié)果的報(bào)告等。根據(jù)測(cè)試方法、測(cè)試目的的不同，方法內(nèi)容可不相同。3.3驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容包括方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。參考中國(guó)藥典（2005版二部附錄）附表 檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容項(xiàng)目 鑒別 雜質(zhì)測(cè)定 含量測(cè)定及溶出量測(cè)定內(nèi)容 定量 限度準(zhǔn)確度 精密度 重復(fù)性 中間精密度 專屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性 已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度。如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充。視具體情況予以驗(yàn)證。4.方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容 4.1專屬性 鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法

5、中均應(yīng)考察其專屬性。如方法不夠?qū)伲瑧?yīng)采用多個(gè)方法予以補(bǔ)充?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：空白對(duì)照應(yīng)無(wú)干擾，主成分與各有關(guān)物質(zhì)應(yīng)能完全分離，分離度不得小于2.0。以二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行純度分析時(shí)，主峰的純度因子應(yīng)大于980。4.2 線性 線性是定量測(cè)定的基礎(chǔ)，涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量試驗(yàn)和含量測(cè)定均需要驗(yàn)證線性?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測(cè)物質(zhì)濃度系列進(jìn)行測(cè)定，至少制備5個(gè)濃度。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算，并說(shuō)明依據(jù)?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：回歸線的相關(guān)系數(shù)（R）不得小于0.99

6、8，Y軸截距應(yīng)在100響應(yīng)值的2以內(nèi)，響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。4.3范圍 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高、低限濃度或量的區(qū)間。范圍是規(guī)定值，在試驗(yàn)研究開始前應(yīng)確定驗(yàn)證的范圍和試驗(yàn)方法。可以采用符合要求的原料藥配制成不同的濃度，按照相應(yīng)的測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要對(duì)范圍進(jìn)行驗(yàn)證，如含量測(cè)定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。4.4準(zhǔn)確度 一定的準(zhǔn)確度為定量測(cè)定的必要條件，因此涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要驗(yàn)證準(zhǔn)確度，如含量測(cè)定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。一般以回收率試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮在規(guī)定范圍內(nèi)，制備3個(gè)不同濃度的試樣，各測(cè)定3次，即測(cè)定9次，報(bào)告已

7、知加入量的回收率（）?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%-102.0%之間，9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)不大于2.0%。4.5精密度 精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。用標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示時(shí)，取樣測(cè)定次數(shù)應(yīng)至少6次。所得6份供試液含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%（重復(fù)性）。精密度可以從三個(gè)層次考察：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。4.6檢測(cè)限 該驗(yàn)證指標(biāo)的意義在于考察方法是否具備靈敏的檢測(cè)能力。因此對(duì)雜質(zhì)限度試驗(yàn)，需證明方法具有足夠低的檢測(cè)限，以保證檢出需控制的雜質(zhì)。可采用1、直觀目視法 2、信噪比法，一般以信噪比為3：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)

8、行確定。4.7定量限 定量限體現(xiàn)了分析方法是否具備靈敏的定量檢測(cè)能力。雜質(zhì)定量試驗(yàn)，需考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質(zhì)能夠被準(zhǔn)確測(cè)出。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為 10：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。4.8耐用性 耐用性主要考察方法本身對(duì)于試驗(yàn)中可變因素的抗干擾能力。典型的變動(dòng)因素包括：液相色譜法中流動(dòng)相的組成、流速和 pH 值、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相、擔(dān)體、柱溫、進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明小的變動(dòng)能否符合系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，以確保方法有效。分別考察流動(dòng)相比例變化±5、流動(dòng)相p

9、H值變化±0.2、柱溫變化±5、流速相對(duì)值變化±20時(shí)，儀器色譜行為的變化，每個(gè)條件下各測(cè)試兩次。可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離；各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。4.9系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 系統(tǒng)適用性是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗(yàn)證方法類型而定。色譜方法對(duì)分析設(shè)備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：配制6份相同濃度的供試品溶液進(jìn)行分析，主峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，主峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰